天麻素靜脈小容量注射劑及其製備方法
2023-07-28 00:00:01 2
專利名稱：天麻素靜脈小容量注射劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥製劑領域，具體涉及天麻素靜脈小容量注射劑及其製備方法。
背景技術：
天麻素是蘭科多年生寄生植物天麻(Gastrodia elata BL.)中的主要有效成份。天麻素(Gastrodin)，化學名為對羥甲基苯-β-D-葡萄毗哺糖甙(P-hydroxymethylPhenyl-β-D-glucopyranoside)，白色針狀結晶，熔點154℃-156℃，即天麻甙。
藥理實驗表明天麻素可恢復大腦皮質興奮與抑制過程間的平衡失調，具有鎮靜、安眠和鎮痛等中樞抑制作用。通過急性毒性實驗和亞急性毒性實驗表明天麻素對造血系統、肝、腎功能及血脂均無影響。
目前，以天麻素為主要活性成分應用於臨床的有天麻素片，天麻素膠囊、天麻素注射液、天麻素粉針劑和天麻素滴丸等。
申請號為02134016，發明名稱為天麻素粉針劑，是由天麻素與注射用水溶性藥用輔料或者水或者注射用水溶性藥用輔料和水的混合物組成，其中，當天麻素與注射用水溶性藥用輔料或者注射用水溶性藥用輔料和水的混合物組合時，天麻素的重量百分比為30～99.9％，其注射用水溶性藥用輔料或者注射用水溶性藥用輔料和水的混合物的重量百分比含量為0.1～70％；當天麻素與水組合時，天麻素的重量百分比為85～99.9％，其水分的重量百分比含量為0.1～15％，該粉針劑以天麻素為活性成分，具有鎮靜、安眠、鎮痛、抗眩暈、抗驚厥、抗癲癇、改善心腦血管功能、促進心肌細胞能量代謝以及抗衰老等的功效。
天麻素在臨床上作為注射劑使用時，現有給藥途徑均為肌肉注射。肌肉注射後經過皮膚吸收到血液後發揮作用，起效慢；且肌肉注射存在的問題為患者注射部位疼痛及長期注射可能出現局部紅腫、淤血、腫塊、甚至肌肉壞死等不良反應；生產中所用原料由於製備工藝問題存在純度不高的問題，也存在一定的安全隱患。
因此，開發相關的靜脈小容量注射劑成為熱點，如中國專利(申請號200410016799.X)公開了一種天麻素靜脈小容量注射劑，一種可直接用於靜脈輸注的天麻素注射液，含有天麻素為活性成分與等滲調節劑、助溶劑、抗氧劑、穩定劑、金屬離子絡合劑和注射用水；其中每1000ml含有20mg～5000mg天麻素，注射液經0.45um微孔濾膜過濾製成。上述專利說明書中沒有公開相應的輔料的含量，在實施例中也未公開具體的製備方法。本發明人經過大量的試驗，利用更加純化的天麻素結合合理的輔料量，得到具有生物利用度高、穩定性好，澄明度高，臨床使用方便、不良反應小、療效迅速的靜脈小容量注射劑。
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供一種生物利用度高、穩定性好，澄明度高，臨床使用方便、不良反應小、療效迅速的天麻素靜脈小容量注射劑。
本發明另一個所要解決的技術問題是提供一種採用超過濾技術對注射液進行處理的注射劑，同時含有合理量的金屬絡合劑，能有效保護天麻素。
本發明另一個所要解決的技術問題是提供上述天麻素靜脈小容量注射劑的製備方法。
本發明為了防止天麻素在金屬離子存在的條件下易被氧化，加入金屬離子絡合劑起到保護有效成份天麻素的作用，並採用超過濾技術對注射液進行處理，其大分子無效成分完全被去除，所得的製品生物利用度高、臨床使用方便、不良反應小、療效迅速，提高10％左右，可充分發揮天麻素的藥理作用。
本發明所述的天麻素靜脈小容量注射劑，包括天麻素、注射用水，其中含有總重量0.01％～0.1％的金屬絡合劑，所述的天麻素注射劑經超過濾技術處理而成。
本發明所述的天麻素靜脈小容量注射劑含有總重量1％～20％的天麻素。
所述金屬絡合劑含量優選為0.03％～0.05％。
所述的金屬絡合劑可為乙二胺四醋酸二鈉或乙二胺四醋酸。
所述的超過濾是採用截取分子量10萬以下的超濾設備進行1～3次分級過濾。所述的分級過濾就是採用截留不同分子量的過濾器多次過濾，以達到逐步去除無效成分的目的。比如，先超濾得分子量10萬以下的天麻素溶液，再用截留分子量5000以下的超濾器超濾，最終得生物利用度高，澄明度高的天麻素溶液。
本發明所述的一種天麻素靜脈小容量注射劑的製備方法，包括如下步驟將天麻素經水沉、冷藏、超濾技術處理，得到天麻素超濾液，最後經調pH值、滅菌、灌裝、包裝製成天麻素靜脈小容量注射劑。
本發明所述的天麻素靜脈小容量注射劑的製備方法，具體包括如下步驟先將天麻素與適量80～90℃注射用水混合溶解，放置至室溫後，在0～10℃冷藏12～48小時，經1～3次逐步過濾、超濾，加入0.01％～0.1％的金屬絡合劑，最後調pH值為5.0～7.0，並經滅菌、灌裝、包裝而成天麻素注射劑。
本發明所述的過濾可經1～3次過濾，優選為1～2次，可採用紙漿進行預處理過濾，然後先超濾得分子量10萬以下的天麻素溶液，再超濾得分子量5000以下的天麻素溶液，優選是採用截留3000以下分子量的超濾器。
進一步說，本發明所述的天麻素靜脈小容量注射劑的製備方法，包括如下步驟A)先將天麻素與適量80～90℃注射用水混合溶解，放置至室溫，0～10℃冷藏12～48小時，用截留分子量10萬以下的超濾器超濾後，再用截留分子量5000以下的超濾器超濾，得天麻素超濾液；B)向超濾液中加入0.01％～0.1％的金屬絡合劑，調節pH5.0～7.0，滅菌、灌裝、包裝得天麻素注射劑。
本發明所述的天麻素靜脈小容量注射劑的pH為5.0～7.0，優選為pH5.8～6.2，pH值調節劑可選用本領域常用的調節劑，比如10％氫氧化鈉或10％鹽酸溶液。
所述的滅菌可採用本領域技術人員常用的滅菌設備和工藝。例如，使用水浴滅菌或蒸汽滅菌，在100～110℃下滅菌30～45分鐘。
優選的，本發明所述的天麻素靜脈小容量注射劑的製備方法，包括如下步驟A)先將天麻素與適量80～90℃注射用水混合溶解，放置至室溫，0～10℃冷藏24～32小時，用截留分子量10萬以下的超濾器超濾後，再用截留分子量5000以下的超濾器超濾，得天麻素超濾液；B)向超濾液中加入0.03％～0.05％的金屬絡合劑，調節pH5.8～6.2，滅菌、灌裝、包裝得天麻素注射劑。
採用本發明所述的製備方法而得的天麻素靜脈小容量注射劑，性狀為無色澄明液體，規格可以為1ml50mg、2ml200mg、5ml500mg、10ml2g，最優選的規格為2ml200mg、5ml500mg。
本發明所述的天麻素靜脈小容量注射劑臨床應用時不僅可以肌內注射，優選為靜脈滴注，靜脈滴注可避免肌肉注射時的疼痛和長期肌肉注射可能產生的不良反應。肌內注射，每次200mg，一日1～2次。靜脈滴注，每次500～1000mg，一日一次，用250～500ml 5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋後使用。本發明小容量注射劑可長期給藥。
天麻素可恢復大腦皮質興奮與抑制過程間的平衡失調，具有鎮靜、安眠和鎮痛等中樞抑制作用。本發明所述的天麻素注射液用於製備治療神衰、神衰綜合症及腦外傷性綜合症；眩暈症美尼爾氏病、藥性眩暈、外傷性眩暈、突發性耳聾、前庭神經元炎、椎基底動脈供血不足等；神經痛三叉神經痛、坐骨神經痛、枕骨大神經痛等；頭痛血管性頭痛、偏頭痛、神經衰弱及神衰綜合症疾病藥物的應用。
本發明的小容量注射劑中添加了金屬絡合劑，天麻素在金屬離子存在的條件下被易被氧化，加入金屬離子絡合劑起到保護有效成份天麻素的作用。而且本發明的研究人員經過大量的實驗研究及分析，認為高純度的天麻素，可使天麻素小容量注射劑的產品質量得到有效提高，在熱原、急性毒性試驗等安全性指標方面可達到更高的水平，尤其是使用截取分子量小於5000的超濾器超濾後，其大分子無效成分完全被去除，所得的製品生物利用度高、臨床使用方便、不良反應小、療效迅速，提高10％左右，可充分發揮天麻素的藥理作用。同時靜脈小容量注射劑中可以採用單獨的金屬離子絡合劑，而不用其他輔料，不僅節省了成本，更重要的是提高了藥品的安全性。
因此本發明的研究人員將天麻素經水沉、冷藏、超濾技術處理，滅菌，確保了無效成分被完全去除，減少了製劑中的有關物質，製成的製劑穩定性好，澄明度高，比常規工藝提高5％左右，而且療效穩定，天麻素注射液靜脈滴注給藥，解決了肌肉注射時使注射部位疼痛及長期注射可能出現的局部紅腫、淤血、腫塊、甚至肌肉壞死等不良反應，靜脈滴注給藥後，可直接進入血液而起效，作用迅速。
具體實施方式下面實施例進一步描述本發明，但所述實施例僅用於說明本發明而不是限制本發明。
實施例1A)取80℃的新鮮注射用水300ml，加入天麻素100g，充分攪拌使完全溶解，放置至室溫，10℃冷藏12小時，用截留分子量10萬以下的超濾器超濾後，再用截留分子量5000以下的超濾器超濾，得天麻素超濾液，取樣檢測含量。
B)向超濾液中加入總重量0.03％的乙二胺四醋酸二鈉，調節pH5.3，加注射用水使之成1000ml，中間產品檢驗合格後，即得每1ml中含有100mg天麻素的靜脈小容量注射劑。將藥液經終端過濾灌裝於安瓿中，每支可裝1ml、2ml、5ml等，使用水浴滅菌，在108℃下滅菌30分鐘，燈檢，澄明度為98％，包裝，即得天麻素靜脈小容量注射劑成品。
實施例2A)取90℃的新鮮注射用水500ml，加入天麻素200g，充分攪拌使完全溶解，放置至室溫，5℃冷藏24小時，用截留分子量10萬以下的超濾器超濾後，再用截留分子量3000以下的超濾器超濾，得天麻素超濾液，取樣檢測含量。
B)向超濾液中加入總重量0.04％的乙二胺四醋酸二鈉，調節pH5.9，加注射用水使之成1000ml，中間產品檢驗合格後，即得每1ml中含有200mg天麻素的靜脈小容量注射劑。將藥液經終端過濾灌裝於安瓿中，每支可裝1ml、2ml、5ml等，使用蒸汽滅菌，在110℃下滅菌35分鐘，燈檢，澄明度為99％，包裝，即得天麻素靜脈小容量注射劑成品。
實施例3A)取85℃的新鮮注射用水100ml，加入天麻素10g，充分攪拌使完全溶解，放置至室溫，0℃冷藏48小時，用截留分子量10萬以下的超濾器超濾後，再用截留分子量5000以下的超濾器超濾，得天麻素超濾液，取樣檢測含量。
B)向超濾液中加入0.05％的乙二胺四醋酸，調節pH7.0，加注射用水使之成1000ml，中間產品檢驗合格後，即得每1ml中含有10mg天麻素的靜脈小容量注射劑。將藥液經終端過濾灌裝於安瓿中，每支可裝1ml、2ml、5ml等，108℃下水浴滅菌30分鐘，燈檢，澄明度為98％，包裝，即得天麻素靜脈小容量注射劑成品。
實施例4A)取90℃的新鮮注射用水150ml，加入天麻素50g，充分攪拌使完全溶解，放置至室溫，4℃冷藏36小時，用截留分子量10萬以下的超濾器超濾後，再用截留分子量3000以下的超濾器超濾，得天麻素超濾液，取樣檢測含量。
B)向超濾液中加入0.03％的乙二胺四醋酸二鈉，調節pH6.0，加注射用水使之成1000ml，中間產品檢驗合格後，即得每1ml中含有50mg天麻素的靜脈小容量注射劑。將藥液經終端過濾灌裝於安瓿中，每支可裝1ml、2ml、5ml等，108℃下蒸汽滅菌40分鐘，燈檢，澄明度為98.5％，包裝，即得天麻素靜脈小容量注射劑成品。
實施例5A)取90℃的新鮮注射用水250ml，加入天麻素150g，充分攪拌使完全溶解，放置至室溫，6℃冷藏36小時，用截留分子量10萬以下的超濾器超濾後，再用截留分子量3000以下的超濾器超濾，得天麻素超濾液，取樣檢測含量。
B)向超濾液中加入0.03％的乙二胺四醋酸二鈉，調節pH6.0，加注射用水使之成1000ml，中間產品檢驗合格後，即得每1ml中含有150mg天麻素的靜脈小容量注射劑。將藥液經終端過濾灌裝於安瓿中，每支可裝1ml、2ml、5ml等，108℃下蒸汽滅菌40分鐘，燈檢，澄明度為98.5％，包裝，即得天麻素靜脈小容量注射劑成品。
實驗例1本實驗例為本發明實施例1所述的2ml200mg與5ml500mg靜脈小容量注射劑的外觀、pH值、注射劑項下有關的各項規定項目的檢測。
性狀本發明藥物組合物注射液為無色澄明液體。
pH值按照中國藥典2000年版二部附錄VIH測定，本發明藥物組合物注射液pH值為5.0-7.0，符合質量標準。
熱原取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XID測定)劑量按家兔體重每kg緩慢注射1ml，符合規定。
異常毒性取本品，用無菌注射用水稀釋成每ml含本品100mg的溶液，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIC測定)，本品符合規定。
無菌取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIH測定)，本品符合規定。
澄明度取本品，依《澄明度檢查細則和判斷標準》檢查，本品符合規定。
實驗例2本實驗例為本發明實施例2所述的2ml400mg與5ml1000mg靜脈小容量注射劑中成分的定性測定。
〔1〕取本品約10ml，加硫酸數滴，呈櫻桃紅色。
〔2〕取本品10ml，加稀鹽酸5ml，加熱至沸約3分鐘，稍冷，以10％氫氧化鈉溶液調節pH至中性或鹼性，濾過，加鹼性酒石酸銅試液1ml，加熱即出現氧化亞銅紅色沉澱。
本發明注射液以上項目的檢查均符合規定。
實驗例3本實驗例為本發明實施例4所述的2ml100mg與5ml250mg靜脈小容量注射劑中有關物質的測定。
取本品，加甲醇溶解並稀釋成每ml含本品5mg的溶液，作為供試品溶液；精密稱取天麻素對照品適量，加甲醇製成每ml中含天麻素5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VB)試驗，吸取上述兩種溶液各μl，點於同一矽膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(7∶3)為展開劑，展開後，取出，晾乾，噴以10％的磷鉬酸試液，於105℃下烘烤5分鐘，供試品溶液與對照品溶液顯相同顏色的主斑點，並不得顯其他雜質斑點。
本發明注射液經過三批的測定，有關物質項目符合規定。
實驗例4本實驗例為本發明實施例1所述的2ml200mg與5ml500mg靜脈小容量注射劑定量測定。
精密量取本品2ml，置250ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置另一250ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即製得供試品溶液。另精密稱取經105℃恆溫乾燥3小時的天麻素對照品適量，加水製得每1ml含16μg的溶液作為對照品溶液。取上述兩種溶液照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，以水為空白，在220nm波長處測定吸收度，計算，即得。
本發明注射液經過三批的含量測定，天麻素含量符合規定。
實驗例5本實驗例為本發明實施例5所述的2ml300mg與5ml750mg靜脈小容量注射劑物理指標的的定量測定。
熾灼殘渣依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄VIIIN)，不得過0.5％。
重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄ⅧH第二法)，含重金屬不得過百萬分之十。
本發明注射液經過三批的測定，上述項目符合規定。
實驗例6本實驗例為本發明實施例1所述的2ml200mg與5ml500mg靜脈小容量注射劑的毒性試驗。
急性毒性實驗表明小鼠口服或尾靜脈注射天麻素，劑量用到5g/kg，觀察3天，未見中毒及死亡。亞急性毒性實驗表明犬及小鼠給藥4～6天後，經血液化驗，對紅細胞、白細胞及血小板計數無影響。
血液化驗測定對谷丙轉氨酶、非蛋白質及膽固醇均無影響。用動物的心、肺、脾、肝、腎、胃及腸作組織切片鏡檢，未見細胞變性。以上結果表明，天麻素對造血系統、肝、腎功能及血脂均無影響。
熱原檢查試驗表明按《中國藥典》2000年版二部附錄XID熱原的檢查方法檢查，劑量按家兔體重每kg緩慢注射1ml，符合規定。
比較例1本比較例說明用本發明工藝採用水沉、冷藏、超濾處理所生產的天麻素靜脈小容量注射劑澄明度優於用常規配製方法生產的。
表1方法產品比較
比較例2本比較例說明用本發明實施例1所述的天麻素靜脈小容量注射劑在臨床上應用時刺激性小，不良反應少。
表2臨床試驗比較
比較例3臨床上治療三叉神經痛患者與常規工藝組比較臨床上患者三叉神經感覺支配區驟然發生劇烈疼痛，病人面部某個區域特別敏感，稍加觸碰即引起疼痛發作，經診斷確診為三叉神經痛。對73名患者，分別進行治療，一組採用常規工藝生產的天麻素靜脈注射液靜脈滴注給藥，每次500mg，一日1次。一組採用本發明實施例1所述的天麻素靜脈小容量注射劑靜脈滴注給藥，每次500mg，用250ml，5％葡萄糖注射液稀釋後使用，一日一次。治療1周後，經檢查本方面工藝組33例患者中有30人徹底治癒，三叉神經恢復正常，有3人仍需繼續治療。常規工藝組40例患者中有30人徹底治癒，三叉神經恢復正常，有10人仍需繼續治療。
綜上所述，本發明實施例1所述的天麻素靜脈小容量注射劑比常規工藝製備的靜脈注射液具有明顯的藥效提高作用。
表3 2組治療結果比較例(％)
權利要求
1.天麻素靜脈小容量注射劑，包括天麻素、注射用水，其特徵在於所述注射劑是經超過濾技術處理而成的注射劑，含有總重量0.01％～0.1％的金屬絡合劑。
2.如權利要求1所述的天麻素靜脈小容量注射劑，其特徵在於，所述注射劑含有總重量1％～20％的天麻素。
3.如權利要求1或2所述的天麻素靜脈小容量注射劑，其特徵在於，所述的金屬絡合劑含量為0.03％～0.05％。
4.如權利要求1或2所述的天麻素靜脈小容量注射劑，其特徵在於，所述的金屬絡合劑為乙二胺四醋酸二鈉或乙二胺四醋酸。
5.如權利要求1或2所述的天麻素靜脈小容量注射劑，其特徵在於，所述的超過濾是採用截取分子量10萬以下的超濾設備進行1～3次分級過濾。
6.製備權利要求1或2所述的天麻素靜脈小容量注射劑的方法，其特徵在於，所述方法包括如下步驟先將天麻素與適量80～90℃注射用水混合溶解，放置至室溫後，在0～10℃冷藏12～48小時，經1～3次逐步過濾、超濾，加入0.01％～0.1％的金屬絡合劑，最後調pH值為5.0～7.0，並經滅菌、灌裝、包裝成注射劑。
7.如權利要求6所述的天麻素靜脈小容量注射劑的製備方法，其特徵在於，所述的過濾經1～3次過濾，可採用濾紙進行預處理過濾，然後先超濾得分子量10萬以下的天麻素溶液，再超濾得分子量5000以下的天麻素溶液。
8.如權利要求7所述的天麻素靜脈小容量注射劑的製備方法，其特徵在於，所述方法包括如下步驟A)先將天麻素與適量80～90℃注射用水混合溶解，放置至室溫，0～10℃冷藏12～48小時，用截留分子量10萬以下的超濾器超濾後，再用截留分子量5000以下的超濾器超濾，得天麻素超濾液；B)向超濾液中加入0.01％～0.1％的金屬絡合劑，調節pH5.0～7.0，滅菌、灌裝、包裝得注射劑。
9.如權利要求8所述的天麻素靜脈小容量注射劑的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟A)先將天麻素與適量80～90℃注射用水混合溶解，放置至室溫，0～10℃冷藏24～32小時，用截留分子量10萬以下的超濾器超濾後，再用截留分子量5000以下的超濾器超濾，得天麻素超濾液；B)向超濾液中加入0.03％～0.05％的金屬絡合劑，調節pH5.8～6.2，滅菌、灌裝、包裝得天麻素靜脈小容量注射劑成品。
全文摘要
本發明屬於醫藥製劑領域，具體公開了天麻素靜脈小容量注射劑，其中包括天麻素、注射用水，金屬絡合劑，同時還公開了其製備方法。本發明將天麻素經水沉、冷藏、超濾技術處理，滅菌，確保了無效成分被完全去除，減少了製劑中的有關物質，製成的製劑穩定性好，有關物質、熱原項目符合質量標準，療效穩定，提高了澄明度，經臨床實驗證明，可靜脈滴注；本發明天麻素靜脈小容量注射劑用於製備治療神衰、神衰症候群及腦外傷性綜合症；眩暈症美尼爾氏病、藥性眩暈、外傷性眩暈、突發性耳聾、前庭神經元炎、椎基底動脈供血不足等；神經痛三叉神經痛、坐骨神經痛、枕骨大神經痛等；頭痛血管性頭痛、偏頭痛、神經衰弱及神衰綜合症等疾病藥物的應用。
文檔編號A61P25/00GK1751691SQ20051006786
公開日2006年3月29日 申請日期2005年4月29日 優先權日2004年11月26日
發明者郭智華 申請人:巴裡莫爾製藥(通化)有限公司