糖依賴性胰島素釋放肽的截短類似物的製作方法

2023-07-03 05:51:01

專利名稱：糖依賴性胰島素釋放肽的截短類似物的製作方法
技術領域：
本發明涉及以下領域糖依賴性胰島素釋放肽(gluC0Se-d印endentinsulinotro Pic polypeptide)的新類似物、含有所述化合物的藥物組合物、和所述化合物作為GIP-受體激動劑或拮抗劑用於治療GIP-受體介導的病症例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖症的的用途。
背景技術：
糖依賴性胰島素釋放多肽(「GIP」，也稱為「腸胃抑肽」 (gastricinhibitory polypeptide))是由小腸的腸內分泌K-細胞響應於口服營養素攝入而分泌到血流中的 42-殘基肽。GIP抑制胃酸的分泌，且其顯示為口服葡萄糖攝入之後從胰腺β細胞分泌胰島素的有效刺激物(「腸降血糖素效應」)(Creutzfeldt,ff.等人，1979，Diabetologia，16 75-85)。由攝入葡萄糖和其它營養素而誘導的胰島素釋放歸因於激素和神經的兩種因素 (Creutzfeldt,ff.等人，1985，Diabetologia，28 :565-573)。數種胃腸道調節肽已被推薦為腸降血糖素，在這些候選物中，僅GIP和胰高血糖素樣肽1( 「GLP-1」)看起來滿足要求，被認為是餐後胰島素釋放的生理學刺激劑(Nauck等人，1989，J. Clin. Endorinol. Metab.， 69 =654-662)。已經證實，GIP和GLP-I的組合效應足以解釋腸胰島軸的整個腸降血糖素效應(Fehmann，H. C.等人，1989，FEBS Lett.，252 :109-112)。如本領域技術人員眾所周知，GIP的已知和潛在用途是多種多樣和多方面的。因此，施用本發明的化合物以引發激動劑效應，可具有與GIP自身相同的效應和用途。GIP的這些不同用途可總結如下治療選自以下的疾病1型糖尿病、2型糖尿病(Visboll，Τ.， 2004,Dan. Med. Bull. ,51 :364-70)、胰島素抗性(W0 2005/08 )、肥胖症(Green,B. D.等人，2004，CurrentPharmaceutical Design,10 :3651-3662)、代謝紊亂(Gault，V. Α.等人，2003，Biochem. Biophys. Res. Commun.，308 :207-213)、中樞神經系統疾病、神經變性疾病、充血性心力衰竭、低血糖症、和其中期望食物攝入減少和體重減輕的病症。在胰島中， GIP不僅急劇增加胰島素分泌，而且其還通過促進胰島素原轉錄和翻譯而刺激胰島素產生 (Wang 等人，1996，Mol. Cell. Endocrinol.，116 :81-87)，並增加胰腺 β 細胞的生長和存活(Trumper等人，2003，Diabetes, 52 :741-750)。除作用於胰腺以增加胰島素分泌之外， GIP還直接對胰島素靶組織產生效應以降低血漿葡萄糖；增加脂肪組織(Eckel等人，1979， Diabetes,28 :1141-1142)和肌肉(0， Harte 等人，1998， J.Endocrinol. ，156 :237-243) 中的葡萄糖攝入、以及抑制肝臟葡萄糖生成(Elahi，D.等人，1986，Can. J. Physiol. Pharmacol. ,65 :A18)。此外，依據本發明的GIP受體拮抗劑可以抑制、阻斷或減少自動物腸道的葡萄糖吸收。依據此項觀察，可在具有非胰島素依賴性糖尿病的患者中使用含有GIP拮抗劑的治療組合物，以在哺乳動物例如人中提高對口服葡萄糖的耐性，從而通過抑制、阻斷或減少從哺乳動物腸的葡萄糖吸收而預防、抑制或減少肥胖症。
然而，未修飾GIP作為治療劑的用途受約2分鐘的短暫體內半衰期限制(Said和 Mutt, 1970, Science, 169 1217-1218)。血清中，兩種腸降血糖素GIP和GLP-1被二肽基肽酶 IV(「DPPIV」)降解。提高GIP抗蛋白水解的穩定性不僅維持GIP對其受體的活性，而且更重要的是，預防GIP片段的生成，其中一些片段起GIP受體拮抗劑的作用(Gault等人，2002， J. Endocrinol.，175 :525-533)。所報導的修飾已包括通過N端酪氨酸的修飾(0，Harte等人，2002，Diabetologia, 45 :1281-1291)、2 位丙氨酸的突變(Hinke 等人，2002，Diabetes, 51 :656-661)、3 位穀氨酸的突變(Gault 等人，2003，Biochem. Biophys. Res. Commun.，308 207-213)、和 13 位丙氨酸的突變(Gault 等人，2003，Cell Biol. InternatioNal，27 :41-46) 而保護GIP的N端不被DPPIV蛋白水解。已遞交了涉及GIP類似物對不同靶器官功能的影響及其用作治療劑的潛在用途的下述專利申請PCT公布WO 00/58360公開了刺激胰島素釋放的GIP的肽基類似物。特別是，該申請公開了包含來自GIP(1-42)N末端的至少15個胺基酸殘基的特定肽基類似物，例如在1、 2和3位含有確切地一個胺基酸置換或修飾的GIP類似物，例如[Pro3]GIP (1-42)。PCT公布WO 98/24464公開了 GIP的拮抗劑(其主要由對應於GIP序列的位置 7-30的M個胺基酸的多肽組成)、治療非胰島素依賴性糖尿病的方法和提高非胰島素依賴性糖尿病患者的葡萄糖耐性的方法。PCT公布WO 03/082898公開了 GIP的C端截短片段和N端修飾類似物，以及其中肽鍵被減少或接近DPPIV特異性切割位點的胺基酸被改變的各種GIP類似物。該申請還公開了在GIP的潛在受體結合位點之間具有不同接頭的類似物。該申請的化合物被認為對治療GIP-受體介導的病症例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖症有用。對如下改良的GIP類似物存在需求，其在製劑中穩定、且由於降低的蛋白水解敏感性和減少的清除而具有長的體內血漿半衰期，然而仍保持對GIP受體的結合親和力以引發相應的激動或拮抗效應。而且，除了如本文示例的本發明化合物的其它療效之外，對血漿葡萄糖水平的更緊密控制可以防止長期糖尿病併發症，由此為患者提供改善的生活質量。發明概述一方面，本發明涉及下式(I)的GIP的肽變體(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A2 [A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-Ri,(I)其中A1 缺失；A2 是Ala、Abu、D_Abu、Acc、Aib、β -Ala、D-Ala、Gaba、Gly、4Hppa、Ser、D_Ser、Thr、 D-Thr、Val、D-Val 或缺失；A3 是 Glu、Aib、Asp、NMe-Asp、Dhp、Dmt、NMe-Glu、3Hyp、4Hyp、4Ktp、Pro、hPro、Thz、 Tic或缺失；A4 是 Gly、Acc、Aib、β -Ala 或缺失；A5 是 Thr、Acc、Aib、Ser 或缺失;八6是卩1^、六(^、六讓、六化、01&、1恥1、2妝1、2-卩&1、3-卩&1、4-卩&1、(X4,X5，X6，X7，X8)Phe、Trp或缺失；A7 是 Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、Val 或缺失；A8 是 kr、Aib、Chc-Ser, Thr 或缺失；A9 是 Asp、Aib、Glu 或缺失；A10 是 Tyr、Acc、Cha、lNal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4_Pal、Phe、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或缺失；A11 是 kr、Acc、Aib、Thr 或缺失；A12 是 Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、Val 或缺失；A13 是 Ala、β -Ala、D_Ala、Acc、Aib、Gly、Ser 或缺失；A14 是 Met、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha> lie、Leu、Nle、Phe、Tie 或 Val ；A15 是 Asp、Aib 或 Glu ；A16 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (玻拍醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或 Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)；A17 是 Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle 或 Val ；A18 是 His、Amp、Arg、2_Pal、3-Pal、4-Pal、Phe 或 Tyr ；A19 是 Gin、Aib 或 Asn ；A^1 是 Gin、Aib 或 Asn ；A21 是 Asp、Aib 或 Glu ；A」 是卩1^、八(^、八讓、八化、0^、1恥1、2妝1、2-卩&1、3-卩&1、4-卩&1、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Trp ；A^ 是 Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、lie、Leu、Nle 或 Tie ；￥4是六811、六讓或 Gln ;Am 是 Trp、Acc、Aib、lNal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe 或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；A26 是 Leu、Acc、Aib、Cha、lie、Nle、Phe、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Tie ；A27 是 Leu、Acc、Aib、Cha、lie、Nle、Phe、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Tie ；Aa^ 是 Ala、Acc 或 Aib ;A29 是 Gin、Aib、Asn 或缺失；A30 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (玻拍醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A31 是 Gly、Aib、Acc、β -Ala、2Nal、D_2Nal、HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A32 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (玻拍醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A33 是 Lys、Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, Cys (琥珀醯亞胺 _N_ 烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺_N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A34 是 Asn、Aib、Gin、Ser、HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基),Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A35 是 Asp、Aib、Glu、HN_CH( (CH2)n-N(R4Rs))-C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、 hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺_N_烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；Asi 是 Trp、Acc、Aib、INaUNaU-I^al、3-1^1、4-1^1、Phe、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、 Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A37 是 Lys、Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A38 是 His、Amp、Phe、2-Pal、3-Pal、4_Pal、Tyr、HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C (0)、 Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)、 Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A39 是 Asn、Aib、Gin、HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、 hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺_N_烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A40 是 lie、Acc、Aib、Ser、Thr、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys(琥珀醯亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A41 是 Thr、Acc、Aib、Asn、Gin、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys(琥珀醯亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A42 是 Gin、Aib、Acc、Asn、HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基),Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A43 是 Acc、Aib、Ala、Asp、Gln、Phe、Thr、Trp、HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；R1 是 OH、NH2, (C1-C30)烷氧基或 NH-X2-CH2-Zci,其中 X2 是(C。_C3。)烴部分，且 Z° 是 H、OH、CO2H 或 CONH2 ；
R2、R3、R4和R5各自獨立地選自由以下組成的組H、(CrC30)烷基、(C1-C30)雜烷基、(C1-C30)醯基、(C2-C30)鏈烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、芳基(C1-C3tl)醯基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)雜烷基、取代的(C1-C30)醯基、取代的(C2-C30)鏈烯基、 取代的(C2-C3tl)炔基、取代的芳基(C1-C3tl)烷基、和取代的芳基(C1-C3tl)醯基；條件是，當R2 是(C1-C3tl)醯基、芳基(C1-C3tl)醯基、取代的(C1-C3tl)醯基或取代的芳基(C1-C3tl)醯基時，R3 是H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)雜烷基、(C2-C30)鏈烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、取代的(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)雜烷基、取代的(C2-C3tl)鏈烯基、取代的(C2-C3tl)炔基或取代的芳基(C1-C3tl)烷基；進一步條件是，當R4是(C1-C3tl)醯基、芳基(C1-C3tl)醯基、取代的 (C1-C30)醯基或取代的芳基(C1-C30)醯基時，R5是H、(C1-C30)烷基、(C1-C3tl)雜烷基、(C2-C30) 鏈烯基、(C2-C3tl)炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)雜烷基、取代的(C2-C3tl)鏈烯基、取代的(C2-C3tl)炔基或取代的芳基(C1-C3tl)烷基； η每次出現時均獨立地是1至5 (包括1和幻的整數； s、t、χ和y各自在每次出現時均獨立地是1至30 (包括1和30)的整數； X4、X5、X6、X7和X8各自在每次出現時均獨立地是H、F、Cl、Br、I、(C1,)烷基、取代烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2, NO2或CN ；且條件是當A2是4Hppa時，R2和R3缺失。 由上式⑴涵蓋的化合物的子集㈧是這樣的化合物，其中 A2是Ala、4Hppa或缺失； A3 是 Glu、4Hyp、Pro 或缺失； A4是Gly或缺失 A5是Thr或缺失 A6是Phe或缺失 A7 是 Ile、A5c、A6c 或缺失 A8 是 kr、Chc-Ser 或缺失 A9是Asp或缺失；A10是Tyr或缺失；
A11是Ser,A6c,Aib 或缺失
A12是Ile或缺失；
A13是Ala、Aib或缺失；
A14是Met、A6c 或 Nle ；
A15是Asp ；
A16是Lys ；
A17是Ile ；
A18是His ；
A19是Gln ；
A20是Gln ；
A21是Asp ；
A22是Phe ；
A23是Val ；
A24 是 Asn ；A25 是 Trp ；Aai 是 Leu;A27 是 Leu ；A28 是 Ala ；A29 是 Gln ；A30 是 Lys ；A31 是 Gly、Cys(Hsu)、Cys(Psu)、2Nal、D_2Nal、Orn(N-C(O)-(CH2)4-CH3)、 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)、Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)或缺失；A32 是 Lys、Cys (Psu)或缺失；A33 是 Lys、Cys (Psu)或缺失；A34 是 Asn、Cys (Psu)、Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)或缺失；A35 是 Asp、Cys (Psu)或缺失；A36 是 Trp、Cys (Psu)或缺失；A37 是 Lys、Cys (Psu)或缺失；A38 是 Hi s、Cys (Psu)或缺失；A39 是 Asn、Cys (Psu)或缺失；A40 是 lie、Cys (Psu)或缺失；A41 是 Thr 或缺失；A42 是 Gln 或缺失；A43是Gln或缺失；且條件是，A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A11、A13、A14、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39 和A4°中的至少一個不是天然GIP的相應位置處的胺基酸殘基。前述子集(A)的化合物的一個子集是這樣的化合物，其中A2 缺失;A3 缺失;A4 缺失;A5 缺失;A6 缺失;A7 是 A5c 或 A6c;A8 是 kr ；A9 是 Asp;A10 是 Tyr;A11 是 Ser;A12 是 lie;A13 是 Ala;Aw 是 Met;A31 是 Gly、Cys(Hsu)、Cys(Psu)、2Nal、D_2Nal、Orn(N-C(O)-(CH2)4-CH3)、 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)；
A32 是 Lys 或 Cys (I3SU)；A」 是 Lys 或 Cys (I3SU)；A34 是 Asn、Cys (Psu)或 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)
A35 是 Asp 或 Cys (Psu) A36 是 Trp 或 Cys (Psu) A37 是 Lys 或 Cys (Psu) Asb 是 His 或 Cys (Psu) A39 是 Asn 或 Cys (Psu) A4ci 是 Ile 或 Cys (I3SU) A41 是 Thr ； A42 是 Gln;且
A43缺失。
前述子集(A)的化合物的一個子集是這樣的化合物，其中A43缺失，A2是4Hppa，且 A3、A7、A"、A13和A14中的至少一個不是天然GIP的相應位置的胺基酸殘基。前述子集㈧的化合物的另一個子集是這樣的化合物，其中A2至A5和A31至A43缺失，且A6、A7、A"和A14中的至少一個不是天然GIP的相應位置的胺基酸殘基。前述子集(A)的化合物的另一個子集是這樣的化合物，其中A2至A7和A43缺失，且 A8和A31中的至少一個不是天然GIP的相應位置的胺基酸殘基。前述子集㈧的化合物的另一個子集是這樣的化合物，其中A2至A5和A43缺失，且 A6, A7和A31中的至少一個不是天然GIP的相應位置的胺基酸殘基。前述子集㈧的化合物的另一個子集是這樣的化合物，其中A2至A5和^至A43缺失，且A6、A7和V1中的至少一個不是天然GIP的相應位置的胺基酸殘基。式⑴的優選化合物是
實施實施實施實施實施實施實施實施實施實施實施實施實施實施實
列 1 (Ac-A6c7)hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO 4)
列 2 [Ac-A6c7， 列 3 [Ac-A6c7， 列 4 [Ac-A6c7， 列 5 [Ac-A6c7， 列 6 [Ac-A6c7，
Cys (Psu) 40JhGIP Cys (Psu) 39JhGIP Cys (Psu) 38JhGIP Cys (Psu) 36JhGIP Cys (Psu) 35JhGIP 列 7 [Ac-A6c7，Cys (Psu) 34JhGIP 列 8 [Ac-A6c7，Cys (Psu) 33JhGIP 列 9 [Ac-A6c7，Cys (Psu) 32JhGIP ^iJ 10 :[Ac-A6c7, Cys (Psu) 31JhGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :13)； 列 11 [Ac-A6c7, Cys (Psu)37] hGIP (7-42) -OH (SE Q ID NO :14)； 列 12 :[Ac-A6c7，OrV1 (N-C (0)-(CH2)12-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ IDNO :15)； 列 13 : [Ac-A6c7，Orn31 (N-C (0) - (CH2) 8_CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ IDNO 16)； 咧 14 [A6c7，Orn31 (N-C (0) - (CH2) 8_CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ IDNO : 17); 施例 15 : [CH3-(CH2) 8-C (0)-A6c7，Orn31 (N-C (0) - (CH2) 8-CH3)]
7-42)-OH(SE Q ID NO :5) 7-42)-OH(SE Q ID NO :6) 7-42)-OH(SE Q ID NO :7) 7-42)-OH(SE Q ID NO :8) 7-42)-OH(SEQ ID NO :9)； 7-42)-OH(SE Q ID NO :10) 7-42)-OH(SEQ ID NO :11) 7-42)-OH(SEQ ID NO :12)
hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :18)
實施 歹16[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (0) - (CH2) 4_CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ IDNO 19)；
實施 歹17[A6c7，Orn31 (N-C (0)-(CH2)4-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ IDNO :20)；
實施例 18 [CH3- (CH2) 4-C (0) -A6c7，Orn31 (N-C (0) - (CH2) 4_CH3)]hGIP(7-42)-OHSEQID NO 21)；
實施 歹19[Ac-A6c7，Orn34 (N-C (0)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ IDNO :22)；
實施 歹20[A6c7，Orn34 (N-C (0)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ IDNO :23)；
實施例 21 [CH3-(CH2) 8-C (0)-A6c7，Orn34(N-C(O)-(CH2)8-CH3)]hGIP(7-42)-OHSEQID NO 24)；
實施 歹22[Ac-A6c7, Cys (Hsu)31] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO :25)；
實施 歹23[A6c7, Cys (Hsu)31] hGIP (7-42) -OH (SE Q ID NO :26)；
實施 歹24(Ac-A6c7，2Nal31) hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :27)；
實施 歹25(Ac-A6c7，D-2Nal31) hGIP (7-42)-OH ；
實施 歹26(Ac-4Hyp3，A6c7) hGIP (3-42)-OH (SEQ ID NO :28)；
實施 歹27(Ac-A6c7，Gln43) hGIP (7-43)-OH (SEQ ID NO :29)；
實施 歹28[Ac-A6c7, Cys (Psu)31] hGIP (7-34) -NH2 (SEQ ID NO :30)；
實施 歹29[Ac-A6c7, Cys (Psu)31]hGIP (7-31) -NH2 (SEQ ID NO :31)；
實施 歹30[Ac-Phe6，A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-42)-OH (SEQ ID NO :32)；
實施 歹31[A6c7, Cys (Psu)31] hGIP (6-42) -OH (SEQ ID NO :33)；
實施 歹32(Ac-Phe6，A6c7) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :34)；
實施 歹33[Ac-Phe6, A6c7, Cys (Psu) 31JhGIP (6-31)-NH2 (SEQ ID NO :35)；
實施 歹34[A6c7, Cys (Psu)31] hGIP (6-31) -NH2 (SEQ ID NO :36)；
實施 歹35(A5c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :37)；
實施 歹36(A6c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :38)；
實施 歹37(Aib11，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :39)；
實施 歹38[Ac-Asp9, Cys (Psu)33] hGIP (9-42) -OH (SEQ ID NO :40)；
實施 歹39[OrV1 (N-C (0)-(CH2)8-CH3)]hGIP (8-42)-OH(SEQ ID NO :41)；
實施 歹40[Chc-Ser8，Cys (Psu)31] hGIP (8-42)-OH (SEQ ID NO :42)；
實施 歹41[CH3- (CH2) 4-C (0) -Ser8, Cys (Psu)31] hGIP (8-42) -OH (SEQ IDNO :43)；
實施 歹42(4Hppa2,4Hyp3, A6c7) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO :44)；
實施 歹43(4Hppa2, Pro3, Nle14) hGIP (2-42)-OH(SEQ ID NO :45)；
實施 歹44(4Hppa2, Aib13) hGIP (2-42) -OH(SEQ ID NO :46)；
實施 歹45(4Hppa2, A6c14) hGIP (2-42) -OH(SEQ ID NO :47)；
實施 歹46(4Hppa2, A6C11) hGIP (2-42) -OH(SEQ ID NO :48)；禾口
實施 歹47[Aib2, A5C11，Nle14, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (2-43) -OH (SEQ IDNO 49)。
根據本發明的另一方面，如上文所概述和所附權利要求中所要求保護的本發明化合物還可進一步包含共價連接的PEG部分，其中所述PEG部分通過Cys (馬來醯亞胺)、
hCys (馬來醯亞胺)或Pen (馬來醯亞胺)連接體與該化合物共價連接，以形成Cys (琥珀醯亞胺-N-PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-PEG)或Pen (琥珀醯亞胺-N-PEG)，其中「琥珀醯亞胺-N-PEG」是如下文定義的直鏈或支鏈。該PEG部分具有約2，000至約80，000的平均分子量，優選該PEG部分選自由以下組成的組5K PEGUOK PEG、20KPEG、30K PEG、40K PEG、50K PEG和60K PEG，以形成Cys (琥珀醯亞胺-N-阢PEG)、Cys (琥珀醯亞胺-N-10K PEG)、Cys (琥珀醯亞胺-N-20KPEG)、Cys (琥珀醯亞胺-N-30K PEG)、Cys (琥珀醯亞胺-N-40K PEG)、 Cys (琥珀醯亞胺-N-50K PEG)、Cys (琥珀醯亞胺-N-60K PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-5K PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-10K PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-20K PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-30K PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-40KPEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-50K PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-60K PEG)、Pen (琥珀醯亞胺-N-阢PEG)、Pen (琥珀醯亞胺-N-10K PEG)、Pen (琥珀醯亞胺-N-20K PEG)、Pen (琥珀醯亞胺-N-30K PEG)、Pen (琥珀醯亞胺-N-40KPEG)、 Pen (琥珀醯亞胺-N-50K PEG)或Pen (琥珀醯亞胺-N-60K PEG)。 PEG化可以在胺基酸殘基位置16、30和31_43中的任何一個上發生，優選在胺基酸殘基位置32、33和43中的任何一個上發生，由此Cys (琥珀醯亞胺-N-PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-PEG)或Pen (琥珀醯亞胺-N-PEG)被放置在這些胺基酸殘基位置中的任何一個上。此外，可以擴展上式(I)，以在位置A44-A47上提供PEG化位點。此類PEG化的本發明化合物的C端可以被醯胺化，例如(Ac-A6c7) hGIP (7-42) -NH2 (SEQ ID NO :50)，或其可保留為游離酸形式，例如(Ac-A6c7)hGIP(7-42)-OH(SE Q ID NO :4)。發明詳述本申請採用下面普遍理解的縮寫Abu: α-氨基丁酸Acc 1-氨基-1-環(C3-C9)烷基羧酸A3c 1-氨基-1-環丙烷羧酸A4c 1-氨基-1-環丁烷羧酸A5c 1-氨基-1-環戊烷羧酸A6c :1-氨基-1-環己烷羧酸Act 4-氨基-4-羧基四氫吡喃Ado 12-氨基十二烷酸Aib α -氨基異丁酸Aic 2-氨基茚滿-2-羧酸Ala或A 丙氨酸β -Ala β -丙氨酸Amp :4_氨基-苯丙氨酸；Apc 4-氨基-4-羧基哌啶；Arg或R 精氨酸hArg:高精氨酸Ash或N:天冬醯胺Asp或D 天冬氨酸Aun :11-氨基i^一烷酸Ava :5-氨基戊酸Cha: β-環己基丙氨酸
Chc:環己基羧酸Cys或C:半胱氨酸D-Ala :D_ 丙氨酸Dhp :3，4-脫氫脯氨酸Dmt :5，5- 二甲基噻唑烷_4_羧酸Gaba: Y-氨基丁酸Gln或Q 穀氨醯胺Glu或E 穀氨酸Gly或G 甘氨酸His或H:組氨酸4Hppa :3_ (4_羥基苯基)丙酸Hsu =N-己基琥珀醯亞胺3Hyp:3-羥基脯氨酸4Hyp :4_羥基脯氨酸hPro 高脯氨酸Ile或I:異亮氨酸4Ktp 4-酮脯氨酸Leu或L 亮氨酸Lys或K:賴氨!睃
Met或M 甲硫氨酉I
Nle 正亮氨酸
NMe-Tyr :N_ 甲基-醋氨酸
INal 或 I-Nal ；-(1--萘基)丙氨酸
2Nal 或 2-Nal ；-(2--萘基)丙氨酸
Nle 正亮氨酸
Nva 正纈氨酸
Orn 鳥氨酸
2Pal 或 2-Pal ；-(2--吡啶基)丙氨
3Pal 或 3-Pal ；-(3--吡啶基)丙氨
4Pal 或 4-Pal ；-(4--吡啶基)丙氨Pen 青黴胺Phe或F:苯丙氨酸(3，4，5F)Phe :3，4，5_ 三氟苯丙氨酸(2，3，4，5，6)Phe :2，3，4，5，6_ 五氟苯丙氨酸Pro或P 脯氨酸Psu =N-丙基琥珀醯亞胺Ser或S:絲氨酸Taz β - (4-噻唑基)丙氨酸3Thi β - (3-噻吩基)丙氨酸
Thr或T 蘇氨酸Thz 硫代脯氨酸Tic 四氫異喹啉-3-羧酸Tle 叔亮氨酸Trp或W:色氨酸Tyr或Y:酪氨酸Val或V:纈氨酸本文所用的某些其它縮寫如下所定義Act 乙腈Boc 叔丁基氧基羰基BSA:牛血清白蛋白DCM: 二氯甲烷DIPEA 二異丙基乙胺DMF: 二甲基甲醯胺DTT 二硫蘇糖醇ESI 電噴霧離子化Fmoc :9-芴基甲氧基羰基HBTU 2-(1H-苯並三唑基)_1，1，3，3_四甲基脲饋六氟磷酸鹽HOBT 1-羥基苯並三唑HPLC 高效液相色譜法IBMX 異丁基甲基黃嘌呤LC-MS 液相色譜法-質譜法Mtt:甲基三苯甲基NMP =N-甲基吡咯烷酮5K PEG 平均總分子量為約5，000的聚乙二醇，其可包括其它官能團或部分例如連接體，且其是如下文定義的直鏈或支鏈，IOK PEG 平均總分子量為約10，000的聚乙二醇，其可包括其它官能團或部分例如連接體，且其是如下文定義的直鏈或支鏈，20K PEG 平均總分子量為約約20，000的聚乙二醇，其可包括其它官能團或部分例如連接體，且其是如下文定義的直鏈或支鏈，30K PEG 平均總分子量為約30，000的聚乙二醇，其是如下文定義的直鏈或支鏈， 且其可包括其它官能團或部分例如連接體，40K PEG 平均總分子量為約40，000的聚乙二醇，其可包括其它官能團或部分例如連接體，且其是如下文定義的直鏈或支鏈，50K PEG 平均總分子量為約約50，000的聚乙二醇，其可包括其它官能團或部分例如連接體，且其是如下文定義的直鏈或支鏈，60K PEG 平均總分子量為約60，000的聚乙二醇，其可包括其它官能團或部分例如連接體，且其是如下文定義的直鏈或支鏈，tBu 叔丁基
TIS異丙基矽烷Trt 苯甲基TFA 氟乙酸
Z 苄氧羰基 "Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)」具有結構
權利要求
1.式(I)化合物或其藥用鹽(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23 -A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-Ri, (I)其中 A1缺失；A2 是 Ala、Abu、D-Abu> Acc、Aib、β -Ala、D_Ala、Gaba> Gly、4Hppa、Ser> D-Ser> Thr> D-Thr、Val、D-Val 或缺失；A3 i Glu、Aib、Asp、NMe-Asp、Dhp、Dmt、NMe-Glu、3Hyp、4Hyp、4Ktp、Pro、hPro、Thz、Tic 或缺失；A4 是 Gly、Acc、Aib、β -Ala 或缺失； A5 是 Thr、Acc、Aib、Ser 或缺失；八6是卩1^、六(^、六讓、六化、01&、1恥1、2妝1、2-卩&1、3-卩&1、4-卩&1、(X4, X5，X6，X7，X8) Phe, Trp或缺失；A7 是 Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、Val 或缺失； A8 是 kr、Aib、Chc-Ser, Thr 或缺失； A9 是 Asp、Aib、Glu 或缺失；八10是丁71~、六(^、01&、1妝1、2恥1、2-1^1、3-1^1、4-1^1、？116、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或缺失；A11 是 kr、Acc、Aib、Thr 或缺失；A12 是 Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、Val 或缺失； A13 是 Ala、β -Ala、D_Ala、Acc、Aib、Gly、Ser 或缺失； A14 是 Met、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha> lie、Leu、Nle、Phe> Tie 或 Val ； A15 是 Asp、Aib 或 Glu ；A16 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys(琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或 Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)；A17 是 lie、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha> Leu、Nle、Phe> Tie 或 Val ；八"是圯8、六1^、六邙、2^^1、3^^1、4^^1、卩116 或 Tyr ；A19 是 Gin、Aib 或 Asn ；A20 是 Gin、Aib 或 Asn ；A21 是 Asp、Aib 或 Glu ；八」是卩1^、八。。、八讓、八土。、01&、1恥1、2妝1、2-卩&1、3-卩&1、4-卩&1、(X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Trp ；A23 是 Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha, lie、Leu、Nle 或 Tie ； ￥4是々811、4讓或Gln ；Am 是 jTrpdcc、Aib、INaUNaU-I^al、3-1^1、4-1^1、Wie 或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；A26 是 Leu、Acc、Aib、Cha, lie、Nle、Phe, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Tie ；A27 是 Leu、Acc、Aib、Cha, lie、Nle、Phe, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Tie ；八％是 Ala、Acc 或 Aib ；A29 是 Gin、Aib、Asn 或缺失；A30 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys(琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A31 是 Gly, Aib、Acc、 β _Ala、2Nal、D_2Nal、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(0)、Cys (玻拍醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A32 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys(琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A33 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn, Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A34 是 Asn、Aib、Gin、Ser、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、 hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺_N_烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A35 是 Asp、Aib、Glu、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、 hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺_N_烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)3t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A36 是 Trp, Acc、Aib、lNal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe, (Χ4, X5，X6，X7，X8) Phe, HN-CH ((CH2) η-Ν (R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀醯亞胺 _Ν_ 烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、 Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A37 是 Lys, Amp、Ape、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen(琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys(琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A38 ^His, Amp、Phe、2-Pal、3-Pal、4_Pal、Tyr、HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；A39 是 Asn、Aib、Gin、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、 hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺_N_烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A40 是 lie、Acc、Aib、Ser、Thr、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基),Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A41 是 Thr、Acc、Aib、Asn、Gin、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)、Cys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基),Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A42 是 Gin、Aib、Acc、Asn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C(O)、Cys (琥珀醯亞胺—N—烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺_N_烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) ,-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)或缺失；A43 是 Acc、Aib、Ala、Asp、Gin、Phe, Thr, Trp, HN—CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)、Cys (玻珀醯亞胺-N-烷基)、hCys (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Pen (琥珀醯亞胺-N-烷基)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)、Cys (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)、hCys (琥珀醯亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)、Pen (琥珀醯亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)或缺失；R1 是 0H、NH2、(C1-C30)烷氧基或 NH-X2-CH2-Zci,其中 X2 是(Ctl-C3tl)烴部分，且 Z° 是 Η、0Η、 CO2H 或 COMl2 ；R2、R3、R4和R5各自獨立地選自由以下組成的組H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)雜烷基、 (C1-C30)醯基、(C2-C3tl)鏈烯基、(C2-CJ炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、芳基(C1-CJ醯基、取代的(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)雜烷基、取代的(C1-C3tl)醯基、取代的(C2-C3tl)鏈烯基、取代的(C2-CJ炔基、取代的芳基(C1-CJ烷基和取代的芳基(C1-C3tl)醯基；條件是，當R2是 (C1-C30)醯基、芳基(C1-C3tl)醯基、取代的(C1-C3tl)醯基或取代的芳基(C1-C3tl)醯基時，那麼 R3 是 H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)條烷基、(C2-C30)鏈烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、 取代的(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)雜烷基、取代的(C2-C3tl)鏈烯基、取代的(C2-C3tl)炔基或取代的芳基(C1-C3tl)烷基；進一步條件是，當R4是(C1-C3tl)醯基、芳基(C1-C3tl)醯基、取代的(C1-C3tl)醯基或取代的芳基(C1-C3tl)醯基時，那麼R5是H、(C1-C30)烷基、(C1-C3tl)雜烷基、 (C2-C30)鏈烯基、(C2-C3tl)炔基、芳基(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)烷基、取代的(C1-C3tl)雜烷基、取代的(C2-C3tl)鏈烯基、取代的(C2-C3tl)炔基或取代的芳基(C1-C3tl)烷基； η每次出現時均獨立地是選自包含1和5的1至5的整數； s、t、χ和y各自在每次出現時均獨立地是選自包含1和30的1至30的整數； X4、X5、X6、X7和X8各自在每次出現時均獨立地是H、F、Cl、Br、I、(C1,)烷基、取代的 (C1,)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2, NO2或CN ；且條件是，當A2是4Hppa時，那麼R2和R3缺失。
2.根據權利要求1的化合物或其藥用鹽，其中 A2是Ala、4Hppa或缺失； A3 是 Glu、4Hyp、Pro 或缺失； A4是Gly或缺失； A5是Thr或缺失； A6是Phe或缺失； A7 是 Ile、A5c、A6c 或缺失； A8 是 kr、Chc-Ser 或缺失； A9是Asp或缺失； Altl是Tyr或缺失；A11 是 kr、A6c、Aib 或缺失；A12是Ile或缺失；A13是Ala、Aib或缺失；A14 是 Met、A6c 或 Nle ；A15 是 Asp ；A16 是 Lys ；A17 是 Ile ；Aw 是 His ；A19 是 Gln ；A20 是 Gln ；A21 是 Asp ；A22 是 Wie ；A23 是 Val ；A24 是 Asn ；A25 是 Trp ；A26 是 Leu ；A27 是 Leu ；Π Ala ；A29 是 Gln ；A30 是 Lys ；A31 是 Gly, Cys (Hsu)、Cys (Psu)、2Nal、D_2Nal、Orn(N-C(O)-(CH2)4-CH3)、 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)、Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)或缺失； V2 是！^、Cys O3SU)或缺失； A33 是 Lys、Cys O3SU)或缺失；A34 是 Asn、Cys (Psu)、Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)或缺失；A35 是 Asp、Cys (I3SU)或缺失；A^i 是 Trp、Cys (Psu)或缺失；A37 是 Lys、Cys O3SU)或缺失；A38 是 His、Cys (Psu)或缺失；A39 是 Asn、Cys (Psu)或缺失；A4ci 是 lie、Cys (I3SU)或缺失；A41是Thr或缺失；A42是Gln或缺失；A43是Gln或缺失；且條件是，八2^4^6^8^11^1^4^1^32^3^4^35^36、^、^^39 和 A40 中的至少一個不是天然GIP的相應位置的胺基酸殘基。
3.根據權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物是(Ac-A6c7)hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO 4)；[Ac-A6c7, Cys (Psu)40] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO :5)；[Ac-A6c'，Cys (Psu) 39JhGIP7-42)-OH (SEQIDNO6)；[Ac-A6c'，Cys (Psu) 38JhGIP7-42)-OH (SEQIDNO7)；[Ac-A6c'，Cys (Psu) 36JhGIP7-52)-OH(SEQIDNO8)；[Ac-A6c'，Cys (Psu) 35JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO9)；[Ac-A6c'，Cys (Psu) 34JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO10)[Ac-A6c'，Cys (Psu) 33JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO11)[Ac-A6c'，Cys (Psu) 32JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO12)[Ac-A6c'，Cys (Psu) 31JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO13)[Ac-A6c'，Cys (Psu) 37JhGIP7-42)-OH(SEQIDNO14)[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) 12-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :15)；[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :16)；[A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :17)；[CH3-(CH2)8-C (O)-A6c7，OrV1 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :18)；[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) 4-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :19)；[A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) 4-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :20)；[CH3-(CH2)4-C (O)-A6c7，OrV1 (N-C (O)-(CH2) 4-CH3)]hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :21)；[Ac-A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :22)；[A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :23)；{CH3-(CH2)8-C (O)-A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :24)；[Ac-A6c7，Cys (Hsu)31]hGIP(7-42)-OH(SEQ ID NO :25)；[A6c7，Cys (Hsu)31]hGIP(7-42)-OH(SEQ ID NO :26)；(Ac-A6c7，2Nal31) hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :27)；(Ac-A6c7，D-2Nal31) hGIP (7-42)-OH ；(Ac-4Hyp3，A6c7) hGIP (3-42)-OH (SEQ ID NO :28)；(Ac-A6c7，Gln43) hGIP (7-43)-OH (SEQ ID NO :29)；[Ac-A6c7，Cys (Psu)31] hGIP (7-34)-NH2 (SEQ ID NO :30)；[Ac-A6c7，Cys (I3SU)31]hGIP (7-31)-NH2 (SEQ ID NO :31)；[Ac-Phe6，A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-42)-OH (SEQ ID NO :32)；[A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-42)-OH (SEQ ID NO :33)；(Ac-Phe6，A6c7) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :34)；[Ac-Phe6, A6c7, Cys (Psu) 31JhGIP (6-31)-NH2 (SEQ ID NO :35)；[A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-31)-NH2 (SEQ ID NO :36)；(A5c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :37)；(A6c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :38)；(Aib11，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :39)；[Ac-Asp9, Cys (Psu)33] hGIP (9-42) -OH (SEQ ID NO :40)；[Orn31 (N-C (O)-(CH2)8-CHx)]hGIP (8-42)-OH(SEQ ID NO :41)；[Chc-Ser8，Cys (Psu)31] hGIP (8-42)-OH (SEQ ID NO :42)；[CH3- (CH2) 4-C (O) -Ser8, Cys (Psu)31] hGIP (8-42) -OH (SEQ ID NO :43)；(4Hppa2,4Hyp3, A6c7)hGIP (2-42) -OH(SEQ ID NO :44)； (4Hppa2, Pro3, Nle14)hGIP (2-42)-OH(SEQ ID NO :45)； (4Hppa2, Aib13) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO :46)； (4Hppa2, A6c14) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO :47)； (4Hppa2, A6C11) hGIP (2-42)-OH (SEQ ID NO :48)；或[Aib2，A5C11, Nle14, Lys43 (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) ] hGIP (2-43) -OH (SEQ ID NO :49)。
4.根據權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中 A2缺失；A3缺失； A4缺失； A5缺失； A6缺失；A7 是 A5c 或 A6c ； A8 是 kr ； A9 是 Asp ； A10 是 Tyr ； A11 是 kr ； A12 是 Ile ； A13 是 Ala ； A14 是 Met ；A31 是 Gly, Cys (Hsu)、Cys (Psu)、2Nal、D_2Nal、Orn(N-C(O)-(CH2)4-CH3)、 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)； A32 是 Lys 或 Cys (Psu)； A33 是 Lys 或 Cys (Psu)；A34 是 Asn、Cys (Psu)或 Orn (N-C (0) - (CH2) 8_CH3)；A35 是 Asp 或 Cys (Psu)；A36 是 Trp 或 Cys (Psu)；A37 是 Lys 或 Cys (Psu)；Akb 是 His 或 Cys (Psu)；A39 是 Asn 或 Cys (I3SU)；A4ci 是 Ile 或 Cys (I3SU)；A41 是 Thr ；A42 是 Gln ；且A43缺失。
5.根據權利要求4的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物是 (Ac-A6c7) hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :4)；[Ac-A6c7, Cys (Psu)40] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO :5)； [Ac-A6c7，Cys (I3SU)39] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :6)； [Ac-A6c7, Cys (Psu)38] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO :7)；[Ac-A6c7, Cys (Psu)36] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO 8)；[Ac-A6c7, Cys (Psu)35] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO 9)；[Ac-A6c7，Cys (I3SU)34] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :10)；[Ac-A6c7，Cys (I3SU)33] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :11)；[Ac-A6c7, Cys (Psu)32] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO :12)；[Ac-A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :13)；[Ac-A6c7，Cys (I3SU)37] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :14)；[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2)12-CH3)] hGIP (7-4 -OH (SEQ ID NO :15)；[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-4 -OH (SEQ ID NO :16)；[A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :17)；[CH3-(CH2)8-C (O)-A6c7，OrV1 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-4 -OH (SEQ ID NO :18)；[Ac-A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2)4-CH3)] hGIP (7-4 -OH (SEQ ID NO :19)；[A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2)4-CH3)] hGIP (7-42)-OH (SEQ ID NO :20)；[CH3-(CH2)4-C (O)-A6c7，OrV1 (N-C (O)-(CH2)4-CH3)]hGIP (7-4 -OH(SEQ ID NO :21)；[Ac-A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)]hGIP (7-4 -OH(SEQ ID NO :22)；[A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)]hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :23)；[CH3-(CH2)8-C (O)-A6c7，Orn34 (N-C (O)-(CH2)8-CH3)] hGIP (7-4 -OH (SEQ ID NO :24)；[Ac-A6c7，Cys (Hsu)31]hGIP(7-42)-OH(SEQ ID NO :25)；[A6c7，Cys (Hsu)31]hGIP(7-42)-OH(SEQ ID NO :26)；(Ac-A6c7，2Nal31) hGIP (7-42)-OH(SEQ ID NO :27)；或(Ac-A6c7，D-2Nal31) hGIP (7-42) -OH。
6.根據權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中=A43缺失；A2是4Hppa；且A3、A7、A11、A13 和A14中的至少一個不是天然GIP的相應位置的胺基酸殘基。
7.根據權利要求6的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物是 (4Hppa2,4Hyp3, A6c7)hGIP (2-42) -OH(SEQ ID NO :44)； (4Hppa2, Pro3, Nle14)hGIP (2-42)-OH(SEQ ID NO :45)； (4Hppa2, Aib13) hGIP (2-42) -OH (SE Q ID NO :46)；(4Hppa2, A6c14) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO :47)；或 (4Hppa2, A6C11) hGIP (2-42)-OH (SEQ ID NO :48)。
8.根據權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中=A2至A5和A31至A43缺失，且A6、A7、A11 和A14中的至少一個不是天然GIP的相應位置的胺基酸殘基。
9.根據權利要求8的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物是 (Ac-Phe6，A6c7) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :34)；(A5c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :37)； (A6c7，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :38)；或 (Aib11，Nle14) hGIP (6-30)-NH2 (SEQ ID NO :39)。
10.根據權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中A2至A7和A43缺失，且A8和A31中的至少一個不是天然GIP的相應位置的胺基酸殘基。
11.根據權利要求10的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物是[Orn31 (N-C(O)-(CH2) 8-CH3)]hGIP (8-42)-OH(SEQ ID NO :41)；[Chc-Ser8, Cys (Psu)31] hGIP (8-42) -OH (SE Q ID NO 42)；或[CH3- (CH2) 4-C (0) -Ser8, Cys (Psu)31] hGIP (8-42) -OH (SE Q ID NO :43)。
12.根據權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中=A2至A5和A43缺失，且A6、A7和A31中的至少一個不是天然GIP的相應位置的胺基酸殘基。
13.根據權利要求12的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物是[Ac-Phe6, A6c7, Cys (Psu)31] hGIP (6-42) -OH (SEQ ID NO :32)；或[A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-42)-OH (SEQ ID NO :33)。
14.根據權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中A2至A5和A32至A43缺失，且A6、A7和 A31中的至少一個不是天然GIP的相應位置的胺基酸殘基。
15.根據權利要求14的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物是[Ac-Phe6, A6c7, Cys (Psu) 31JhGIP (6-31)-NH2 (SEQ ID NO :35)；或[A6c7，Cys (I3SU)31] hGIP (6-31)-NH2 (SEQ ID NO :36)。
16.根據權利要求1-15中任一項的化合物或其藥用鹽，還包含共價連接的PEG部分。
17.根據權利要求16的化合物或其藥用鹽，其中所述PEG部分通過Cys(馬來醯亞胺)、 hCys (馬來醯亞胺)或Pen (馬來醯亞胺)連接體與該化合物連接，以形成Cys (琥珀醯亞胺-N-PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-PEG)或Pen (琥珀醯亞胺-N-PEG)。
18.根據權利要求17的化合物或其藥用鹽，其中PEG化在胺基酸殘基位置16、30和 31-43中的任何一個上發生，由此Cys (琥珀醯亞胺-N-PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-PEG)或 Pen (琥珀醯亞胺-N-PEG)被放入胺基酸殘基位置16、30和31-43之任何一個中。
19.根據權利要求18的化合物或其藥用鹽，其中PEG化在胺基酸殘基位置32、33和43 中的任何一個上發生，由此Cys (琥珀醯亞胺-N-PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-PEG)或Pen (琥珀醯亞胺-N-PEG)被放入胺基酸殘基位置32、33和43之任何一個中。
20.根據權利要求19的化合物或其藥用鹽，其中所述PEG部分具有約2，000至約 80, 000的平均分子量。
21.根據權利要求20的化合物或其藥用鹽，其中所述PEG部分選自由以下組成的組 5K PEGUOK PEG、20K PEG、30K PEG、40K PEG、50K PEG 禾口 60K PEG，以形成 Cys (琥珀醯亞胺-N-漲PEG)、Cys (琥珀醯亞胺-N-10K PEG)、Cys (琥珀醯亞胺-N-20K PEG)、Cys(琥珀醯亞胺-N-30KPEG)、Cys (琥珀醯亞胺-N-40K PEG)、Cys (琥珀醯亞胺-N-50K PEG)、Cys (琥珀醯亞胺-N-60K PEG)、hCys (琥珀醯亞胺_N_5K PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-10K PEG)、 hCys (琥珀醯亞胺-N-20K PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-30K PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-40K PEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-50KPEG)、hCys (琥珀醯亞胺-N-60K PEG)、Pen (琥珀醯亞胺-N-阢PEG)、Pen (琥珀醯亞胺-N-10K PEG)、Pen (琥珀醯亞胺-N-20K PEG)、Pen (琥珀醯亞胺-N-30K PEG)、Pen (琥珀醯亞胺-N-40K PEG)、Pen (琥珀醯亞胺-N-50KPEG)或 Pen (琥珀醯亞胺-N-60K PEG)。
22.根據權利要求17-21中任一項的化合物或其藥用鹽，其中所述琥珀醯亞胺-N-PEG 是直鏈。
23.根據權利要求22的化合物或其藥用鹽，其中所述直鏈琥珀醯亞胺-N-PEG是琥珀醯亞胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3_PEG。
24.根據權利要求17-21中任一項的化合物或其藥用鹽，其中所述琥珀醯亞胺-N-PEG 是支鏈。
25.根據權利要求M的化合物或其藥用鹽，其中所述支鏈琥珀醯亞胺-N-PEG是琥珀醯亞胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (PEG) -CH2-PEG。
26.藥物組合物，其包含有效量的權利要求1-25中任一項的肽類似物。
27.權利要求沈的藥物組合物，其還包含可藥用載體。
28.在有需要的受試者中自GIP受體引發激動劑效應的方法，所述方法包括對所述受試者施用治療有效量的權利要求1-25中任一項的肽類似物或權利要求沈或權利要求27 的藥物組合物。
29.在有需要的受試者中自GIP受體引發拮抗劑效應的方法，所述方法包括對所述受試者施用治療有效量的權利要求1-25中任一項的肽類似物或權利要求沈或權利要求27 的藥物組合物。
30.用於治療由GIP-受體結合介導的病症或疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的權利要求1-25中任一項的肽類似物或權利要求沈或權利要求27的藥物組合物的步驟。
31.權利要求30的方法，其中所述由GIP-受體結合介導的病症或疾病選自由以下組成的組1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、胰島素抗性、葡萄糖耐性、脂肪肝、胰高血糖素瘤、氣道分泌性病症、代謝紊亂、關節炎、骨質疏鬆症、中樞神經系統疾病、再狹窄、神經變性疾病、 腎衰竭、充血性心力衰竭、腎病症候群、肝硬化、肺水腫、高血壓和其中希望食物攝入減少和 /或體重減輕的病症。
32.治療糖尿病的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的權利要求1-25中任一項的肽類似物或權利要求沈或權利要求27的藥物組合物的步驟。
33.權利要求32的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
34.治療糖尿病相關病症的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的權利要求1-25中任一項的肽類似物或權利要求沈或權利要求27的藥物組合物的步驟。
35.權利要求34的方法，其中所述糖尿病相關病症選自由以下組成的組高血糖症、高胰島素血症、葡萄糖耐性受損、空腹葡萄糖受損、血脂異常、高甘油三酯血症和胰島素抗性。
36.用於治療或預防繼發性糖尿病病因的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的權利要求1-25中任一項的肽類似物或權利要求沈或權利要求27的藥物組合物的步驟。
37.權利要求36的方法，其中所述繼發性病因選自由以下組成的組糖皮質激素過量、 生長激素過量、嗜鉻細胞瘤和藥物引起的糖尿病。
38.治療肥胖症的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的權利要求1-25中任一項的肽類似物或權利要求沈或權利要求27的藥物組合物的步驟。
39.在有需要的受試者中刺激胰島素分泌的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的權利要求1-25中任一項的肽類似物或權利要求沈或權利要求27的藥物組合物。
40.權利要求1-25中任一項的肽類似物在製備用於GIP-受體結合以預防或治療與受損的GIP-受體類似物結合有關的疾病或病症的藥物中的用途。
41.根據權利要求40的用途，用於製備預防或治療胰腺β細胞凋亡的藥物。
42.根據權利要求40的用途，用於製備加強胰腺β細胞的葡萄糖依賴性增殖的藥物。
全文摘要
本發明提供一系列新的糖依賴性胰島素釋放肽的類似物、包含所述化合物的藥物組合物、和所述化合物作為GIP-受體激動劑或拮抗劑用於治療GIP-受體介導的病症例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖症的用途。
文檔編號A61K38/00GK102170896SQ200980139461
公開日2011年8月31日 申請日期2009年8月7日 優先權日2008年8月7日
發明者D·B·德奧利維拉, Y·沈, 董正新 申請人:益普生製藥股份有限公司