噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸衍生物的製作方法

2023-06-01 16:49:31

專利名稱：：噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸衍生物的製作方法噻吩並3，2-c吡啶-7-羧酸衍生物本發明涉及下式的化合物其中R、RrS，X,Y，Q，A和b如下文所述。這些化合物被認為抑制與PDGFR或Raf相關的酪氨酸激酶，並且因此這些化合物具有抗血管發生或抗過度增殖的細胞(例如抗癌)活性。許多疾病狀態的特徵是細胞不受控制的增殖和分化。這些疾病狀態涵蓋多種細胞類型和疾病如癌症，動脈粥樣硬化和再狹窄。在許多這樣的疾病狀態中，激酶，這種通過調節細胞分裂和增殖而發揮關鍵作用的重要的細胞酶，似乎顯示具有決定性的作用。調節細胞增殖和存活的分子機制和信號傳導途徑作為潛在的抗癌策略的靶標正在受到越來越多的注意。最近，涉及靶向MAPK途徑的嘗試有顯著增加，所述途徑整合多種由受體酪氨酸激酶(RTKs)和G-蛋白偶聯的受體引發的增殖信號。MAPK信號級聯包括G蛋白Ras，G蛋白Ras在由3種激酶組成的核心模塊的上遊起作用Raf磷酸化並因此激活MEK1/2，這又最終導致ERKl/2的激活。長期以來，Raf激酶被認為是藥物開發的有吸引力的靶標，這是因為其作為癌症相關信號轉導的可能的關卡的重要性(Strumberg和Seeber，癌症學(Onkologie),2005，28:101-107;Beeram等，臨床腫瘤學雜誌(J.Clin.Oncol.)2005,23:6771-6790)。MAPK信號傳導級聯對於腫瘤細胞的增殖和存活的重要性最近隨著激活人腫瘤中的B-Raf突變的發現而增加。激活Raf突變己經在黑素瘤、甲狀腺癌，結腸癌和其它癌症中進行了7鑑定(Strumberg禾卩Seeber,Onkologie,2005，28:101-107;Bollag等，CurrentOpinioninInvestigationalDrugs(在研究藥物中的當前觀點)，2003,4:1436-1441)。因此，除了以Ras突變和激活的生長因子受體控制腫瘤的作用之外，Raf激酶的抑制劑可以在攜帶B-Raf癌基因的腫瘤中具有治療潛力(Sharma等，CancerRes(癌症研究).2005,65:2412-2421)。哺乳動物Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶家族由三種稱為A-Raf,B-Raf和C-Raf(Raf-1)的68-到74-kd的蛋白質組成，其共有高度保守的氨基端調節區域和在羧基端的催化結構域。Raf蛋白通常是胞質的，但是它們通過小的G-蛋白Ras被募集到質膜中，並且這是它們被生長因子、細胞因子和激素激活的關鍵步驟。在所述膜上，Raf激活通過包括構象改變、與其它蛋白結合、與脂質結合和一些殘基的磷酸化和去磷酸化的高度複雜的過程而發生。已經發現多種試劑幹擾Raf激酶，包括反義寡核苷酸和小分子。這些抑制劑抑制Raf蛋白的表達，阻斷Ras/Raf相互作用，或封閉其激酶活性。通過siRNA或通過激酶抑制劑BAY-43-卯06下調B-Raf活性導致黑素瘤細胞生長的抑制，並且siRNA介導的B-Raf的減少導致1205Lu細胞的降低的致腫瘤潛力。目前正在進行臨床評估的Raf抑制劑顯示有希望的抗癌功效跡象，具有耐受性非常好的安全曲線。在臨床上最領先的是Raf抑制劑BAY43-9006，其最近已經由FDA批准用於治療轉移性腎細胞癌，並進行了另外的治療其它癌症的III期臨床試驗。此外，己經發現受體酪氨酸激酶代表大的酶，其橫跨細胞膜並且具有對於生長因子如表皮生長因子的細胞外結合結構域，跨膜結構域和細胞內部分，所述細胞內部分發揮作為激酶的功能來磷酸化蛋白質中的特定酪氨酸殘基並因此影響細胞增殖。前述酪氨酸激酶可以被分類為生長因子受體(例如，EGFR,PDGFRFGFR和erbB2)或非受體(例如，c-src和bcr-abl)激酶。已知這些激酶經常在常見人類癌症如乳腺癌，胃腸癌如結腸癌、直腸癌或胃癌，白血病和卵巢癌，支氣管癌或胰腺癌中異常表達(Roberts等，CancerResearch(癌症研究)，2005,65(3),957-966和Ho等，J.Med.Chem.(藥物化學雜誌)，2005,48,8163-8173)。儘管己經取得了一定進展，但是針對低分子量化合物的探求繼續進行，所述低分子量化合物靶向Raf或PDGFR相關的激酶並且因此用於治療多種腫瘤和其它增殖性疾病，包括再狹窄，血管發生，糖尿病性視網膜病，銀屑病，外科手術粘連，黃斑變性，和動脈粥樣硬化。因此，存在對提供具有抗增殖活性的組合物、藥物和/或藥劑的強烈需求。所述組合物，藥物和/或藥劑不僅可以具有強活性，而且與其它的抗增殖藥劑相比副作用減少。此外，對用所述組合物、藥物和/或藥劑的治療有反應的腫瘤譜可以更寬。這種類型的活性成分可以以單一藥劑和/或在組合治療中適用於提及的適應症，其中它與其它治療劑、與放射、與手術/外科手術方法、熱療或上述適應症中任何其它已知的治療相結合。如上文已經提到，本發明的化合物是下式的新的化合物R1選自由下列組成的組氫，低級垸基，低級烯基，低級炔基，低級烷氧基，氰基，NR4115，三氟甲基和N02;R2選自由下列組成的組氫，低級垸基，取代的低級烷基，芳基或雜芳基取代的低級烷基，低級烯基，低級炔基，低級垸氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，氰基，滷素，NR4R5,甲基磺醯基，磺醯胺，三氟甲基，磺醯脲，醯胺，酯，氨基甲醯基，氨基甲酸酯和脲；R3選自由下列組成的組氫，羥基，低級烷基，取代的低級垸基，低級烷氧基和NR4R5;W和RS選自氫，低級垸基，或被羥基或低級烷氧基取代的低級垸基；R6是被羥基取代的低級烷基；Q是O或NH;環A和環B是芳基，雜芳基或取代的雜芳基；接頭X-Y選自由下列組成的組-OCH2-，-CH20-，-NHCO-，-CONH-,-O-,-OCH2CHr,-CH2OCH2-，-CH2CH20-，-CF=CH-,-CH=CF-，-NH-,-NHCHr,-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCHr，-CH2SO-，-S02CH2-，-CH2S02-，-S-，-CH=CH-和低級烷基(alky)或X-Y可以是單鍵；條件是當X-Y是單鍵時，那麼環B是選自由下列組成的組的取代的或未取代的雜芳基formulaseeoriginaldocumentpage10及其藥用鹽。式I的化合物還涵蓋下述式I的那些化合物，其中R1選自由下列組成的組氫，低級垸基，低級烯基，低級炔基，低級烷氧基，氰基,NR4115,三氟甲基和N02;R2選自由下列組成的組氫，低級烷基，取代的低級烷基，芳基或雜芳基取代的低級垸基，低級烯基，低級炔基，低級垸氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，氰基，滷素，甲基磺醯基，磺醯胺，三氟甲基，磺醯脲，醯胺，酯，氨基甲醯基，氨基甲酸酯，NR^5,和脲；R3選自由下列組成的組氫，低級烷基，取代的低級烷基，低級烷氧基和NR4R5;W和RS選自氫，低級烷基或被羥基或低級垸氧基取代的低級烷基；Q是O或NH;環A和環B是芳基，雜芳基或取代的雜芳基；接頭X-Y選自由下列組成的組-OCH2-,-CH20-，-NHCO-,-CO麗-，隱O-，-OCH2CHr,-CH2OCH2-，-CH2CH20-，-CF=CH-,-CH=CF-，-NH--NHCHr，-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO,-S02CH2--NHS02-，-S02NH--CH2S02-，-S-,-CH=CH-和低級烷基(alky)或X-Y可以是單鍵；條件是當X-Y是單鍵時，環B是選自由下列組成的組的取代的雜芳基:formulaseeoriginaldocumentpage11其中所述環任選地進一步被取代，及其藥用鹽。優選的化合物是其中X-Y選自由-0CH2-,-CH20-，-NHCO-和-CONH-組成的組的那些。特別優選的化合物是其中X-Y選自NHCO-禾ll-CONH-的那些。還優選其中X-Y是單鍵的化合物。還優選其中環A是苯基或吡啶基並且更優選苯基的化合物。更優選的是其中環A是2，5-二取代的苯基的化合物。還優選其中環A是3-羥基-2，5-二取代的吡啶基的化合物。還優選其中R1選自由-CH3，-CI和-F組成的組的化合物。另外優選其中Pe選自由-Cl，-F，-CF3，-CONH2，低級烷氧基，NR4R5，和低級烷基組成的組的化合物。還優選這樣的化合物，其中W選自由下列組成的組氫，羥基和低級還優選其中環B是苯基的化合物。環B可以被1-3個R2取代，所述R2獨立地選自上述定義的R2基團。尤其優選的是下式的化合物3-[3-(4—氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-0)吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-(3-苯甲醯基氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-(3-苯甲醯基氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[3-(4-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-(3-[4-(2-羥基-乙基氨基)-苯甲醯基氨基]-苯氧基甲基H塞吩並[3,2-c〗吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[3-(3-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(2-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(2-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(2-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(3-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[3-(2-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[3-(2-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[3-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙萄-醯胺，3-[3-(2-羥基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-0|吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-(:]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-0|吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，甲苯-4-磺酸鹽，3-[5-(3-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-0|吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(4-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-(:]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(4-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[5-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和3-(5-[4-(2-羥基-乙基)-5-甲基-4H-[l,2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基卜噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺。在說明書中，如果指出，各種基團可以被l-5個，或優選地l-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由下列組成的組低級烷基，低級-烯基,低級-炔基，二氧代-低級-亞烷基(形成例如苯並二氧基)，滷素，羥基，CN,13CF3,NH2,N(H,低級-垸基)，N(低級-烷基)2,氨基羰基，羧基，N02，低級-烷氧基，硫代-低級-烷氧基，低級-垸基磺醯基，氨基磺醯基，低級-垸基羰基低級-垸基羰氧基，低級-烷氧基羰基，低級-烷基-羰基-NH,氟-低級-烷基，氟-低級-烷氧基，低級-烷氧基-羰基-低級-烷氧基，羧基-低級-烷氧基,氨基甲醯基-低級-烷氧基，羥基-低級-烷氧基，麗2-低級-烷氧基，N(H,低級-垸基)-低級-烷氧基，N(低級-烷基)2-低級-烷氧基，苄氧基-低級-垸氧基,單-或二-低級垸基取代的氨基-磺醯基和低級-烷基，其可以任選地被滷素，羥基NH2，N(H，低級-烷基)或N(低級-烷基)2取代。對於烷基，芳基，雜芳基和雜環的優選的取代基是滷素，低級烷氧基，低級烷基和氨基。術語"烷基"指具有1-約20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，包括具有l-約7個碳原子的基團。在某些實施方案中，垸基取代基可以是低級烷基取代基。術語"低級垸基"指具有1-6個碳原子的烷基，並且在某些實施方案中，指具有l-4個碳原子的烷基。烷基的實例包括，但不限於甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基正戊基，和仲戊基。術語"烯基"用於本文時，指包含一個雙鍵並且具有2-6個、優選地2-4個碳原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。所述"烯基"的實例是乙烯基(乙烯基)，烯丙基，異丙烯基，l-丙烯基,2-甲基-l-丙烯基，l-丁烯基2-丁烯基3-丁烯基，2-乙基-l-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，l-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，l-己烯基，2-已烯基，3-已烯基，4-已烯基和5-已烯基。術語"炔基"用於本文時，意為包含一個三鍵並具有2-6個、優選地2-4個碳原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。所述"炔基"的實例是乙炔基，l-丙炔基，2-丙炔基，l-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，l-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基,4-戊炔基，l-已炔基，2-已炔基，3-已炔基,4-已炔基和5-已炔基。術語"滷素"用在定義中意為氟，氯，溴或碘，優選地氟和氯。"芳基"意為單價的、單環或二環的芳香族碳環烴基團，優選地是6-10元芳香族環系統。優選的芳基包括，但不限於，苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。"雜芳基"意為具有至少一個雜原子並包含至多兩個環的芳香環系14統。優選的雜芳基包括5或6元雜芳基，但不限於噻吩基，呋喃基，剛哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，thiaxolyl，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。在芳基或雜芳基是二環的情況下，應該理解一個環可以是芳基，而另一個環是雜芳基，並且兩個環都可以是取代的或未取代的。"雜原子"指選自N,O和S的原子。"垸氧基(alkoxy),烷氧基(alkoxyl)或低級烷氧基"指連接於氧原子的上述低級烷基的任一個。典型的低級烷氧基包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基或丙氧基，丁氧基等。此外，包括在垸氧基的含義中的有多個垸氧基側鏈，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等，和取代的烷氧基側鏈，例如，二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷醯基甲氧基等。"醯胺"指下列基團:-(C=0)-NRaRb,其中R"卩Rb獨立地是氫或低級烷基。醯胺的實例是氨基甲醯基-(C=0)-NH2。"酯"指下列基團《00)-0-CL6-烷基。"磺醯胺"指下列基團-S(0)2-NRaRb，其中Ra和Rb獨立地是氫或低級烷基。"甲基磺醯基"指下列基團-S(0)2-CH3。"磺醯脲"指下列基團-S(0)2-NH(CO)NH2。"脲"指下列基團-NH(CO)NH2."氨基甲醯基"指下列基團-(CO)NH2。"氨基甲酸酯"指下列基團-NH(CO)OCH3。"藥用的"，如藥用載體、賦形劑等，是指藥理學上可接受的和對施用具體化合物的受試者基本上非毒性的。"藥用鹽"是指常規的酸加成鹽或鹼加成鹽，它們保持本發明化合物的生物學功效和性能並且由適當的非毒性有機或無機酸或有機或無機鹼形成。酸加成鹽的實例包括衍生於無機酸的那些和衍生於有機酸的那些，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機酸如對甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸，三氟乙酸等。鹼加成鹽的實例包括衍生於銨、鉀、鈉和季15銨氫氧化物如例如氫氧化四甲銨的那些。將藥物化合物(即，藥物)化學修飾成鹽是藥物化學家眾所周知的技術，該技術用於獲得化合物的改善的物理和化學穩定性、吸溼性、流動性和溶解度。參見，例如Ansel等，藥物劑型和藥物遞送系統(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(第6版，1995)，第196頁和第1456-1457頁。式I的化合物以及它們具有至少一個不對稱碳原子的鹽可以作為外消旋混合物或不同的立體異構體存在。各種異構體可以通過已知的分離方法，例如色譜法分離。本文公開的並且由上述式I所涵蓋的化合物可以顯示互變異構現象或結構同分異構現象。本發明意欲涵蓋這些化合物的任何互變異構形式或結構異構形式，或所述形式的混合物，並且不限於上述式I所描述的任何一種互變異構形式或結構異構形式。本發明的化合物用於治療或控制細胞增殖性疾病，特別是腫瘤疾病。這些化合物和包含所述化合物的製劑可以用於治療或控制實體瘤，如例如乳腺腫瘤，結腸腫瘤，肺腫瘤和前列腺腫瘤。根據本發明的化合物的治療有效量意為有效防止，減緩或緩和疾病的症狀或延長治療的受試者的生存的化合物的量。確定治療有效量是本領域的現有技術。根據本發明的化合物的治療有效量或劑量可以在較寬的範圍內變化並且可以以本領域已知的方式確定。所述劑量將在每個具體的病例中按照個體需要調節，包括所施用的具體的化合物，施用的路徑，治療的疾病，以及待治療的患者。通常，如果口服或腸胃外施用於體重約為70Kg的成人，約10mg到約10,000mg,優選地約200mg到約1,000mg的每日劑量應該是適合的，但是當指定時，上限可能會被超出。每日劑量可以作為單一劑量或作為分劑量施用，或對於腸胃外施用，其可以以連續輸注的方式進行給藥。本發明的製劑包括適合於口服，鼻施用，局部(包括頰和舌下)，施用，直腸施用，陰道施用和/或腸胃外施用的那些。所述製劑可以方便地以單位劑型的形式存在並且可以通過藥物領域中任何熟知的方法進行製備。可以與載體物質組合以產生單一劑型的活性成分的量將根據被治療的宿主，以及施用的具體方式變化。可以與載體物質組合來產生單一劑型的活性成分的量通常是產生治療效果的式I化合物的量。一般而言，基於百分之百，該量將從約1%到約99%活性成分變化，優選地從約5%到約70%變化，最優選地從約10%到約30%而變化。製備這些製劑或組合物的方法包括將本發明的化合物與載體以及任選地一種或多種輔助成分組合在一起的步驟。一般地，所述製劑通過均勻地並且緊密地將本發明的化合物與液體載體，或細分的固體載體組合在一起，接著如果必要使所述產品成型來製備。適用於口服的本發明的製劑可以以膠囊，扁囊劑，小藥囊，丸劑，片劑，錠劑(使用調味基底，通常使用蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)，散劑，粒劑的形式或作為在水性或非水性液體中的溶液或混懸液，或作為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿，或作為軟錠劑(使用惰性基質，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)形式存在和/或漱口劑等形式存在，其每一種包含預定量的本發明的化合物作為活性成分。本發明的化合物還可以作為大丸劑，藥糖劑(electuary)或糊劑進行施用。本發明還包括將根據本發明的式I的化合物用於製備藥物的應用，所述藥物用於治療或控制實體瘤，所述實體瘤包括乳腺腫瘤，結腸腫瘤，肺癌和前列腺腫瘤。"有效量"意為有效防止，減緩或緩和疾病的症狀或延長被治療的受試者的存活的量。"IC5Q"指抑制50%的特定測量的活性所需要的具體化合物的濃度。可以特別如下文所述測量ICM)。"藥用酯"指具有羧基或羥基的常規酯化的式I化合物，所述酯保留式I化合物的生物有效性和性質並且在體內(生物體內)分別裂解為相應的活性羧酸或醇。本發明的化合物可以根據下列一般方案進行合成。在下列方案中，原材料可通過商業來源獲得。製備唑結構單元是本領域眾所周知的。見，例如Li,Z.等乂C77em.(藥物化學雜誌)2005,"，6169。將一些實例列在下面。方案l中間體酸的酯化可以通過眾所周知的方法進行，所述方法如在乙醇或其它的相應的醇中，在作為催化劑的無機酸如硫酸或鹽酸存在下加熱適合的酸來進行。在本申請中，R'是製備本發明的化合物所需要的必要的取代基。一些實例在實施例部分中提供。當需要時，PG，PG'等是適合的保護基，但不是必需。使用所述保護基是有機合成領域中眾所周知的並且可以通過眾所周知的實驗方法引入。所述保護基可以是，但不限於叔丁基二甲基甲矽垸基，三苯基甲矽烷基，2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基，甲氧基甲氧基，4-甲氧基-苄基。去除各種保護基的方法也是本領域熟知的。見，例如，Greene,T.W.和Wuts，P.G.M.，Pratec"ve/"Ogam'c5^W/zew's(在有機合成中的保護基)(第3版.1999)。方案2將適合的酯轉化為相應的醯肼可以通過在無水肼，例如在回流下加熱酯的混合物來實現。可以通過例如在回流下在適合的原酸酯例如原乙酸三乙酯中加熱醯肼的混合物而將所述醯肼轉化為相應的噁二唑，得到的R2是甲基。見，例如Schlecker,R.寧7^ra/zec/ra"(四面體)1988，W,3289。18方案3formulaseeoriginaldocumentpage19備選地，適合的噁二唑可以從相應的醯肼製備，其首先用酸酐或醯基氯在鹼如三乙胺，吡啶，二異丙基乙胺，或無機鹼如碳酸鈉存在下醯化醯肼進行，所述鹼是純的或在溶劑如二氯甲烷或乙腈中。所述醯化可以在從-30°C到溶劑加熱回流的範圍內的反應溫度下進行，通常在0°C到室溫範圍內。當存在時，酚也可以被醯化並且可以通過用溫和的鹼如稀釋的氫氧化鈉水溶液處理來選擇性水解。可以通過本領域熟知的方法將醯基醯肼環化以形成相應的噁二唑，所述方法不限於本文例舉的那些。一種這樣的方法可以用三苯膦和六氯乙垸或四溴化碳處理醯基醯肼(見，例如James,C.A.等T^ra/ze^o"丄e"ers(四面體通訊)2006，47，511;Rajapakse，H.A.等r"ra/z^/rawZe論^(四面體通訊)，2006，47,4827)。在其它方法中，還可以用三氯氧化磷加熱醯基醯肼(Balsells,J.等(有機通訊)2005，7，1039)。方案41.Pd0,HCCTMS製備芳基乙炔的方法是本領域眾所周知的。一種這樣的方法是鈀催化的三甲基甲矽烷基乙炔與芳基碘的偶聯。可以通過銅鹽催化的與適合的疊氮化物，或疊氮化鈉和相應的烷基滷的反應將所述芳基乙炔轉化為適合的三唑(見例如Appukkuttan,P.等Ogam'cL幼ew(有機通訊)，2004,<5,4223;Alam,M.S.等/^gWo/tora/aw/FoodO^m/^y(農業和食品化學雜誌)2006，5《1361;Pagliai，F.等《/MedC/2em(藥物化學雜誌).2006,W,467.)無水肼1，2，4-三唑的合成在文獻中是充分記載的。一種這樣的方法是將適合的腈與醯肼直接偶聯(見，例如Yeimg,K,S.等7^ra/2^w2丄e//^(四面體通訊)2005,2(5,3429.)方案6H2N-PG'加熱可以通過與適合的胺一起加熱來將噁二唑轉化為相應的1,2,4-三唑，這也是本領域眾所周知的。見，例如Reitz,D.B.等///eferoc^c"cOzem像環化學雜誌」.1989,26，225;Carlsen,RH.J.等///"eracyc"cC/zem像環化學雜誌,1994,3/，805.方案820腈與疊氮化物反應以得到相應的四唑是本領域眾所周知的。見，例如Lukyanov,S.M.#"re/ra/^c/raw(四面體)2006,(52,1849.1,2,4-噁二唑的形成也是本領域眾所周知的。一種這樣的方法是醯化適合的偕胺肟，接著通過加熱環化。(見，例如.Hamze,A.寧乂Og.有機化學雜誌).2003，6《，7316;Pipik，B.爭5y"A勸'cCoww"m'c加'ora(合成通訊)2004,W,1863，以及本文引用的參考文獻)。根據Luk,K.;McDermott，L.A.;Rossman,P.L,;Wovkulich，P.M.;Zhang,Z.美國專利20050256154Al的方法，如方案IO所顯示，從3-甲基噻吩(商購)製備3-溴甲基-4-氯-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯原材料。方案9方案IO方案11formulaseeoriginaldocumentpage22R"是表示R、環B-[X-Y]-的基團，或通過另外的化學修飾可以被轉化為R、環B-[X-Y]-的基團。見，例如方案14(在該情形中，R"是-N02)。如在方案11-14中所示，本發明的化合物的製備可以如下進行。在存在鹼，如碳酸鉀，碳酸銫，或二異丙基乙胺的情況下，在溶劑如DMF或THF中，在-30。C到在溶劑的回流加熱之間，通常在30。C到80。C之間，進行適合的酚(例如通過上文的方案1-9中所述的方法製備)與3-溴甲基-4-氯-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(根據上面的方案10製備)的偶聯以產生酚醚。這些可以例如用鋅和氯化銨的混合物，在二噁垸-DMF的混合物中，在-30。C到在溶劑的回流加熱之間，通常在室溫下還原，隨後進行將乙酷轉化為適合的醯胺的標準方法以得到本發明的化合物。方案12方案13方案14:l還原。，轉化為在方案1-14中，R、R2,和W如上文關於式I所定義，可以在下文的2'A、A戶實施例中找到關於基團R^^R，R'和R"的實例。PG和PG'是標準的保護基，如在下面的實施例中所舉例說明的。在下面的實施例中，進一步舉例說明和詳述方案1-10的反應條件。在這些方案中，原材料是商購的或如下面的實施例所述獲得。-N、轉化為醯胺廣、必一A廣,、下面的實施例舉例說明本發明的優選的實施方案，但是不意欲限制本發明的範圍。實施例l.3-溴甲基-4-氯-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.334.62CH9BrClN02S根據Luk，K.;McDermott，L.A.;Rossman，P.L.;Wovkulich,P.M.;Zhang,Z.美國專利20050256154Al所述的方法，從3-甲基噻吩製備3-溴甲基-4-氯-噻吩並[3,2-c]妣啶-7-羧酸乙酯原材料。實施例24-氯-3-(3-硝基-苯氧基甲基)-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯35031-178M.W.392.82C17H13C1N205S將3-硝基苯酚(457mg,3.29mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))和碳酸鉀粉末(498mg,3.60mmol)在無水THF(10mL)和DMF(5mL)中的混合物在50。C攪拌15分鐘，之後加入3-溴甲基-4-氯-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1.00g，2.99mmol)(來自上文的實施例l)在THF(8+2mL)中的溶液。將反應物在50°C攪拌3小時並將所得到的混合物濃縮以去除大多數溶劑。將所述殘餘物溶解在EtOAc(200mL)中，用水(2x25mL)和鹽水(25mL)洗滌，通過Na2S04乾燥並濃縮。將粗製產物通過柱色譜法(CH2Cl2/MeOH,98/2到90/10)純化以得到4-氯-3-(3-硝基-苯氧基甲基)-噻吩並[3，2-0|吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率911mg,78。/0).HRMS(ES+)m/z對於C17H13C1N205S+H[(M+H)+]計算值393.0307.實測值:393.0308。24實施例33-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酉j37304-86M.W.328.39CI7H16N203S向4-氯-3-(3-硝基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(398mg,1.01mmol)(來自上文的實施例2)在1，4-二噁垸(20mL)，THF(10mL)和DMF(10mL)中的攪拌溶液中加入在水(6mL)中的NH4Cl(810mg，15.14mmol)。接著，將鋅粉(783mg,12mmol)以數份加入並在室溫攪拌反應物，共4小時。將得到的混合物用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用水洗漆(100mL)，接著用鹽水(IOOmL)洗滌，乾燥(Na2S04)並濃縮。將所述殘餘物通過柱色譜法(已垸/EtOAc,60/40到30/70)純化以得到3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率339.1mg，100%)。HRMS(ES+)w々對於C17H16N203S+H[(M+H)+]計算值329.0955.實測值329.0953.實施例43一[3-(4-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙熙M.W.466.947C24H19C1N204S向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(52mg，0.158mmol)(來自上文的實施例3)在THF(3mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(44mg，0.35mmol)，接著加入4-氯苯甲醯氯(30.8mg,0.174mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))。將所述反應物在室溫攪拌30分鐘，之後將其濃縮去除溶劑。將殘餘物用EtOAc(50mL)稀釋，用1NNaOH(10mL)水溶液，鹽水(2x10mL)洗滌，乾燥(Na2S04)並濃縮。將所述殘餘物通過柱色譜法(CH2Cl2/MeOH,99/1到95/5)進行純化以得到3-[3-(4-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率41.4mg，56%)。25HRMS(ES+)w々對於C24H19C1N204S+H[(M+H)+]的計算值467.0827.實測值467.0829.3-[3-(4-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸(2_羥基-乙基)-醯胺M.W.481.962C24H20ClN3O4S在微波反應器中，將3-[3-(4-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(30mg,0.064mmol)(來自上文實施例4)在二甲亞碸(lmL)和乙醇胺(3mL)(奧爾德裡奇(Aldrich))的混懸液在135°C加熱2小時。在冷卻到室溫後，濾去沉澱物，用1^^01€洗滌並千燥以得到3-[3-(4-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)醯胺，其為白色固體。(收率13.2mg，42.6%).HRMS(ES+)w/z對於C24H2QC1N304S+H[(M+H)+]的計算值482.0936.實測值482.0937.實施例63-(3-苯甲醯基氨基-苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯37304-087AM,W.432.502C24H20N2O4S向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(25.6mg，0.078mmol)(來自上文實施例3)在THF(2mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(22mg,0.170mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))並接著加入苯甲醯氯(12.5mg,0.085mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))。將反應物在室溫攪拌30分鐘，之後，將其濃縮以去除溶劑。將殘餘物用EtOAc(40mL)稀釋，用1NNaOH(1026mL)水溶液，鹽水(2xl0mL)洗滌，乾燥(Na2S04)並濃縮。將所述殘餘物通過柱色譜法進行純化(己烷/EtOAc，60/40)以得到3-(3-苯甲醯基氨基-苯氧基-甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體.(收率26.0mg,77%),HRMS(ES+)m/z對於C24H2N204S+H[(M+H)+]:433.1217的計算值.實測值433.1214.實施例73-(3-苯甲醯基氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺37304-089AM.W.447.517C24H21N304S將3-(3-苯甲醯基氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(23.9mg，0.055mmol)(來自上文的實施例3)在二甲亞碸(0.5mL)和乙醇胺(1.5mL)(奧爾德裡奇(Aldrich))中的混懸液在微波反應器中在135。C加熱2小時。將溶劑在真空中去除並將粗製產物通過柱色譜法進行純化(CH2C12/MeOH,98/2到90/10)以得到3-(3-苯甲醯基-氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為灰白色固體。(收率20.4mg,83%).HRMS(ES+)w/z對於C24H21N304S+H[(M+H)+]的計算值448.1326.實測值448.1324.實施例83-[3-(4-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.450.492C24H19FN204S27向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(25.6mg,0.078mmol)(來自上文的實施例3)在THF(2mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(22mg,0.170mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))，接著加入4-氟苯甲醯氯(13.4mg,0.085mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))。將所述反應物在室溫攪拌30分鐘，之後將其濃縮以去除溶劑。將殘餘物用EtOAc(40mL)稀釋，用1NNaOH水溶液(10mL)，鹽水(2xl0mL)洗滌，乾燥(Na2S04)並濃縮。將所述殘餘物通過柱色譜法進行純化(已烷/EtOAc,70/30)以得到3-[3-(4-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率29mg,82.5%).HRMS(ES+)w/z對於C24H,9FN204S+H[(M+H)+]的計算值451.1123.實測值451.1119.實施例9A3-[3-(4-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺M.W.465.507C24H20FN3O4S將3-[3-(4-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(25.1mg，0.056mmol)(來自上文實施例8)在二甲亞碸(0.5mL)和乙醇胺(1.5mL)(奧爾德裡奇(Aldrich》中的混懸液在微波反應器中，在135°C加熱2小時。將所述溶劑在真空中去除並將粗製產物通過柱色譜法進行純化(CH2C12/MeOH,98/2到80/20)以得到兩種產物。較快洗脫物質得到3-[3-(4-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲萄-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為白色固體。(收率7.3mg，28%)，HRMS(ES+)m/z對於C24H2FN304S+H[(M+H)+]的計算值466.1232.實測值466.1228.實施例9B3-P-[4-(2-羥基-乙基氨萄-苯甲醯基氨基]-苯氧基甲基)-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺M.W.506,585C26H26N405S較慢洗脫物質(來自上文實施例9A)得到3-{3-[4-(2-羥基-乙基氨基)-苯甲醯基氨基]-苯氧基甲基卜噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為白色固體。(收率14.1mg,50%).HRMS(ES+)m/z對於C26H26N405S+H[(M+H)+]的計算值507.1697.實測值507.1697.實施例103-[3-(3-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲萄-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.466.947C24H19CIN204S向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(35.4mg，0.108mmol)(來自上文的實施例3)在THF(3mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(28mg,0.216mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))，並接著加入3-氯苯甲醯氯(28mg,0.161mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))。將反應物在室溫攪拌20分鐘，之後將其濃縮以去除溶劑。將殘餘物用EtOAc(40mL)稀釋，用lNNaOH水溶液(IOmL)，鹽水(2xl0mL)洗滌，乾燥(Na2S04)並濃縮。將所述殘餘物通過柱色譜法進行純化(已垸/EtOAc，75/25到50/50)以得到3-[3-(3-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率38.2mg,75.7%).HRMS(ES+)m/z對於C24H19C1N204S+H[(M+H)+]的計算值,c467.0827.實測值467.0826.實施例113-[3-(2-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酉lM.W.466.947C24H19C1N204S按照在實施例10中所述的方法，從3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文的實施例3)和2-氯苯甲醯氯(奧爾德裡奇(Aldrich))製備3-[3-(2-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲蜀-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為灰白色固體。HRMS(ES+)m/z對於C24H19C1N204S+H[(M+H)+]的計算值:467.0827.實測值467.0823.實施例12-[3-(2-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-(:]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.450.492C24Hl9FN204S按照在實施例10中所述的方法，從3-(3-氮基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙斷來自上文的實施例3)和2-氟苯甲醯氯(奧爾德裡奇(Aldrich))製備3-[3-(2-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。HRMS(ES+)w/z對於C24H,9FN204S+H[(M+H)+]的計算值451.1123.實測值451.1119.實施例133-[3-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸M.W.462.528C25H22N205S按照在實施例10中所述的方法，從3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酉旨(來自上文的實施例3)和間茴香醯氯(奧爾德裡奇(Aldrich))製備3-[3-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為灰白色固體。HRMS(ES+)w/z對於C25H22N205S+H[(M+H)+]:463.1322的計算值.實測值463.1319.實施例143-[3-(2-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯按照在實施例10中所述的方法，從3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文的實施例3)和鄰茴香醯氯(奧爾德裡奇(Aldrich))製備3-[3-(2-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲蜀-噻吩射^-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為灰白色固體。HRMS(ES+)m/z對於C25H22N205S+H[(M+H)+]的計算值463.1322.實測值463.1319.實施例153_[3_(4—甲氧基_苯甲醯基氨基)—苯氧基甲萄-瞎吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.462.528C25H22N205SM.W.462,528C25H22N205S按照在實施例10中所述的方法，從3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酉旨(來自上文的實施例3)和對茴香醯氯(奧爾德裡奇(AIdrich))製備3-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為灰白色固體。HRMS(ES+)m/z對於C25H22N205S+H[(M+H)+]的計算值463.1322,實測值463.1325.實施例163-[3-(3-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺M,W.481.962C24H20ClN3O4S將3-[3-(3-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(34.0mg，0.073mmol)(來自上文實施例IO)在二甲亞碸(1mL)和乙醇胺(3mL)(奧爾德裡奇(Aldrich))中的混懸液在微波反應器中在135。C加熱2小時。將所述溶劑在真空中去除並將殘餘物用MeOH(2mL)處理。過濾得到的白色沉澱物，用冷的MeOH洗滌並乾燥以得到3-[3-(3-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為白色固體。(收率25.7mg,73%).HRMS(ES+)w/z對於的計算值C24H2。C1N304S+H[(M+H)+]:482.0936.實測值482.0936.實施例173-[3-(2-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-32羥基-乙基)-醯胺M.W.481.962C24H20ClN3O4S按照在實施例16中所述的方法，從3-[3-(2-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯沐自上文的實施例ll)和乙醇胺(奧爾德裡奇(Aldrich))製備3-[3-(2-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為淺黃色固體。HRMS(ES+)m/z對於C24H2C1N304S+H[(M+H)+]的計算值482.0936.實測值482.0937.按照在實施例16中所述的方法，從3-[3-(2-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文的實施例12)和乙醇胺(奧爾德裡奇(Aldrich))製備3-[3-(2-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為白色固體。HRMS(ES+)m/z對於C24H2QFN304S+H[(M+H)+]的計算值466.1232.實測值466.1227.實施例193-[3-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺實施例183-[3-(2-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺formulaseeoriginaldocumentpage33M.W.477.543C25H23N305S按照在實施例16中所述的方法，從3-[3-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯沐自上文的實施例13)和乙醇胺(奧爾德裡奇(AIdrich》製備3-[3-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為白色固體。HRMS(ES+)w/z對於C25H23N305S+H[(M+H)+]的計算值478.1431.實測值478.1426.實施例203-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺M,W.477.543C25H23N305S按照在實施例16中所述的方法，從3-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯沐自上文的實施例15)和乙醇胺(奧爾德裡奇(Aldrich))製備3-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為白色固體。HRMS(ES+)m/z對於C25H23N305S+H[(M+H)+]的計算值478.1431.實測值478.1427.實施例213-[3-(2-羥基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺34M.W.463.516C24H21N305S將3-[3-(2-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲萄-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(28.0mg,0.061mmol)(來自上文的實施例14)在二甲亞碸(1mL)和乙醇胺(3mL)(奧爾德裡奇(Aldrich))中的混懸液在微波反應器中在135。C加熱2小時。將所述溶劑在真空中去除並f所述殘餘物用MeOH(2mL)處理。過濾得到的白色沉澱物，用冷的MeOH洗滌並乾燥以得到3-[3-(2-羥基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為白色固體。(收率7mg,25%).HRMS(ES+)w/z對於C24H21N305S+H[(M+H)+]的計算值464.1275.實測值464.1274.4-氯-3-(2-甲基-5-硝基-苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯將2-甲基-5-石肖基苯酚(960mg，6.07mmol)(Avocado)和碳酸鉀粉末(913mg，6.61mmol)在無水THF(20mL)和DMF(10mL)中的混合物在50。C攪拌15分鐘，之後加入3-溴甲基-4-氯-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1.997g,5.969mmol)(來自上文的實施例l)在THF(20mL)中的溶液。將所述反應物在50。C攪拌10小時，收集得到的沉澱物。濃縮濾液以得到更多的沉澱物。在水(30mL)中攪拌合併的固體，過濾，用水洗滌，乾燥過夜以得到4-氯-3-(2-甲基-5-硝基-苯氧基甲基)-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酉旨，其為白色固體。(收率1.647g,68%).LRMS(ES+)m/z對於C18H15C1N205S+H[(M+H)+]的計算值407.實測值407.實施例22M.W.406.848Ci8H15ClN205S實施例233-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酉lM.W.342.420C18H18N203S向4-氯-3-(2-甲基-5-硝基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(815.2mg,2.00mmol)(來自上述實施例22)在1,4-二噁烷(40mL),THF(20mL)和DMF(20mL)中的攪拌溶液中加入在水(12mL)中的NH4Cl(1.59mg，29.6mmo1)。接著，以數份加入鋅粉(948mg，14.5mmol)並將反應物在室溫攪拌，共4小時。將得到的混合物用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用水(100mL)，接著用鹽水(IOOmL)洗滌，乾燥(Na2S04)並濃縮。將所述殘餘物通過柱色譜法進行純化(CH2Cl2/MeOH，98/2到95/5)以得到3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體.(收率584mg，85%).HRMS(ES+)m々對於C18H18N203S+H[(M+H)+]的計算值343.1111.實測值343.1109.實施例243-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-0|吡啶-7-羧酸乙酯M.W.480.974C25H2IC1N204S向3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(346.7mg，1.01mmol)(來自上文的實施例23)在THF(20mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(258mg,2.03mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))，接著加入3-氯苯甲醯氯(265mg,1.51mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))。將反應物在室溫攪拌30分鐘，之後將其濃縮以去除溶劑。將殘餘物用EtOAc(200mL)稀釋，用1NNaOH(15mL)水溶液，鹽水(2x15mL)洗滌，乾燥(岀2804)並濃縮。將所述殘餘物通過柱色譜法進行純化(CH2Cl2/MeOH，99/1到95/5)以得到3-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色固體。(收率468mg，97%).H脂S(ES+)m/z對於C25H21C1N204S+H[(M+H)+]的計算值:481.0984.實測值481.0979.實施例253-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2<]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺qj^Y^"^N、Cl、A義J<^JL義/)、S'//\^OOHM.W.495.989C25H22C1N304S將3-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(315mg,0.65mmol)(來自上述實施例24)在二甲亞碸(3mL)和乙醇胺(9mL)(奧爾德裡奇(Aldrich))中的混合物在微波反應器中在135。C加熱2小時。在冷卻到室溫後，濾去沉澱物，用MeOH徹底洗滌並乾燥以得到3-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲萄-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為白色固體。(收率267mg,82.8%).HRMS(ES+)m/z對於C25H22C1N304S+H[(M+H)+]的計算值496.1093.實測值496.1088.實施例263-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基乙基)-醯胺，甲苯-4-磺酸鹽3737009-225AM.W.495.989+172.204C25H22C1N304S*C7H803S將3-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺(0.01g，0.02mmol)(來自上述實施例25)在甲醇(2mL)中的溶液用甲苯-4-磺酸水合物(10.0mg，0.05mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))處理並在40。C加熱30分鐘。濃縮溶液。將所述殘餘物用二乙醚洗滌，接著溶解在水中，並凍幹以得到3-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，甲苯-4-磺酸鹽。(收率12.0mg,92%).HRMS(ES+)m/z對於C25H22C1N304S+H[(M+H)+]的計算值496.1093.實測值496.1090.實施例273-[5-(3-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-01吡啶-7-羧酸乙酯M.W.464.520C25H21FN204S按照在實施例10中所述的方法，將3-[5-(3-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]卩比啶-7-羧酸乙酯從3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上述實施例23)和3-氟苯甲醯氯(奧爾德裡奇(Aldrich))製備，其為灰白色固體。HRMS(ES+)m/z對於C25H21FN204S+H[(M+H)+]的計算值465.1279.實測值465.1278.實施例283-[5-(4-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-C]吡啶-7-M.W.464.520C25H21FN204S按照在實施例10中所述的方法，將3-[5-(4-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯自3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上述實施例23)和4-氟苯甲醯氯(奧爾德裡奇(Aldrich))製備，其為灰白色固體。HRMS(ES+)w々對於C25H21FN204S+H[(M+H)+]的計算值465.1279.實測值465.1275.實施例293-[5-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯M.W.476.556C26H24N205S按照在實施例10中所述的方法，將3-[5-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯從3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文實施例23)和3-茴香醯氯(奧爾德裡奇(Aldrich))製備，其為灰白色固體。HRMS(ES+)m/z對於C26H24N205S+H[(M+H)+的計算值]:477.1479,實測值477.1472.實施例303-[5-(4-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2《]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺M.W.479.534C25H22FN304S按照在實施例25中描述的方法，從3-[5-(4-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-39苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文的實施例28)製備3-[5-(4-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為灰白色固體。HRMS(ES+)w/z對於C25H22FN304S+H[(M+H)+]的計算值480.1388.實測值480.1385.實施例313-[5-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺M.W.491.570C26H25N305S按照在實施例25中描述的方法，從3-[5-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(來自上文的實施例29)製備3-[5-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲蜀-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為灰白色固體。HRMS(ES+)w/z對於C26H25N305S+H[(M+H)+]的計算值492,1588.實測值492.1585.實施例323-羥基-4-甲基-苯甲酸乙酯OM.W.180.205C1H1203將3-羥基-4-甲基苯甲酸(25.42g,167mmol)(TCIUS)和濃硫酸(3mL)在無水乙醇(180mL)中的混合物在回流下加熱20小時。冷卻後，加入固體碳酸氫鈉(IOg)以中和酸。將混合物在二乙醚(2X400mL)和水(2X300mL)之間進行分配。將有機層用鹽水(300mL)洗滌，合併，乾燥(MgSCM，過濾並濃縮。將殘餘物從已烷中再結晶以得到兩批3-羥基-4-甲基-苯甲酸乙酯，其為白色晶體。(收率29.14g,96.8%).實施例333-羥基-4-甲基-苯甲酸醯肼formulaseeoriginaldocumentpage41M.W.166.181C8H10N2O2將3-羥基-4-甲基苯甲酸乙酯(14.42g,80mmol)(來自上文的實施例32)在無水肼(30mL，956mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))中的混懸液在回流下加熱(150。C浴溫)達2小時。冷卻到室溫後，在減壓下(高真空)濃縮混合物以得到粗製3-羥基-4-甲基-苯甲酸醯肼，其為灰白色固體。(收率13.26g，謂％).實施例342-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯酚M.W.190.203C10H10N2O2將3-羥基-4-甲基苯甲酸乙酯(3.60g，20mmol)(來自上文實施例33)在無水肼(IOmL，318mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))中的混懸液在回流(150。C浴溫)加熱3小時。在冷卻到室溫後，將混合物在減壓下濃縮以得到乾燥的固體。將其懸浮在二甲苯(50mL)中並在減壓下濃縮。將得到的固體懸浮在原醋酸三乙酯(35mL，191mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))中並在回流(150。C浴溫)加熱20小時，去除乙醇。冷卻後，加入二氯甲烷並通過過濾收集固體以得到2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯酚，其為灰白色結晶物質。(收率2.28g，60.0%)。通過急驟色譜法(Biotage40L，在二氯甲垸中的10%接著40%乙酸乙酯作為溶劑)純化上述的濾液以得到第二批2-甲基-5-(5-甲基-[l，3,4]噁二唑-2-基)-苯酚，其為白色結晶物質。(收率0.99g,26.0%).實施例354-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯OM.W.443.912C21H18C1N304S將3-溴甲基-4-氯-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.29g，0.87mmol)(來自上述實施例1)，碘化鉀(0.14g，0.87mmol)，2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4〕噁二唑-2_基)-苯酚(0.17g，0.9mmol)(來自上述的實施例34),碳酸鉀(0.27g，1.9mmol)和18-冠醚-6(10mg，0.04mmol)(奧爾德裡奇(Aldrich))在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中的混懸液在65。C，在封閉的管中，攪拌20小時，伴隨磁力攪拌。冷卻後，將混合物在乙酸乙酯(2X100mL)和水(2X100mL)之間進行分配。用二氯甲垸(2X100mL)提取水層。[物質在二氯甲烷中比在乙酸乙酯中溶解度要好]。用鹽水洗滌有機層，接著合併，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。通過急驟色譜法(Biotage40S,二氯甲烷，接著在二氯甲烷中的20%的乙酸乙酯作為溶劑)純化殘餘物以得到4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其為白色粉末。(收率0.24g,62.4%).實施例363-[2-甲基-5-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2《]吡啶-7-羧酸乙酯oM.W.409.467C21H19N304S將4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩並42[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.11g,0.26mmol)(來自上述實施例35)在甲醇(10mL)的溶液用鋅(粉塵)(0.17g,2.60mmo)和氯化銨(23.0mg，0.44mmol)處理。將所述混合物在回流加熱18小時。濾去固體，並濃縮濾液。來自濾液的殘餘物從甲醇中再結晶以得到3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基-甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯和3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-0]吡啶-7-羧酸甲酯的1:1混合物。(收率80.0mg，80%).實施例373-(5-[4-(2-羥基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺37009-150AM.W.467.551C23H25N504S將3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l，3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯和3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]隱噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(0.08g,0.20mmol)(來自上述實施例36)在二甲亞碸(0.5mL)中的混合物用乙醇胺(1.5mL)(奧爾德裡奇(Aldrich))處理並且在微波反應器中在160。C加熱2小時。將反應混合物通過用乙腈/水洗脫的C18柱色譜法純化，以得到3-(5-[4-(2-羥基-乙基)-5-甲基-4H-[1,2,4]三唑_3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩並[3，2-C]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，其為白色固體。(收率37.0mg，39%).HRMS(ES+)w/z對於C23H25N504S+H[(M+H)+]的計算值468.1700.實測值468.1697.實施例38酶測定PDGFR卩IMAP激酶測定測定原理43測定使用IMAP螢光偏振(FP)測定平臺，其基於磷酸根與固定化金屬配位絡合物的高親和性的結合進行。用在該測定中的底物是FitC標記的肽:FITC-ALTSNQEYLDLSMPL。在底物肽磷酸化後，IMAP結合試劑與在PDGFR(3反應中產生的磷酸肽上的磷酸根基團配位，其導致肽分子運動速率的改變並且導致FP值的增加。試劑和儀器酶人重組EE-標記的PDGFR(3，在Sf9細胞中表達(貯存濃度74.5jLiM，來自蛋白質生物化學(ProteinBiochemistry),RDT);貯存在-80。C。底物合成的Fitc標記的肽FITC-ALTSNQEYLDLSMPL;在-20。C貯存陽性對照星形孢菌素(lmM在DMSO中的貯存液，Calbiochem)機器系統工作站TomtecQuadra閱讀器Acquest384.1356(分子裝置(MolecularDevices));FP閱讀方法測定板BDFalcon30-|iL384測定板(目錄號353972),和Costar384黑色板(目錄號3710)測定方法(1)製備測定緩衝液-MOPS緩衝液20mMMOPS(Teknova)pH7.1，5mM乙酸鈉，6.25mMMgCl2，0.5mMEDTA，1mMDTT，0.04mMNaVO4,0.02%BSA.(2)在測定緩衝液中製備包含肽(lpM)和ATP(48.6pM)的底物混合物。在BDFalcon測定板中加入8pL的底物混合物。(3)製備在測定緩衝液中的PDGFR卩(0.2pM)。(4)在DMSO中稀釋化合物和陽性對照(40倍,4-pt系列)，將18^L/孔的測定緩衝液加入在每個孔中包含2化合物溶液的384孔聚丙烯化合物板，混合併將4pl/孔的稀釋的溶液轉移到在每個孔中包含8的底物混合物(步驟2)的BDFalcon測定板中。接著在除了空白孔之外的所有的孔中加入4pl/孔的PDGFR卩溶液(步驟3)。接著，將4pl/孔的測定緩衝液加入空白孔中。(5)在室溫溫育60分鐘。(6)按照在IMAP珠結合系統試劑盒(分子裝置(MolecularDevices))中給出的說明書製備1:400IMAP珠混合物，並將30pl/孔的IMAP珠混合物加入Costar384黑色板中。(7)將2pl/孔的反應溶液(步驟4-5)轉移到包含30pl/孔的珠混合物的Costar384孔黑色板中(步驟6)。(8)在室溫溫育2小時。(9)在Acquest上在485nm和530nm讀取FP值。激酶酶抑制測定(IC5。)tableseeoriginaldocumentpage45權利要求1.式I的化合物其中R1選自由下列組成的組氫，低級烷基，低級烯基，低級炔基，低級烷氧基，氰基，NR4R5，三氟甲基和NO2；R2選自由下列組成的組氫，低級烷基，取代的低級烷基，芳基或雜芳基取代的低級烷基，低級烯基，低級炔基，低級烷氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，氰基，滷素，NR4R5，甲基磺醯基，磺醯胺，三氟甲基，磺醯脲，醯胺，酯，氨基甲醯基，氨基甲酸酯和脲；R3選自由下列組成的組氫，羥基，低級烷基，取代的低級烷基，低級烷氧基和NR4R5；R4和R5選自氫，低級烷基，或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基；R6是被羥基取代的低級烷基；Q是O或NH；環A和環B是芳基，雜芳基或取代的雜芳基；接頭X-Y選自由下列組成的組-OCH2-，-CH2O-，-NHCO-，-CONH-，-O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2O-，-CF＝CH-，-CH＝CF-，-NH-，-NHCH2-，-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO-，-SO2CH2-，-CH2SO2-，-S-，-CH＝CH-和低級烷基(alky)或X-Y可以是單鍵；條件是當X-Y是單鍵時，那麼環B是選自由下列組成的組的取代的或未取代的雜芳基和及其藥用鹽。2.根據權利要求1的式I的化合物，其中R1選自由下列組成的組氫，低級烷基，低級烯基，低級炔基，低級垸氧基，氰基,NR4115,三氟甲基和N02;R2選自由下列組成的組氫，低級烷基，取代的低級烷基，芳基或雜芳基取代的低級垸基，低級烯基，低級炔基，低級烷氧基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，氰基，滷素，甲基磺醯基，磺醯胺，三氟甲基，磺醯脲，醯胺，酯，氨基甲醯基，氨基甲酸酯和脲；R3選自由下列組成的組氫，低級烷基，取代的低級垸基，低級垸氧基和NR4R5;W和RS選自氫，低級烷基，或被羥基或低級烷氧基取代的低級垸基；Q是O或NH;環A和環B是芳基，雜芳基或取代的雜芳基；接頭X-Y選自由下列組成的組-OCH2-，-CH20-，-NHCO-，畫CO麗畫，-O-，-OCH2CH2-，-CH2OCHr，-CH2CH20-，-CF=CH-，-CH=CF-，-NH-，-NHCH2-，-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO-，-S02CH2-，-CH2S02-，-S-,-CH=CH-和低級垸基或X-Y可以是單鍵；條件是當X-Y是單鍵時，那麼環B是選自由下列組成的組的取代的或未取代的雜芳基formulaseeoriginaldocumentpage4和及其藥用鹽(3.4.權利要求1或2的化合物，其中環A是苯基或吡啶基。5.權利要求1-3任一項的化合物，其中環A是2，5-二取代的苯基。權利要求1-3任一項的化合物，其中環A是3-羥基-2,5-二取代的吡6.權利要求1-5任一項的化合物，其中W選自由下列組成的組-CH3,-Cl和-F。7.權利要求l-6任一項的化合物，其中f選自由下列組成的組-CI,-F,-CF3,-CONH2，低級垸氧基,NR4115,和低級烷基。8.權利要求l-7任一項的化合物，其中X-Y是單鍵。9.權利要求l-8任一項的化合物，其中113選自由下列組成的組氫，羥基和低級烷基。10.權利要求1或2的化合物，其選自由下列組成的組3-[3-(4-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-(3-苯甲醯基氨基-苯氧基甲基)-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-(3-苯甲醯基氨基-苯氧基甲基)-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[3-(4-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩射3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-(3-[4-(2-羥基-乙基氨基)-苯甲醯基氨基]-苯氧基甲基卜噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[3-(3-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(2-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和3-[3-(2-氟-苯甲醯基氨萄-苯氧基甲基]-噻吩射3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。11.權利要求1或2的化合物，其選自由下列組成的組3-[3-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(2-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[3-(3-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[3-(2-氯-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，，3-[3-(2-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[3-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙萄-醯胺，3-[3-(4-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙萄-醯胺，3-[3-(2-羥基-苯甲醯基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，禾口3-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。12.權利要求1或2的化合物，其選自由下列組成的組3-[5-(3-氯-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[5-(3—氛-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，甲苯-4-磺酸鹽，3-[5-(3-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(4-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，3-[5-(4-氟-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，3-[5-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡錠-7-羧酸乙酯，3-[2-甲基-5-(5-甲基-[l,3,4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，禾口3-(5-[4-(2-羥基-乙基)-5-甲基-4H-[l,2,4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基卜噻吩並[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺。13.—種藥物組合物，其包含根據權利要求1-10任一項的式I的化合物以及藥用賦形劑。14.根據權利要求l-10任一項的式I的化合物用於製備藥物的應用，所述藥物用於治療或控制實體瘤，所述腫瘤包括乳腺腫瘤，結腸腫瘤，肺腫瘤和前列腺腫瘤。15.前述的本發明。全文摘要本發明提供式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，X，Y，Q，環A和環B如說明書中所述。文檔編號C07D495/04GK101500562SQ200780029008公開日2009年8月5日申請日期2007年7月27日優先權日2006年8月8日發明者崔信潔,建春·託馬斯·陸,戴維·約瑟夫·巴爾特科維茲,奕陳申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司