用作Nurrl激活劑的雜環化合物的製作方法

2023-06-01 13:32:51 1

專利名稱：用作Nurrl激活劑的雜環化合物的製作方法
用作Nurrl激活劑的雜環化合物
本發明涉及用作Nurrl激活劑的雜環化合物、它們的製備、用途以及 含有它們的藥物組合物。
其中，
R,為羥基、Cw烷氧基、氨基、C!-4烷基氨基、二CM烷基氨基、節
氧基或CVC7烷醯基，
R2為Ci—4烷基、d—4烷氧基、d-4烷氧基d—4烷氧基、CF3、卣素、 C"烷基氨基、二d—4烷基氨基、二d—4烷基氨基CV4烷氧基或N-Cw烷 氧基d-4烷基-N-d-4烷基氨基、N-d.4烷基-哌溱基、嗎啉基或吡咯烷基-C^
烷氧基，其中R2中的d-4烷基任選進一步被C^烷基、卣素、氰基、氨基、
烷氧基或烷-克基取代，
X為N或O， Y為N、 O或CH, Z為N或CH，且 W為N或CH，
條件是(a)當R2為CF3、 X為O、 Y為CH、 Z為N且W為CH時， Ri不是羥基或Q—4烷氧基；(b)當112為CF3或氯、X為N、 Y為O、 Z為 CH且W為CH時，R！不是羥基或d-4烷氧基；(c)當議2為CF3、 X為O、 Y為N、 Z為CH且W為CH時，Ri不是羥基；(d)X與Y不同時為O。以上定義的任何烷基或烷氧基優選含有1或2個碳原子，更優選是甲基或曱氧基。
R2中的d—4烷基任選進一步被Cw烷基、滷素、氰基、氨基、烷氧基
或烷硫基取代。R2中的這種d_4烷基優選沒有進一步被取代。
CVC7烷醯基優選是d—4烷基國CO畫CH2國0-。
卣素表示氟、氯或溴。
本發明特別涉及式I化合物，其中
R！為羥基、Cm烷氧基、氨基、CH3-CO-CH2-0-或C(CH3)3-CO-CH2-0-，
R2為d—4烷氧基、d-4烷氧基Cw烷氧基、CF3、滷素、二d—4烷基氨基、二 C"烷基氨基d-4烷氧基或N-d-4烷氧基d—4烷基-N-d—4烷基氨基，
X為N或O，Y為N、 O或CH，Z為N或CH，且W為N或CH,
條件是(a)當R2為CF3、 X為O、 Y為CH、 Z為N且W為CH時，R！不是羥基或C"烷氧基；(b)當R2為CF3或氯、X為N、 Y為O、 Z為CH且W為CH時，不是羥基或d—4烷氧基；(c)當R2為CF3、 X為O、Y為N、 Z為CH且W為CH時，R!不是羥基；(d)X與Y不同時為O。在本發明的一個優選實施方案中，X為O, Y為N，且Z為N。在本發明的另一優選實施方案中，X為O， Y為CH，且Z為N。在本發明的另一優選實施方案中，X為N， Y為O，且Z為CH。在本發明的另一優選實施方案中，X為O, Y為N,且Z為CH。另一方面，本發明提供了式I化合物及其鹽的製備方法，該方法包括以下步驟
a)為製備其中X為O、 Y為N且Z為N的式I化合物，使式II化合物
7formula see original document page 8
其中R2和W如上定義，與式III 4t合物反應
formula see original document page 8其中R,如上定義，或者b)為製備其中X為O、Y為CH且Z為N的式I化合物，使式IV化合物formula see original document page 8其中R2和W如上定義，Hal指閨素，與式III化合物反應，或者c)為製備其中X為0、Y為N且W為CH的式I化合物，使式V化合物formula see original document page 8
其中R2和W如上定義，與式VI化合物反應formula see original document page 8
其中R!如上定義，或者d)為製備其中X為N、 Y為O且W為CH的式I化合物，使式VII化合formula see original document page 9
其中R2和W如上定義，與式VIII化合物反應
formula see original document page 9
其中Ri如上定義。
這些反應可通過已知的方法進行，例如對於a)項下的反應如實施例1所述，對於b)項下的反應如實施例6所述，對於c)項下的反應如實施例10所述，對於d)項下的反應如實施例14所述。
其中R,為氨基的式I化合物可由相應的其中R,為幾基的化合物通過按照常規方法形成醯胺來製備，如實施例5所述。其中R為CH3-CO-CH2-0-或C(CH3)3-CO-CH2-0-的式I化合物可由相應的其中R！為羥基的化合物通過按照常規方法分別與l-氯-丙-2-酮或1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮反應來製備，如實施例6所述。
對反應混合物進行處理，並將由此所得的化合物用已知的方法純化。鹽可以通過已知的方法從游離化合物製備，反之亦然。式II、 III、 IV、 V、 VI、 VII和VIII的起始化合物是已知的，或者可以通過與已知方法類似的方法來製備。
式I化合物及其可藥用鹽(下文稱為本發明的藥物)在體外經Nurrl表達細胞培養物測試和體內測試中顯示出有價值的藥理學特性，因此可以用作藥物。
已知核受體Nurrl與發育中動物或成年動物的中腦多巴胺能神經元機能分化有因果關係。在Nurrl敲除動物的中腦前側所觀察到的多巴胺能神經元缺陷與帕金森氏病中神經元變性的模式相似，在帕金森氏病中初^:
動缺陷由黑質多巴胺能系統變性引起(Zetterstr6m等，1997; Castillo等，1998以及Saucedo-Cardenas等，1998)。因此，Nurrl激活劑被建議用於預防或延遲帕金森氏病症狀的出現。
本發明的藥物與Nurrl受體的親和力可以通過體外結合研究來測定:記錄在大腸桿菌(E. Coli.)中表達的Nurrl的均勻"N-標記配體結合域(LBD)的二維iH-J5N相關傳(HSQC)。通過指示配體結合的化合物滴定，該光語可以提供蛋白質結構指紋和二維譜中某些交叉峰確切位置的變化。
在該分析法中，當本發明的藥物的濃度為300pM時，使用50pM均勻"N-標記Nurrl LBD可以在某些峰中觀察到化學位移變化。
本發明的藥物在Nurrl受體處的活性可通過體外細胞分析法來測定:本發明的藥物對Nurrl受體生物活性的誘導作用可通過中腦多巴胺能細胞系中的Nurrl反應性報導基因的轉活來測定。該分析法基於Nurrl的轉錄促進作用。該報導基因既可以被Nurrl單體激活也可以被Nurrl/RXR異二聚體激活。RXR是核受體常見的異二聚化配偶體，已經證明Nurrl可以與RXR形成異二聚體(Zetterstr6m RH等，Mol. Endocrinol. 1996; 10:1656-1666)。
在該分析中，本發明的藥物在約1至約1000nM的ECso處呈劑量依賴性地顯著增強報導基因的活性。
在以下分析中，本發明的藥物在口服劑量為5至30 mg/kg時可顯著升高體內中腦多巴胺水平
OF1小鼠用受試化合物處理5天，在最後一次給藥5小時後處死小鼠。測量黑質和紋狀體組織鑽取物(pimch)中的多巴胺水平。每組處理10隻動物。
因此，本發明的藥物可用於治療帕金森氏病。
此外， 一些式I化合物可以作為其它式I化合物的前藥，例如其中R,
為C,—4烷氧基或千氧基的化合物可在生理條件下在某種程度上水解為其中
Rt為羥基的相應的式I化合物。因此，更廣義而言，本發明還包括式I化
10合物的前藥。
對於以上提及的適應症，合適的劑量當然根據例如所釆用的化合物、 宿主、施用方式以及所治療病症的性質和嚴重程度而有所不同。但是一般
來講，在動物中日劑量為約0.1至約500、優選約0.5至約100mg/kg動物 體重時可獲得令人滿意的結果。在較大的動物例如人類中，所指明的曰劑 量為約1至約500、優選約1至約300mg的本發明的藥物，方便地以例如 至多 一 日四次的分開劑量或以緩釋形式施用。
本發明的藥物可以以游離形式施用或以可藥用鹽的形式施用。所述鹽 可以通過常規方法製備，並表現出與游離化合物相同級別的活性。
本發明的化合物可通過任何常規途徑施用，特別是腸內途徑(優選口服 途徑,例如以片劑或膠嚢形式施用)或胃腸道外途徑(例如以注射溶液或懸浮 液的形式)。
或者，本發明的藥物可以例如以乳劑、凝膠等形式局部施用，或經吸 入例如以乾粉形式施用。
含有本發明的藥物的組合物的實例包括例如本發明的藥物的固體* 體、水溶液(例如含有增溶劑)、微乳劑以及懸浮液。可以使用適宜的緩衝 劑使組合物的pH緩沖至例如3.5至9.5之間。
本發明的藥物可單獨施用或與其它對於治療帕金森氏病有效的藥物活 性劑組合施用。
因此，本發明的藥物可以與例如多巴胺前體(例如各種左旋多巴製劑)、 多巴胺受體激動藥(例如溴隱亭、普拉克索)、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑 (例如恩他卡朋、託卡朋)、B型單胺氧化酶抑制劑(例如司來吉蘭)、NMDA 拮抗劑(例如金剛烷胺)以及抗膽鹼能藥(例如比哌立登、奧芬那君 (Orphenedrine))組合用於治療帕金森氏病。
根據前述，本發明還提供了本發明的藥物在製備用於治療帕金森氏病 的藥物中的用途。
此外，本發明還提供了如下的藥用組合物該組合物含有新的游離鹼 或可藥用的射口成鹽形式的式I化合物，以及至少一種藥用載體或稀釋劑。
ii這樣的組合物可通過常規方法製備。單位劑型含有例如約0.25至約150mg、 優選0.25至約25mg的化合物。
的組合組分的單一蓋侖組合物)施用的藥物組合物可通過本身已知的方法 製備，且因此適用於向哺乳動物、包括人類經腸內途徑(如口服或直腸途徑) 和胃腸道外途徑施用，它僅含有治療有效量的至少一種藥理活性組合組分 或者還含有一種或多種可藥用載體，尤其是適於經腸內或胃腸道外施用的 載體。
具體而言，治療有效量的每種組合組分可同時施用或者以任何順序依 次施用，並且組分可以分別施用或者以固定組合施用。
因此，本發明還提供了如下的組合該組合物含有治療有效量的新的 游離鹼或可藥用酸加成鹽形式的式I化合物以及第二種藥物，所述的第二 種藥物可例如用於治療帕金森氏病。
另外，本發明還提供了新的游離鹼或可藥用酸加成鹽形式的式I化合 物作為用於治療帕金森氏病的藥物的用途。
再一方面，本發明還提供了在需要該治療的個體中治療帕金森氏病的 方法，該方法包括對所述個體施用治療有效量的新的游離鹼或可藥用酸加 成鹽形式的式I化合物。
以下的實施例舉例說明本發明。
實施例1:
3-3-(4-氟-苯基)-[l，2,4]嗜、二唑-5-基-苯甲酸 a) 4-氟-N-羥基-千眯
在50 ml圓底燒瓶中，將3.0g (24.8mmo1) 4-氟-千腈懸浮於50ml乙醇 中並加入1.46ml羥胺水溶液(50。/o，24.8mmo1)。將混合物加熱至90。C，所 得混合物在該溫度下攪拌16小時。冷卻至室溫後，真空除去溶劑，將所得 殘餘物在251111乙醇/水(1:5)中重結晶，得到白色固體。質譜m/z(M+H)+: 155.0b) 3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4喁二唑-5-基]-苯甲酸曱酯
在50ml燒瓶中，將1.17g(6.5mmol)間苯二酸單甲酯溶於10ml DMF 中。在室溫和氮氣下，向該溶液中加入1.16g(7.2mmo1，1.1當量)l，l，-羰二 咪唑。攪拌混合物直至二氧化碳停止生成。然後加入1.00g(6.5mmol)4-氟 -N-羥基千脒，所得黃色溶液攪拌2小時。現在加入另一份1.16g(7，2mmo1, 1.1當量)l，l，-羰二咪唑並將混合物加熱至115°C。在該溫度下2小時後， 將反應混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。經色譜法純化(160gSiO2;洗脫 劑己烷/CH2Cl2 6:4至l:l)得到標題化合物，為白色固體。質譜m/z (M+H)+: 299.0
c) 3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]哺二唑-5-基-苯甲酸
在25ml燒瓶中，將0.93g (3,lmmo1) 3畫[3-(4-氟-苯基)-1，2，4嚅二唑-5-基卜苯曱酸曱酯溶於17ml二P惡烷中。然後加入4.7ml氫氧化鋰水溶液(1M， 4.7mmo1， 1.5當量)，並將所得渾濁混合物在室溫下攪拌6小時。現在真空 除去二P惡烷，加入20ml水，並將溶液pH調至2。過濾所得沉澱，用水和 CH2Cl2洗滌。在乾燥後得到標題化合物。質i普m/z (M-H)—: 283,0
根據實施例1所述方法，使用適宜的腈製備下列化合物 實施例2:
3-3-(4-三氟曱基-苯基)-[1,2，4卩惡二唑-5-基]-苯甲酸使用4-三氟甲基-苄腈 得到該化合物，為白色固體。質謙m/z (M-H)—: 333.0
實施例3:
3-{3-[4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基-[1，2，4]嚅二唑-5-基}-苯曱酸使用4-(2-曱 氧基-乙氧基)-苄腈得到該化合物，為白色固體。質譜m/z(M+H)+: 341.0實施例4:
3- {3-[4-(2-二曱基氨基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4嚅二唑-5-基}-苯曱酸使用
4- (2-二甲基氨基-乙氧基)-千腈得到該化合物，為白色固體。質鐠m/z (M+H)+: 354.2
實施例5:
3-[3-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-[l，2，4r惡二唑-5-基]-苯甲酸使用6-甲基氨基 煙腈得到該化合物，為白色固體。質鐠m/z(M+H)+: 311.0
實施例6:
3-(3-對曱苯基-[l，2，4]哺二唑-5-基)-苯曱酸使用對甲苯基-爺腈得到該化合 物，為白色固體。質鐠m/z (M-H)—: 279.0
實施例7:
3— [3-(4-氯-苯基)-[l，2，4]嚅二唑-5-基卜苯曱酸使用4-氯-千腈得到該化合物， 為白色固體。質譜m/z (M+H)+: 301.0
實施例8:
3_{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，化惡二唑-5-基}-苯甲酸使用4-(4-曱 基_哌溱_1_基)_節腈得到該化合物，為白色固體。質譜m/z (M+H)+: 365.1
實施例9:
3_{3_[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基Hl，2，4r惡二唑-5-基)-苯曱酸使用
4- (2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-千腈得到該化合物，為白色固體。質譜m/z (M+H)+: 380.1
14實施例10:
3_[3_(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4嚅二唑-5-基]-苯甲酸使用4-甲氧基-苄腈得到 該化合物，為白色固體。質語m/z(M+H)+: 311.1
實施例11:
3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基Hl，2，4f惡二唑-5-基-苯甲酸
a) 6-二曱基氨基-煙腈
在25ml密封的試管中，將l.Og (7,2mmo1) 6-氯-煙腈和1.9ml (10.8mmo1 5.6M， 1.5當量)二甲胺在乙醇中的溶液溶解於10mlTHF中。然後加入 1.5ml(10.8mmo1， 1.5當量)三乙胺，將反應混合物加熱至75°C。 4小時後， 將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶於二氯曱烷和NaHC03 (5%)水溶 液中，相分離，將水相用二氯甲烷萃取兩次。所合併的有機相干燥(Na2S04) 並濃縮。得到標題化合物，為淺褐色固體，不經進一步純化即用於下一步 驟。質謙m/z (M+H)+: 148.0
b) 6-二曱基氨基-N-羥基-煙脒
在100ml圓形燒瓶中，將4.7g (31.9mmo1) 6-二甲基氨基-煙腈和1.88ml (31.9mmol)羥胺水溶液(50。/。)溶於25ml乙醇中。使混合物在卯。C反應6小 時。然後加入另一份0.45ml(8.1mmo1，0.25當量)羥胺溶液，在卯。C下繼續 ll個小時後，將混合物冷卻，真空除去溶劑。得到標題化合物，為淡黃色 固體，不經純化即用於下一步驟。質鐠m/z (M+H)+: 181.0
c) 3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[1,2，4卩惡二唑-5-基]-苯甲酸曱酯
在50ml圓形燒瓶中，將5,6g(31.1mmol)間苯二酸單甲酯和6.71g (34.2mmo1， 1.1當量)羰二咪唑的混合物在室溫下攪拌1小時。然後加入 5.60g (31.1mmo1) 6-二曱基氨基-N-羥基-煙脒，所得混合物另外攪拌3小時。 反應完成後，除去溶劑。將所得殘餘物懸浮於水中，劇烈攪拌，然後過濾。 所得固體用乙醚洗滌兩次並乾燥。得到10.0g(94。/。)淡黃色固體。質語
m/z(M+H)+: 343.1然後將中間產物粗品(9.8g, 28.7mmol)重新溶解於200ml THF中，加入 1.81g(5.7mmo1,0.2當量)氟化四丁銨三水合物(TBAF)。 1.5小時後，另外 加入0,2當量的TBAF，在室溫下將混合物攪拌20小時。然後真空除去溶 劑，將殘餘物溶於200ml二氯曱烷中，用NaHC03(5。/。)洗滌兩次。合併 水相，用二氯甲烷萃取三次。合併有機相，乾燥(Na2S04)並濃縮。得到標 題化合物，為淡黃色固體，其不經純化即用於下一步驟。質譜m/z(M+H)+: 325.2d) 3-3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[l,2，4喝二唑-5-基卜苯甲酸在250ml圓形燒瓶中，將7.0g (21.6mmo1) 3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[l，2，4嚅二唑-5-基-苯甲酸甲酯溶於150ml 二喁烷中，並用32.4ml (1M， 32.4mmo1，1.5當量)LiOH水溶液處理。20小時後，真空除去溶劑並將殘 餘物懸浮於300ml H20。然後加入1M HC1溶液將pH值調至2。將沉澱攪 拌30分鐘，然後過濾，用O.IMHCI溶液和乙醚洗滌，乾燥。得到標題化 合物，為淺黃色固體。質譜m/z(M+H)+: 311.0實施例12:3-{3_[4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基-[1，2，4嚅二唑-5-基}-苯曱醯胺在 50ml圓形燒瓶中，將750mg (2.2mmo1) 3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基曙嚅 二唑-5-基卜苯甲酸懸浮於7.5ml二氯乙烷中。然後在室溫下加入17]iil (0.22mmo1， 0.1當量)DMF和0.18ml (2.42mmo1， 1.1當量)亞硫醯氯。然後 將反應混合物加熱至70。C。 2小時後另外加入81jiil(l.lmmo1, 0.5當量)亞 硫醯氯。再過一小時後，將該澄清溶液真空蒸發，將所得油狀物置於7.5ml 甲醇氨(methanolic ammonia) (2M)中，懸浮液攪拌1.5小時。然後將混合 物過濾，產物乾燥後得到標題化合物，為白色固體。質鐠m/z (M+H)+: 340.0實施例13:3-4-(4-氯-苯基K惡唑-2-基-苯曱酸a)間苯二酸單-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基酯16在25ml圓形燒瓶中，將2.0g(ll.lmmol)間苯二酸單甲酯和2.6g (11.1mmol)2-溴-l-(4-氯-苯基)-乙酮(ethanone)溶於10mlDMF中，然後加 入3.1g(22.2mmo1, 2.0當量)K;jC03。於室溫將該懸浮液攪拌2小時後，真 空除去溶劑並將殘佘物溶於CH2Cl2中。用NaHC03(5。/。)水溶液洗滌有機 相，相分離。將有機層乾燥(Na2S04)並濃縮，得到標題化合物，其不經進 一步純化即用於下一步驟。質i普m/z (M+H+NH3)+: 198.0
b) 3-[4-(4-氯-苯基)-P惡唑-2-基-苯曱酸曱酯
在25ml燒瓶中，將1.71g (4.9mmol)間苯二酸單-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代 -乙基]酯溶於10ml乙酸中。向該溶液中加入2.96g(49.3mmo1， 10當量)尿 素並將混合物加熱至140°C。在該溫度下6小時後，將反應混合物冷卻至 室溫並傾入水中。通過加入飽和Na2CO;j溶液，小心地將pH調至8，然 後用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併有機相，乾燥(Na2S04)並濃縮。經色 譜法純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯19:l至13:7)後，得到標題化合物與相應 的咪唑衍生物(0.11g， 7%)。質譜m/z (M+H)+: 314.2; 316.0
c) 3-[4-(4-氯-苯基K惡唑-2-基]-苯甲酸
在25ml燒瓶中，將O.llg (0.36mmo1) 3-[4-(4-氯-苯基)？惡唑-2-基-苯甲 酸甲酯溶於5ml 二嚅烷中。然後加入0.72ml氫氧化鋰水溶液(1M， 0.72mmo1，2.0當量)並將混合物在室溫下攪拌20小時。現在滴加鹽酸(4M) 使溶液pH調至2。將所得沉澱過濾並用水洗滌，乾燥後得到標題化合物， 為白色固體。質鐠m/z(M+H)+: 300.1; 302.2
根據實施例13中所描述的方法，使用適宜的2-溴-乙酮，製備以下化合物 實施例14:
3-[4-(4-曱氧基-苯基K惡唑-2-基]-苯甲酸使用2-溴-l-(4-甲氧基-苯基)-乙酮 得到該化合物，為白色固體。質i普m/z (M+H)+: 296.2實施例15:
3-[4-(4-溴-苯基K惡唑-2-基]-苯曱酸使用2-溴-1-(4-溴-苯基)_乙酮得到該化 合物，為白色固體。質鐠m/z (M+H)+: 343.9， 345.9
實施例16:
3-[4-(4-氟-苯基)？惡唑-2-基-苯甲酸使用2-溴-l-(4-氟-苯基)-乙酮得到該化 合物，為白色固體。質譜m/z (M+H)+: 284.0
實施例17:
3-(5-對甲苯基-異嚅唑-3-基)-苯甲酸
a) 3-(羥亞氨基-甲基)-苯甲酸甲酯
在100ml圓形燒瓶中，將2.31g(14.1mmol)3-甲醯基-苯甲酸曱酯溶於 25ml水和45ml甲醇中並冷卻至0。C 。到達該溫度後，加入980mg (14.1mmo1) 鹽酸羥胺並將混合物在溫熱至室溫下攪拌l小時。然後將混合物傾入水中 並用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用鹽水和Na2S04乾燥並濃縮。得到標題 化合物，為白色固體，其不經純化即用於下一步驟。質鐠m/z (M+H)+: 179.9
b) 3-[氯-(羥亞氨基)-曱基-笨甲酸甲酯
在50ml圓形燒瓶中，將2.45g (13.7mmo1) 3-(羥亞氨基-甲基)-苯曱酸 甲酯溶於13mlDMF中。然後分小份逐份加入1.82g(13.7mmol)N-氯代琥 珀醯亞胺以使反應溫度保持在40。C以下。加入完成後，將黃色混合物在室 溫下攪拌2小時。然後將混合物傾入水中並用乙醚萃取兩次。合併有機層， 乾燥(Na2S04)並減壓濃縮以除去殘留的痕量DMF。得到標題化合物，為微 黃色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟。質譜m/z (M+H)+: 214.0; 216.0
c) 3-(5-對曱苯基-異嚅唑-3-基)-苯甲酸曱酯
在25ml圓形燒瓶中，於0。C將1.9g (8.9mmo1) 3-[氯-(羥亞#^)-曱基-苯甲酸甲酯和1.03g (8.9mmol) 1-乙炔基-4-甲基-苯溶於12ml CHC13中。向 該溶液中依次加入36pl(0.4mmo1, 0.05當量)吡咬和1.24ml (8.9mmo1)三乙胺，混合物在溫熱至室溫下攪拌2小時。然後將混合物傾入水中，用 CH2Cl2萃取兩次，用鹽水和Na2S04乾燥有機層，然後濃縮。經色鐠法純 化(250gSiO2;梯度洗脫，洗脫劑己烷/乙酸乙酯95:5 ■> 9:1)得到標題化 合物，為白色固體。質i普m/z (M+H)+: 294.2 d) 3-(5-對曱苯基-異嗜、唑-3-基)-苯甲酸
在25ml圓形燒瓶中，將330mg (1.13mmo1) 3-[5-對曱苯基-異1J惡唑-3-基j-苯曱酸甲酯溶於 10ml 二P惡烷中，隨後加入1.69ml氫氧化鋰水溶液(1M，
1.69mmo1，1.5當量)並將所得溶液在室溫下攪拌20小時。然後，真空除去 二嚅烷，加入10ml水，用鹽酸(lM)將pH調至2。濾出沉澱並乾燥，得到 標題化合物，為白色固體。質鐠m/z (M-H)+: 278.2
根據實施例17中所描述的方法，製備以下化合物 實施例18:
3-l5-(6-氯-吡啶-3-基)-異P惡唑-3-基-苯甲酸使用2-氯-5-乙炔基-吡啶得到 該化合物，為白色固體。質諳m/z (M+H)+: 412.0
實施例19:
3-{5-[6-(異丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基卜異嚅唑-3-基}-苯甲酸在壓力試 管中，將200mg (0.64mmo1) 3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-異 惡唑-3-基-苯曱酸、 97mg (0.96mmo1， 1.5當量)三乙胺和166mg (1.9mmo1， 3.0當量)異丁基-甲基 -胺溶於3ml THF中。將反應混合物加熱至120。C， 6小時後加熱至150°C。 60小時後，將混合物冷卻至室溫，除去溶劑。加入10ml水後，將pH調 至2，濾出沉澱。然後將該固體溶於10ml甲醇和5ml二氯乙烷中，加入10ml 己烷使之產生沉澱並過濾。在15ml二氯曱烷和lml甲醇中重結晶，得到 標題化合物，為白色固體。質語m/z (M+H)+: 352.2
根據實施例19中所描述的方法，製備以下化合物
19實施例20:
3-(5-{6-[(2-異丙氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-異喝唑-3-基)-苯曱酸使用(2-異丙氧基-乙基)-甲基-胺得到該化合物，為白色固體。質譜m/z (M+H)+: 382.2
實施例21:
3_[3_(4-氯-苯基)-異嚅唑-5-基-苯甲酸
a) 3-[3-(4-氯-苯基)異P惡唑-5-基]-苯曱酸乙酯
在10ml圓形燒瓶中，將500mg(2.9mmol)3-乙炔基-苯甲酸乙酯和652mg (3.5mmo1， 1.2當量)4-氯-N-羥基-苯曱亞胺醯氯(benzenecarboximidoyl chloride)溶於4ml CHC13中。於0。C和氮氣氣氛下，向該溶液中加入llmg (0.14mmo1， 0.05當量)他咬和2卯mg (2.9mmol)三乙胺。將該橙色溶液在溫熱至室溫下攪拌20小時。過濾懸浮液，將溶液真空濃縮。經色諝法純化(100gSiO2;洗脫劑己烷/乙酸乙酯9:1)得到標題化合物，為白色固體。質謙m/z (M+H)+: 328.2; 330.2
b) 3-[3-(4-氯-苯基)-異喝唑-5-基卜苯曱酸
在25ml圓形燒並瓦中，將250mg (0.76mmo1) 3-[3-(4-氯-苯基)-異嚅唑-5-基-苯甲酸乙酯溶於5ml 二哺烷中。加入1M氫氧化鋰水溶液(0.99ml，0.99mmo1， 1.3當量)後，將混合物在室溫下攪拌20小時。然後真空除去二嚅烷，加入5ml水，加入lM鹽酸將pH調至2。濾出沉澱，用水洗滌並乾燥。得到標題化合物，為白色固體。質譜m/z(M-Hy: 298.1; 300.1
根據實施例21中所描述的方法，製備以下化合物實施例22:
3-{3_[4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-異哺唑-5-基}-苯曱酸使用4-(2-甲氧基-乙氧基)-N-羥基-苯甲亞胺醯氯得到該化合物，為白色固伴。質語m/z(M+H)+: 340.1實施例23:
3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-異嚅唑-5-基}-苯曱酸2-氧代-丙酯在25ml圓形燒瓶中，將150mg (0.44mmo1) 3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基I-異嚅唑-5-基}-苯甲 酸溶解。 然後加入122mg (0.88mmo1， 4當量)K2C03和49mg (0.53mmo1， 1.2當量)l-氯-丙-2-酮，並在氮氣下將懸浮液加熱至55。C。48小時後，將反應冷卻至室溫，蒸發溶劑。經色譜法純化(10gSiO2;洗脫劑己烷/乙酸乙酯l:0至4:6)得到標題化合物，為白色固體。質譜m/z(M+H)+: 396.0
根據實施例23中所描述的方法，製備以下化合物實施例24:
3-(3-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-異哺唑-5-基卜苯甲酸3，3-二甲基-2-氧代-丁酯使用l-溴-3,3-二甲基-丁-2-酮得到該化合物，為白色固體。質譜m/z (M+H)+: 438.0
2權利要求
1.式I化合物及其鹽其中，R1為羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、苄氧基或C2-C7烷醯基，R2為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、CF3、滷素、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基C1-4烷氧基或N-C1-4烷氧基C1-4烷基-N-C1-4烷基氨基、N-C1-4烷基-哌嗪基、嗎啉基或吡咯烷基-C1-4烷氧基，其中R2中的C1-4烷基任選進一步被C1-4烷基、滷素、氰基、氨基、烷氧基或烷硫基取代，X為N或O，Y為N、O或CH，Z為N或CH，且W為N或CH，條件是(a)當R2為CF3、X為O、Y為CH、Z為N且W為CH時，R1不是羥基或C1-4烷氧基；(b)當R2為CF3或氯、X為N、Y為O、Z為CH且W為CH時，R1不是羥基或C1-4烷氧基；(c)當R2為CF3、X為O、Y為N、Z為CH且W為CH時，R1不是羥基；(d)X與Y不同時為O。
2.權利要求l的式I化合物及其鹽，其中R!為羥基、Cw烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二Cw烷基氨基、苄氧基或CrC7烷醯基，R2為d-4烷基、d-4烷氧基、C,-4烷氧基Cw烷氧基、CF3、卣素、 d—4烷基氨基、二Cj，4烷基氨基、二d.4烷基氨基Cw烷氧基或N-d.4烷氧基d-4烷基-N-C^烷基氨基、N-d-4烷基-哌溱基、嗎啉基或吡咯烷基-C!-4 烷氧基，X為N或O， Y為N、 O或CH， Z為N或CH，且 W為N或CH，條件是(a)當R2為CF3、 X為O、 Y為CH、 Z為N且W為CH時， Rj不是羥基或Cw烷氧基；(b)當R2為CF3或氯、X為N、 Y為O、 Z為 CH且W為CH時，R,不是羥基或d—4烷氧基；(c)當R2為CF3、 X為O、 Y為N、 Z為CH且W為CH時，R!不是羥基；(d)X與Y不同時為O。
3. 權利要求1的式I化合物及其鹽，其中Rj為羥基、Cw烷氧基、氨基、CH3-CO-CH2-0-或 C(CH3)3CO-CH2-0-，R2為d—4烷氧基、d-4烷氧基CM烷氧基、CF3、滷素、二d—4烷基 氨基、二 C"烷基氨基Cm烷氧基或N-d-4烷氧基d—4烷基-N-d—4烷基氨 基，X為N或O， Y為N、 O或CH, Z為N或CH，且 W為N或CH，條件是(a)當R2為CF3、 X為O、 Y為CH、 Z為N且W為CH時， 1、不是羥基或Cw烷氧基；(b)當R2為CF3或氯、X為N、 Y為O、 Z為 CH且W為CH時，R！不是羥基或Cw烷氧基；(c)當R2為CF3、 X為O、 Y為N、 Z為CH且W為CH時，R不是羥基；(d)X與Y不同時為O。
4. 權利要求l中所定義的式I化合物或其鹽的製備方法，該方法包括 以下步驟a)為製備其中X為O、 Y為N且Z為N的式I化合物，使式II化合物OHCR.、H,其中R2和W如權利要求1中定義， 與式III化合物反應IIhi其中如權利要求1中定義，或者 b)為製備其中X為O、Y為CH且Z為N的式I化合物，使式IV化合物IV、 W 其中Rz和W如權利要求1中定義，Hal指卣素，與式ni化合物反應，或者c)為製備其中X為O、Y為N且W為CH的式I化合物，使式V化合物/OHN、CIVW其中R2和W如權利要求1中定義， 與式VI化合物反應HC\其中Ri如權利要求1中定義，或者 d)為製備其中X為N、 Y為O且W為CH的式I化合物，使式VII化合 物formula see original document page 5VII其中R2和W如權利要求1中定義，與式VIII化合物反應formula see original document page 5其中R,如權利要求1中定義， 並回收游離形式或鹽形式的所得化合物。
5.游離形式或可藥用鹽形式的權利要求1、 2或3的化合物，用作藥物,
6，藥用組合物，該組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的權利要求1、 2或3的化合物以及藥用載體或稀釋劑。
7. 組合，該組合包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權利要 求l、 2或3的化合物以及第二種藥物，用於同時或依次施用。
8. 游離形式或可藥用鹽形式的權利要求1、 2或3的化合物作為藥物 用於治療帕金森氏病的用途。
9. 游離形式或可藥用鹽形式的權利要求1、 2或3的化合物在製備用 於治療帕金森氏病的藥物中的用途。
10. 在需要該治療的個體中治療帕金森氏病的方法，該方法包括對所 述個體施用治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權利要求1、 2或3 的化合物。
全文摘要
本發明涉及用作Nurr1激活劑的雜環化合物、它們的製備、用途以及含有它們的藥物組合物，其中所述化合物為式I化合物及其鹽，其中各變量如說明書中所定義。
文檔編號C07D271/06GK101665469SQ200910004889
公開日2010年3月10日 申請日期2004年2月13日 優先權日2003年2月14日
發明者B·亨格勒, B·施密特, S·欣特曼 申請人:諾瓦提斯公司