苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用的製作方法

2023-06-01 13:41:56 2

專利名稱：：苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種具有抗腫瘤的活性化合物——苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物，及其在製備抗腫瘤藥物中的應用。(二)
背景技術：
：惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的常見病之一。據最新報導，全世界有4000多萬人患惡性腫瘤，其中每年新增患者900多萬、死亡700多萬，我國每年惡性腫瘤發病人數約160萬、死亡約130萬。目前惡性腫瘤發生與死亡還有日趨嚴重的趨勢，有些地區已經成為人口死亡的首要原因。因此，開發新穎的抗腫瘤藥物具有重要的意義。苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物是一種含氟原子的化合物。由於氟原子半徑小、又具有最大的電負性，所形成的C-F鍵能要比C-H鍵能大得多，增加了含氟有機物的穩定性；且由於氟原子的體積小，因而常認為是H原子的非經典的電子等排體，易產生拮抗作用，即不幹擾含氟藥物與相應細胞受體間的相互作用，能在分子水平代替正常代謝藥物，欺騙性地摻入生物大分子，導致致死合成。當藥物分子中引入氟原子時，其電效應和模擬效應不僅改變了分子內部電子密度的分布，而且還能提高化合物的脂溶性和滲透性，在生物膜上的溶解性得到增強，促進其在生物體內吸收與傳遞速度，使生理作用發生變化。所以，含氟藥物具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點。含氟藥物的研究開發，主要集中在含氟芳香、雜環化合物的研究開發上，如二氟尼柳(氟苯水楊酸)具有很好的抗炎活性。雖然二氟尼柳作為非甾體抗炎藥已經應用於臨床中，但通過對二氟尼柳進行結構修飾，製備具有抗腫瘤活性的含氟新藥，具有非常重大的意義，也必將引起越來越多的科學工作者的關注。發明人前期研究中，製備了結構如式(I)所示的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物。式(I)中R,、R2各自獨立為H、C1C6的烷基或取代垸基、C3C6的環烷基、C6C10的芳基或取代芳基，所述取代烷基的取代基為苯基、滷素、硝基或C1C3垸氧基，所述取代芳基的取代基為滷素、硝基、C1C3烷氧基、C1C3的烷基；或者Rj、R2連接成環、與同R,、R2相連的N構成C4C10的雜環基。式(I)所示的化合物已在中國專利公開號CN101318909A中公開，並公開了在製備抗炎藥物和鎮痛藥物中的應用。
發明內容本發明公開了式(I)所示化合物的醫藥新用途，如式(1-1)式(1-12)所示之一的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用；formulaseeoriginaldocumentpage7formulaseeoriginaldocumentpage8(1-12)。本發明所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物優選為式(1-1)式(1-11)所示之一的化合物，更優選為式(1-2)、式(1-3)、式(1-4)、式(1-5)、式(1-9)、式(1-10)或式(1-11)所示的化合物，最優選為式(1-10)或式(1-11)所示的化合物。較為具體的，經發明人實驗證實，所述的腫瘤為A549細胞株導致的肺癌時，式(1-10)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤活性，式(1-2)所示的化合物具有較好的抗腫瘤活性，式(1-3)、或式(1-12)所示的化合物具有一定的抗腫瘤活性。所述的腫瘤為Ishikawa細胞導致的子宮內膜癌時，式(1-10)或式(1-11)所示的化合物具有非常顯著的抗腫瘤活性，式(1-3)、(1-4)、(1-5)或(1-9)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤活性，式(1-1)、(1-6)、(1-7)或(1-8)具有較好的抗腫瘤活性，式(1-2)所示的化合物具有一定的抗腫瘤活性。本發明所涉及的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物的製備方法及性質和特性參數，已在中國專利公開號CN101318909A和ChinChemLett,2008，19，1419-1422中所述。本發明所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物應用的有益效果主要體現在(1)、提供了一種新的有顯著抗腫瘤活性的抗腫瘤藥物，為新藥篩選提供了研究基礎；(2)、式(1-10)或式(1-11)所示的化合物具有非常顯著的抗腫瘤作用，式(1-2)、式(1-3)、式(1-4)、式(1-5)或式(1-9)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤作用，式(1-1)、(1-6)、(1-7)或(1-8)具有較好的抗腫瘤作用，式(I-12)所示的化合物具有一定的抗腫瘤作用。(3)所述的腫瘤為A549細胞株導致的肺癌時，式(1-10)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤活性，式(1-2)所示的化合物具有較好的抗腫瘤活性。(4)所述的腫瘤為Ishikawa細胞導致的子宮內膜癌時，式(1-10)或式(I-ll)所示的化合物具有非常顯著的抗腫瘤活性，式(I-3)、(1-4)、(1-5)、(I-9)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤活性，(1-1)、(1-6)、(I-7)或(I-8)所示的化合物具有較好的抗腫瘤活性。具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護範圍並不僅限於此製備苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物按照中國專利公開號CN101318909A所述的製備方法製備式(1-1)式(1-12)所示的化合物1-1~1-12。實施例1~12:抗肺癌活性測試測試方法體外抗腫瘤活性測試方法A.原理細胞通過線粒體水解酶將噻唑蘭(MTT)分解為不溶於水的蘭紫色結晶並沉積在細胞中，結晶物能被二甲基亞碸溶解，用酶聯免疫檢測儀在490nm波長處測定其光吸收值，間接反映細胞的增殖情況和數量變化。B.細胞A549,肺癌細胞株。C.實驗步驟(l)樣品的準備取化合物1-1~1-12，對於可溶樣品，每lmg用20jiLDMSO溶解，取2pL用1000pL培養液稀釋，使濃度為100fig/mL，再用培養液連續稀釋至使用濃度。(2)細胞的培養培養基的配製每1000mL培養基中含80萬單位青黴素、1.0g鏈黴素、10%滅活小牛血清。細胞的培養將腫瘤細胞接種於培養基中，置37"C、5%C02培養箱中培養，35d傳代。(3)測定樣品對腫瘤細胞生長的抑制作用將細胞用EDTA-胰酶消化液消化，並用培養基稀釋成lxlS/mL，加到96孔細胞培養板中，每孔100pL，置37。C、5%C02培養箱中培養。接種24h後，傾去培養基，加入用培養基稀釋的樣品，每孔200pL，每個濃度加3孔，置37X:、5%C02培養箱中培養，72h後在細胞培養孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10^L，置37。C孵育3h，加入DMSO，每孔150|iL，用振蕩器振蕩，使甲臢完全溶解，用酶標儀在490nm波長下比色。以同樣條件用不含樣品、含同樣濃度DMSO的培養基培養的細胞作為對照，計算樣品對腫瘤細胞生長的半數抑制濃度(IC50)。對比例1按照實施例112的體外抗腫瘤活性測試方法進行測試，所不同的是，使用的樣品是順鉑藥品。將製備的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物I-1I-12進行了抗八549活性測試，試驗結果如下表l:各化合物對A549的ICso(拜d/L)實施例化合物IC50jimol/L評價10tableseeoriginaldocumentpage11(l)樣品的準備取化合物1-11-12，對於可溶樣品，每lmg用20^LDMSO溶解，取2iiL用1000(iL培養液稀釋，使濃度為100|ig/mL，再用培養液連續稀釋至使用濃度。(2)細胞的培養培養基的配製每1000mL培養基中含80萬單位青黴素、1.0g鏈黴素、10%滅活小牛血清。細胞的培養將腫瘤細胞接種於培養基中，置37°C、5%C02培養箱中培養，35d傳代。(3)測定樣品對腫瘤細胞生長的抑制作用將細胞用EDTA-胰酶消化液消化，並用培養基稀釋成lxl06/mL，加到96孔細胞培養板中，每孔100(iL，置37"C、5%C02培養箱中培養。接種24h後，傾去培養基，加入用培養基稀釋的樣品，每孔200)iL，每個濃度加3孔，置37"C、5%C02培養箱中培養，72h後在細胞培養孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10piL，置37。C孵育3h，加入DMSO，每孔150)aL，用振蕩器振蕩，使甲臢完全溶解，用酶標儀在490nm波長下比色。以同樣條件用不含樣品、含同樣濃度DMSO的培養基培養的細胞作為對照，計算樣品對腫瘤細胞生長的半數抑制濃度(IC50)。對比例2按照實施例1324的體外抗腫瘤活性測試方法進行測試，所不同的是，使用的樣品是順鉑藥品。抗腫瘤活性測試結果將製備的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物I-1I-12進行了抗Ishika窗活性測試，試驗結果如下表2:化合物對Ishikawa的IC5。(pmol/L)tableseeoriginaldocumentpage13按照抗腫瘤活性的評價標準，化合物I-io和I-ll具有非常顯著的抗Ishikawa子宮內膜癌細胞活性，化合物I-3、I-4、I-5和I-9具有顯著的抗Ishikawa子宮內膜癌細胞活性，化合物I-1、I-6、I-7和I-8具有較好的抗Ishikawa子宮內膜癌細胞活性，化合物I-2具有一定的抗Ishikawa子宮內膜癌細胞活性。權利要求1.如式(I-1)～式(I-12)所示之一的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用；2.如權利要求1所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於，所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物為式(1-1)式(1-11)所示之一的化合物。3.如權利要求1所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於，所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物為式(1-2)、式(1-3)、式(I隱4)、式(1-5)、式(1-9)、式(1-10)或式(1-11)所示的化合物。4.如權利要求1所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於，所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物為式(1-10)或式(1-11)所示的化合物。5.如權利要求1所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物為式(1-2)、式(1-3)、式(1-10)或式(1-12)所示的化合物，所述的腫瘤為A549細胞株導致的肺癌。6.如權利要求1所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物為式(1-1)式(1-11)所示之一的化合物，所述的腫瘤為Ishikawa細胞導致的子宮內膜癌。7.如權利要求1所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於式(1-10)所示的化合物在抗A549細胞株導致的肺癌藥物中的應用。8.如權利要求1所述的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於，式(1-10)或式(1-11)所示的化合物在抗Ishikawa細胞導致的子宮內膜癌藥物中的應用。全文摘要本發明公開了如式(I-1)～式(I-12)所示之一的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。本發明提供了一種新的有顯著抗腫瘤活性的抗腫瘤藥物，為新藥篩選提供了研究基礎；其中，式(I-10)或式(I-11)所示的化合物具有非常顯著的抗腫瘤作用，式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)或式(I-9)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤作用，式(I-1)、(I-6)、(I-7)或(I-8)具有較好的抗腫瘤作用，式(I-12)所示的化合物具有一定的抗腫瘤作用。文檔編號A61P11/00GK101502523SQ20091009655公開日2009年8月12日申請日期2009年3月6日優先權日2009年3月6日發明者蔣劍松,鍾光祥,陳路路申請人:浙江工業大學