一種窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法
2023-06-03 05:41:41 2
專利名稱：一種窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥化工領域，涉及一種窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法。
背景技術：
血漿代用品用於改善因急性大量失血、大面積燒傷和燙傷、劇烈嘔吐和腹瀉等原因導致的循環血量降低。目前常用的血漿代用品有羥乙基澱粉、右旋糖酐、人血白蛋白、氧化聚明膠和聚維酮等。輕乙基澱粉(Hydroxyethyl starch, HES)自1962年被作為血眾代用品應用於臨床以來，因其良好的擴容效果和低副反應而成為目前最受關注的一類血漿代用品。影響羥乙基澱粉在體內代謝的主要因素有重均分子量與分子量分布、摩爾取代度、C2/C6，其中重均分子量與分子量分布是決定腎臟排出時間的最關鍵因素。 本類產品是由蠟質玉米澱粉經酸水解，然後在鹼性條件下經羥乙基化而成，屬於中分子量羥乙基澱粉。專利號ZL200510136026.X的中國專利公布了一種用於不同分子量和不同替代度的羥乙基澱粉的製備方法，其水解工藝是將蠟質玉米澱粉在50 60°C的恆定溫度下水解，然後羥乙基化，經過活性炭脫色、過濾後，再用超濾、噴霧乾燥手段得羥乙基澱粉。專利號ZL200580006765. 5的中國專利中所採用的水解工藝是將羥乙基澱粉在 75±1°C的恆定溫度下水解，然後經過活性炭脫色、超濾得到適當分子量的羥乙基澱粉。按照《歐洲藥典》7. 0版中重均分子量的檢測方法檢測上述恆溫水解工藝得到的羥乙基澱粉 130/0. 4，重均分子量約為110 000 150 000,10%小分子部分重均分子量約為12 000 13 000，10%大分子部分重均分子量約為400 000 420 000，其典型圖譜如附圖I ;羥乙基澱粉200/0. 5重均分子量約為170 000 230 000，10%小分子部分重均分子量約為15 000 20 000,10%大分子部分重均分子量約為620 000 650 000，其典型圖譜如附圖2。而《歐洲藥典》7. 0版頒布實施後對羥乙基澱粉重均分子量與分子量分布進行了更嚴格的控制，羥乙基澱粉130/0. 4重均分子量(Mw)應為110 500 149 500，10%小分子部分重均分子量應> 15 000 ; 10%大分子部分重均分子量應彡390 000 ;羥乙基澱粉200/0. 5 重均分子量(Mw)應為170 000 230 000，10%小分子部分重均分子量應彡15 000;10%大分子部分重均分子量應< 600 000。因此，上述恆溫水解製備的羥乙基澱粉分子量分布寬， 與歐洲藥典7.0有較大差距，仍需要進一步控制重均分子量，集中分子量分布。此外，現有文獻中，其水解溫度相對較高，導致澱粉重均分子量變化較快，工藝過程不易控制。
發明內容
為了克服上述現有技術的不足，本發明的目的是提供一種窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法。本方法可使中分子量羥乙基澱粉的重均分子量控制更為精確，分子量分布更為集中，水解效率高且工藝過程易於控制。為了實現以上目的，本方案採用以下技術方案一種窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法，其過程為以純化水分散蠟質玉米澱粉，加入無機酸進行水解，水解液經羥乙基化、脫碳過濾、超濾和噴霧乾燥得到窄分布中分子量羥乙基澱粉原料，其特徵在於水解過程採用梯度變溫控制方式。其中，所述的窄分布中分子量輕乙基澱粉為重均分子量100 000 300 000的輕
乙基澱粉。 所述的梯度變溫過程為(I)以0. 5 2°C /分鐘速率由室溫升至85 95°C，保溫60 90分鐘；(2)以0. 5 1°C /分鐘速率降溫至75 85°C，保溫20 30分鐘；(3) 以0. 5 1°C /分鐘速率降溫至65 75°C，保溫。所述的梯度變溫過程(3)中的控制終點為運動黏度18. 3 34. 0 mm2/s (25°C)。所述的窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法中水解蠟質玉米澱粉所用的無機酸為鹽酸、硝酸或硫酸。所述的梯度變溫所用料液中無機酸濃度為0. 03 0. 08mol/L。所述的梯度變溫所用料液為20 40% (W/V)濃度的澱粉懸濁液。本發明的有益效果
採用梯度變溫水解方式，使支鏈澱粉分步水解，分子量分布更為集中。起始採用高溫水解，保持較高的水解效率；在接近控制的終點運動黏度時降低水解溫度，降低了澱粉水解速率，延長了合格運動黏度的時間覆蓋範圍，更有利於重均分子量的控制。
圖I為本發明重均分子量100 000 150 000羥乙基澱粉恆溫水解典型重均分子
量與分子量分布圖2為本發明實施例I、實施例2中重均分子量100 000 150 000窄分布羥乙基澱粉梯度變溫水解典型重均分子量與分子量分布圖3為本發明重均分子量150 000 300 000羥乙基澱粉恆溫水解典型重均分子量與分子量分布圖4為本發明實施例3、實施例4中重均分子量150 000 300 000羥乙基澱粉梯度變溫水解的典型重均分子量與分子量分布圖。
具體實施例方式以下的實施案例均是對本發明的進一步解釋說明，不可理解為對本發明的限制。實施例I重均分子量100 000 150 000窄分布羥乙基澱粉的製備。水解取蠟質玉米澱粉300kg，投入到I 400L純化水中，加入36%鹽酸(W/V)6L，充分攪拌懸浮後，由室溫以2°C /分鐘速率升溫至90°C，保溫90分鐘。以1°C /分鐘速率降溫至80°C，保溫20分鐘。再以1°C/分鐘速率降溫至70°C，保溫。每IOmin取樣，用平氏黏度計控制運動黏度為20. 5mm2/s。冷卻至60°C以下。羥乙基化將水解液降溫至22°C，加入4mol/L氫氧化鈉I OOOmol，充分混勻。向容器中通入氮氣置換3次，通入環氧乙烷78kg。混勻，於30°C保溫攪拌4小時。脫碳過濾向羥化料液中加入36%鹽酸(W/V)，調節料液為pH4. 5，加入3%。針用活性炭，攪拌升溫至90°C，保溫I小時後，趁熱經脫碳濾器過濾。超濾濾液冷至35°C，經截留分子量為30KD的板式超濾膜超濾至料液體積的1/2。補加純化水至原料液體積,反覆超濾4次至料液體積為原料液體積的1/2。噴霧乾燥將超濾料液噴霧乾燥得重均分子量100 000 150 000窄分布羥乙基澱粉原料。上述原料按《歐洲藥典》7. 0版中重均分子量的檢測方法檢測，典型圖譜如附圖2， 檢測結果見下
權利要求
1.一種窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法，以純化水分散蠟質玉米澱粉，加入無機酸進行水解，水解液經羥乙基化、脫碳過濾、超濾和噴霧乾燥得到窄分布中分子量羥乙基澱粉原料，其特徵在於水解過程採用梯度變溫控制方式。
2.根據權利要求I所述的窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法，其特徵在於所述的窄分布中分子量羥乙基澱粉重均分子量為100 000 300 000。
3.根據權利要求I所述的窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法，其特徵在於梯度變溫過程為(1)以0.5 2°C /分鐘速率由室溫升至85 95°C，保溫60 90分鐘；(2)以0.5 1°C /分鐘速率降溫至75 85°C，保溫20 30分鐘；(3)以0.5 1°C /分鐘速率降溫至65 75°C，保溫。
4.根據權利要求I或3所述的窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法，其特徵在於梯度變溫過程(3)中的控制終點為運動黏度18. 3 34. 0 mm2/s (25°C)。
5.根據權利要求I所述的窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法，其特徵在於水解蠟質玉米澱粉所用的無機酸為鹽酸、硝酸或硫酸。
6.根據權利要求I所述的窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法，其特徵在於梯度變溫所用料液中無機酸濃度為0. 03 0. 08mol/L。
7.根據權利要求I所述的窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法，其特徵在於梯度變溫所用料液為20 40% (W/V)濃度的澱粉懸濁液。
全文摘要
本發明涉及醫藥化工領域，特別是涉及一種窄分布中分子量羥乙基澱粉的製備方法，以純化水分散蠟質玉米澱粉，以無機酸進行水解；採用梯度變溫控制，用運動黏度進行水解程度控制。水解液經羥乙基化、脫碳過濾、超濾和噴霧乾燥得到窄分布中分子量羥乙基澱粉原料。從而使得中分子量羥乙基澱粉重均分子量控制更為精確，分子量分布更為集中。
文檔編號C08B35/04GK102617744SQ20121009917
公開日2012年8月1日 申請日期2012年4月7日 優先權日2012年4月7日
發明者於鵬, 任傳傑, 馮波, 宋彥會, 杜中海, 袁洪雨, 鄭家晴 申請人:山東齊都藥業有限公司