山菊顆粒及製造方法
2023-06-03 21:02:01 1
專利名稱：山菊顆粒及製造方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥顆粒劑，特別涉及一種對高脂血症有降低膽固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白的作用，可降低血壓的山菊顆粒。
背景技術：
近年來，我國高血壓病、高脂血症、冠心病等心血管疾病的發病率明顯上升，多因高度緊張的腦力勞動、身體過度發胖或是長期憂鬱、惱怒、氣鬱化火，肝陽上亢所致。目前，已經引起全社會的關注，這類疾病是威脅中老年人健康的第一大殺手。高脂血症(俗稱高血脂)是導致心腦血管疾病的元兇，發病率高，我國約有9000萬人患有高血脂。高血脂非常危險，有人稱之為「無聲的殺手「。這是因為它不易被查覺，知曉率僅有25％。高血脂在早期和輕度時幾乎沒有任何感覺，它的致病是一個非常緩慢地過程，常常是從青壯年甚至幼兒時期就開始了，因為缺乏不舒服的感覺，往往不能及時發現，但長期不治療會導致冠心病、腦中風、高血壓等疾病並出現相應症狀，後果非常嚴重。高血壓病的發生和發展與高脂血症密切相關。研究資料表明，50％的高血壓病人伴有脂質代謝紊亂，血中膽固醇和甘油三酯的含量較正常人顯著增高，而高密度脂蛋白膽固醇含量則較低。另一方面，許多高脂血症也常合併高血壓。目前，治療心血管疾病的藥品種類很多，但價格高、治癒率較低，需常年服藥維持。到目前為止還沒發現能根除上述疾病的良藥。
發明內容
本發明的目的是針對上述問題提供一種具有對高脂血症有降低膽固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白的作用，改善血脂的同時有降低血壓作用的山菊顆粒及製造方法。
山菊顆粒及製造方法，是取山楂250-750g、菊花41.65-124.95g、鹽制後的澤瀉31.25-93.75g、夏枯草31.25-93.75g、炒制後的決明子41.65-124.95g，經混合加入水4500g-8500g，煎煮1-6小時後，提出藥液。然後加入水2500g-6500g，二次煎煮1-4小時。將二次所提出的藥液混合均勻，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30-1.40(50-60℃)的清膏。取清膏、糖粉、糊精，其比例為1∶3∶1，用濃度為90％的適量乙醇製成軟材，經制粒、乾燥後，即為成品。
本發明經在遼寧中醫學院驗證其臨床療效觀察
資料與方法
一、病例選擇標準
(一)病例來源
選擇60例患者，其中住院患者53例，佔88.3％。門診7例，佔11.7％。年齡在39-65歲之間，平均年齡56.6歲。男性39人，女性21人，病程最長25年，最短3個月。其中合併冠心病10例，腦血栓後遺症2例，糖尿病2例，陳舊性心梗1例。
(二)診斷標準
參照《中藥新藥臨床研究指導原則》及中華人民共和國衛生部1988年1月《藥物臨床研究指導原則》中調整血脂藥物規定的高血脂症診斷標準，確定診斷標準如下
1、中醫診斷標準
眩暈肝陽上亢證
主症眩暈頭痛。
次症①面紅目赤，②急躁易怒，③口乾口苦，④便秘。
舌脈象舌紅、苔黃、脈弦。
凡必備主症兼次症中的任何兩項，舌脈象中一項者即可診斷。
2、西醫診斷標準
高血脂症血清膽固醇(TC)≥6.5mmol/l，或甘油三酯(TG)≥1.6mmol/l，或高密度脂蛋白(HDL-C)值，男性≤1.0mmol/l，女性≤1.2mmol/l，均視為高血脂症。
(三)試驗病例標準
1、納入病例標準
凡符合中西醫診斷標準的年齡在25-65歲的男性與女性患者為納入試驗病例。
2、排除病例標準
①經檢查證實由顱內佔位性病變，外傷及眼病等引起者。
②妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者。
③合併有心、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者。
④凡不符合納入標準，未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效和安全性判斷者。
⑤不符合中醫證型者。
二、試驗方法
(一)給藥方法
本次60例均為治療組，採用非盲自身對照的方法，每次5克(含生藥量4克)每日二次衝服，6周為一療程。
入選病例在受試期間不得使用其它與本藥作用類似的中西藥物。
(二)觀察指標
1、療效性觀測
①詳細記載眩暈症變的程度，治療前後症狀改善情況，舌質脈象的變化。
②治療前後做血清膽固醇，甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白檢查。以觀察血脂情況。
2、安全性觀測，治療前後做血、尿常規檢查、肝功能及血肌酐檢查。以觀測本藥之安全性。
三、療效判定標準
(一)症狀療效判定標準
根據《中藥新藥臨床研究指導原則》判定標準如下
症狀眩暈頭痛、面紅目赤、急躁易怒、口乾口苦、便秘。
眩暈頭痛輕(+)——自覺頭暈目眩，無自身或景物之旋轉感或晃動感，或單純頭部昏沉而不影響活動。
中(++)——自覺頭暈並有自身旋轉或晃動感，但不影響生活、或單純頭昏而影響活動，但能堅持工作。
重(+++)——自覺頭暈並有自身或景物旋轉感，頭身不敢轉動或單純頭昏，心煩意亂，難以勝任工作。
面紅目赤輕(+)——偶然出現
中(++)——間斷出現
重(+++)——經常出現
急躁易怒輕(+)——偶然出現
中(++)——間斷出現
重(+++)——經常出現
口乾口苦輕(+)——偶然出現
中(++)——間斷出現
重(+++)——經常出現
便秘輕(+)——偶然出現
中(++)——間斷出現
重(+++)——經常出現
1、顯效症狀消失或改善兩個級差以上為顯效。
(治療前症狀由+、++、治療後症狀變為「-」。或治療前症狀由+++治療後症狀變為「+」者。)
2、有效症狀改善一個級差以上，不足兩個級差為有效。(症狀治療前由+++到治療後變為++或治療前++治療後變為+者。)
3、無效不足一個級差為無效。
(二)血脂療效判定標準
根據《藥物臨床研究指導原則》判定標準如下
顯效達以下任何一項者，TC下降≥20％，TG下降≥0％，HDL-C上升0.26mmol/l。
有效TC下降10％-＜20％；TG下降20％-＜40％；HDL-C升高0.104mmol/l-＜0.26mmol/l。
無效未達到有效標準者。
結果與分析
一、臨床症狀療效
1、病人症狀療效觀察
表1 症狀療效總表由表1結果表明，本藥對症狀療效的顯效率為66.7％，總有效率為91.7％。2、病程與療效的關係表2 病程與療效的觀察表
由表2可見，把病程分為一年以內、三年以內、三年以下，總有效率分別為92.9％、93.3％、90.3％，經X2檢驗P＞0.05無顯著性差異。說明本藥治療眩暈症、肝陽上亢型無論病程長短療效均顯著。
3、周程與療效關係
表3 周程與療效關係表
注二周與四周比較、二周與六周比較P＜0.01。
由表3可見隨著療程的增加，療效有所提高，二周與四周、與六周比較，經X2檢驗P均＜0.01，有非常顯著性差異，但四周與六周比較P＞0.05無顯著性差異，說明服用本藥療程應在四周以上。
4、年齡與療效的關係
表4 年齡與療效的關係
由表4可見兩年齡組總有效率分別為93.3％、90％，經X2檢驗P＞0.05無顯著性差異，說明本藥對年齡的不同，治療效果無明顯差異。
5、性別與療效的關係表5 性別與療效的關係
由表5可見，兩組總有效率分別為89.7％、952％，經X2檢驗P＞0.05，兩組無顯著性差異，說明本藥無論對男性或女性療效均顯著。
6、治療前後臨床改善情況
表6 治療前後臨床改善情況表
由表6可見，治療前後各症狀均有明顯改善，治療後未恢復數如表所示，與治療前對比P均＜0.01，有非常顯著性差異。
二、血脂療效情況
1、血脂療效
表7 血脂療效總表
由表7可見，本藥對血脂療效的顯效率為26.7％，總有效率為65％。
2、治療前後血脂改變情況表8 治療前後血脂改變情況表
注與治療前比較*P＜0.05**P＜0.01
由表8可見，本藥能降低病人血膽固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白，經統計學處理有顯著性差異。特別是對降低甘油三酯作用非常顯著。面對低密度脂蛋白作用不明顯P＞0.05。
三、治療前後血壓改變情況
表9 治療前後高血壓病人血壓變化情況表
注與治療前比較*P＜0.01
由表9可見，通過對31例高血壓病人觀察治療前後收縮壓與舒張壓，經統計學處理P＜0.01有顯著性差異說明本藥能改善病人收縮壓及舒張壓。具有一定的降壓作用。
四、治療前後舌脈改變情況
1、舌象變化情況
表10 舌象改變情況表
由表10可見，病人的舌質由紅或暗紅，轉為淡紅，說明肝陽上亢症狀有所改善。
2、脈象變化情況
表11 脈象變化情況表
由表11可見病人的脈象治療前後無明顯變化。
五、關於毒付作用與不良反應
表12血尿常規、肝功、血肌酐治療前後情況表
治療前後我們對患者均做血、尿常規、肝功及血肌酐檢查，治療前血常規、肝功均在正常範圍內，而尿常規檢查、尿蛋白有+、++者共7例，血肌酐檢查超過正常值者共4例，治療後有一患者尿蛋白由+變為±者，餘患者尿常規血肌酐、血常規、肝功均無明顯變化。如表12所示，治療過程中患者也未發生任何不良反應，說明本藥無任何毒副作用及不良反應。
本發明通過藥效學實驗研究(實驗動物均由瀋陽藥科大學動物室提供)
一、對心血管方面的作用
成年狗6隻，體重9-10.5公斤，雌雄兼用，戊巴比妥鈉靜脈麻醉(30mg/kg)，背位固定後，開胸。由十二指腸埋藏插管灌注藥物，以生理多導儀記錄頸動脈血壓及II導心電圖；以電磁流量計及適宜的卡式探頭，分別測定狗冠狀動脈左旋支和股動脈血流量，以成人一次衝劑用量，按體表面積換算成狗用劑量，並換算成相當於生藥量。實驗分為低劑量組(0.46g/kg)和高劑量組(0.92g/kg)低、高劑量組在同一組狗上進行，待恢復正常30分鐘後，進行高劑量組實驗。
實驗室室溫19±1℃；記錄紙速15mm/Sec；手術後人工呼吸機控制200ml/min通氣量。實驗結果如下
1、對心臟冠脈血流量的作用結果表明低劑量組給藥8分鐘，冠脈血流量開始增強，20-40分鐘之間作用最強，血流量最高增加24.8％，與給藥前比較有顯著性差異(P＜0.05)；
2、對頸總動脈血壓影響結果表明低劑量組起效快，給藥20分鐘後降壓15.6％；高劑量組在40分鐘降壓17.3％；
3、藥物對股動脈血流量無影響
4、藥物對心電圖及心率未見明顯改變。
成年貓21隻，體重2.0-2.5kg，3雌雄兼用，戊巴比妥納靜脈注射，(30mg/kg)麻醉，背位固定，由十二指腸開口插管灌注給藥，以生理多導儀記錄頸動脈血壓及II導心電圖，以成人一次衝劑用量換算成貓劑量，並換算成相當於生藥量低劑量組(0.46g/kg)和高劑量組(0.92g/kg)每組貓七隻。
實驗室溫度為24.5℃，記錄紙速15mm/Sec，手術後人工呼吸機控制通氣量，實驗表明二組都有降壓作用，並且降壓作用與劑量相關，對心律及心電圖未見明顯改變降壓。
二、對降血脂作用的研究
成年Wistcr大鼠，♀體重170-190g，♂體重180-200g由瀋陽藥學院動物室提供。大鼠用正常飼料餵養4天後，隨機分成低劑量組(0.79g/kg/日)、高劑量組(1.58g/kg/日)，每組10隻，雌雄各半。
高血脂動物模型實驗開始後3組動物投以高脂飼料，連續7天，高脂飼料配方；膽固醇1.5％，膽酸0.25％，豬油7.5％，基飼料90.75％製成鼠料。
實驗前每組取(隨機)3隻大鼠共9隻，禁食12h斷尾取血，測血脂做給藥前對照值，然後實驗組連續餵食高脂飼料，同時灌藥，對照組合生理鹽水灌胃，第八天禁食12h，分別斷尾取血，靜置40min，3000轉/分離心、分離血清測定。
酶法制定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白(HDL)，ENCORE-1自動生化分析儀測定。
結果表明對照組給予高脂飼料，血清TC比實驗前升高4倍以上TG升高7％，在給予高脂飼料情況下，血清TC、TG與對照組比較有極顯著性差異(P＜0.01)，二組都有降低TC/HDL比值作用。
綜上所述，得出如下結論
1、本發明能降低膽固醇和甘油三酯。
2、本發明能增加冠脈血流量，根據對狗心率無影響和對股動脈流量無作用推測，可能是特異性擴張冠狀血管所致。
3、從臨床疾病發生來看，高血脂症是導致冠心病主要因素之一，增加冠脈血流量能夠改善心肌缺血，TC/HDL比值減小是抗動脈粥樣硬化的重要指標，本發明是針對冠心病發病的因果起作用，所以本發明適合用於高血脂症和冠心病。
本發明具有平肝清熱、清頭明目、消積瀉濁的功效，適應於眩暈症、肝陽上亢型。治療高血脂症、高血壓病等，且臨床療效顯著，對於肝陽上亢型眩暈症狀改善顯效率達66.7％，總有效率達91.3％。且隨著療程的增加療效有所增加，二周與四周比較有顯著性差異，四周與六周比較無差異。所以在服用本藥過程中，療程應在四周以上為佳，而對於男女性別不同，年齡大小的區別及病程的長短，療效無差異。效果均顯著，對於高血脂症有降低膽固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白的作用。同時對並發有高血壓病的病人在改善血脂的同時有一定的降壓作用。
本發明是一種安全可靠，無不良反應及毒副作用的顆粒劑，在臨床上易於吸收，患者容易接受，療效顯著。
功能主治平肝清熱，消積瀉濁。用於肝火亢盛型高脂血症的輔助用藥。
用法用量溫開水衝服，一次1袋，一日2次。
規格每袋裝5g。
具體實施例方式
山菊顆粒及製造方法，是取山楂500g、菊花83.3g、鹽制後的澤瀉62.5g、夏枯草62.5g、炒制後的決明子83.3g，經混合加入水6332.8g，煎煮3小時後，提出藥液。然後加入水4749.6g二次煎煮2小時。將二次所提出的藥液混合均勻，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30-1.40(50-60℃)的清膏。取清膏、糖粉、糊精，其比例為1∶3∶1，用濃度為90％的適量乙醇製成軟材，經制粒、乾燥後，即為成品。
權利要求
1、山菊顆粒及製造方法，其特徵是取山楂250-750g、菊花41.65--124.95g、鹽制後的澤瀉31.25-93.75g、夏枯草31.25-93.75g、炒制後的決明子41.65-124.95g，經混合加入水4500g-8500g，煎煮1-6小時後，提出藥液，然後加入水2500g-6500g煎煮1-4小時，將二次所提出的藥液混合均勻，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30-1.40(50-60℃)的清膏；取清膏、糖粉、糊精，其比例為1∶3∶1，用濃度為70--95％的適量乙醇製成軟材，經制粒、乾燥後，即為成品。
2、根據權利要求1所述的山菊顆粒，其特徵是山楂、菊花、鹽制後的澤瀉、夏枯草、炒制後的決明子的配伍為山楂500g、菊花83.3g、鹽制後的澤瀉62.5g、夏枯草62.5g、炒制後的決明子83.3g。
全文摘要
山菊顆粒及製造方法，是取山楂500g、菊花83.3g、鹽制後的澤瀉62.5g、夏枯草62.5g、炒制後的決明子83.3g，經混合加入水6332.8g，煎煮3小時後，提出藥液。然後加入水4749.6g煎煮2小時。將二次所提出的藥液混合均勻，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30－1.40(50－60℃)的清膏。取清膏、糖粉、糊精，其比例為1∶3∶1，用濃度為90％的適量乙醇製成軟材，經制粒、乾燥後，即為成品。本發明具有平肝清熱、清頭明目、消積瀉濁的功效，適應於眩暈症、肝火亢盛型高脂血症。治療高血脂症、高血壓病等，且臨床療效顯著，對於肝陽上亢型眩暈症狀改善顯效率達66.7％，總有效率達91.3％。
文檔編號A61P3/06GK1394635SQ0213270
公開日2003年2月5日 申請日期2002年7月31日 優先權日2002年7月31日
發明者王威, 王學志, 鄒洪君 申請人:鄒洪君