一種中藥組合物在製備治療血管性認知障礙的藥物中的應用的製作方法

2023-06-03 19:38:11

專利名稱：：一種中藥組合物在製備治療血管性認知障礙的藥物中的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，本發明涉及一種中藥組合物在製備治療血管性認知障礙的藥物中的應用，屬中藥應用領域。
背景技術：
：血管性認知障礙(vascularcognitiveimpairment,VCI。以下簡稱VCI)是隨著腦血管疾病研究的不斷深入提出的一個新概念，是指由腦血管病危險因素、明顯或不明顯的腦血管病(包括遺傳性腦血管病)引起的從輕度認知障礙到痴呆的一大類症候群[孟曉梅,張茁.血管性認知障礙.中國神經免疫學和神經病學雜誌[J].2007,14(4):201-204]。按病情程度分為輕、中、重度VCI[劉建輝,冀鳳雲.血管性認知障礙與輕度認知障礙的研究進展.中國腦血管病雜誌[J].2007,4(5):238-240]，VCI的提出使由於血管因素或血管疾病引起的各種水平的認知障礙及痴呆得到了合理的臨床命名和分類，使達不到痴呆程度的認知障礙得到診斷，更有利於二級預防的開展[BowlerJV,HachinskiV，SteenhuisR,etal.Vascularcognitiveimpairment:clinical,neuropsychologicalandimagingfindingsinearlyvasculardementia[J].Lancet,1998,352(Suppl4):63(Abstract)]。VCI是發生在腦血管疾病基礎上以記憶、認知功能缺損為主，或伴有語言、視空間功能、情感及人格障礙的獲得性智能的持續性損害。現代研究認為VCI的主要病因是獲得性或遺傳性皮層下小血管疾病，其高危因素與高血壓、高血糖、高血脂等因素密切相關，並且卒中與VCI的發生發展有著密切的因果關係。目前國內外對於治療本病尚無特效的方法和藥物。我們根據多年的中醫臨床觀察治療，通過對CVI病情發生發展的中醫辨證分型及論治，取得了豐富的臨床經驗。認為VCI的基本病機變化為久病氣血不足，腦絡失養；絡氣不通，淤血內生導致腦絡不通，壅滯化火生風導致病情波動。日本長谷川智力量表是日本學者長谷川於1974年編制了一個簡易量表(簡稱HDS)，用以測定智力。這個表設計了ll頂內容，簡單易行，對痴呆的早期診斷很有幫助。該量表經我國學者修正後，已適合中國國情，故在我國應用比較多，可以說是目前國內應用最廣泛的量表。長谷川智力量表(HDS)雖只11項，但包括了常識，識記，記憶，計算攻定向5個方向的測試，總分為32.5，HDS〉30.2為正常，30.5-22之間為亞正常，21.5-10.5為可疑痴呆，10-0為痴呆。在實踐應用中發現，只有嚴重痴呆才會在10分以下；簡易智力狀態檢查(Mini-MentalStateExamimation,MMSE)，由弗爾斯特因(Folstein)編制於1975年。它是最具影響的認知缺損篩選工具之一，被選入診斷用檢查提綱(DIS)，用於美國ECA的精神疾病流行病學調査；最近WHO推薦的複合國際診斷用檢查(CID1)，亦將之組合在內。國內以修訂的版本為主，廣泛用於智力評測。MMSE共19項。項目15是時間定向。610為地點定向、項目11分三小項，為語言即刻記憶。項12為五小項，檢査注意和計算。項13分三小項，查短程記憶。項14分二小項，為物體命名。項15為語言複述。項16為閱讀理解。項17為語言理解，分三小項。MMSE方法簡便，對評定員的要求不高，只要經合適訓練便可操作，適合用於社區和基層，其主要用途為檢出需進一步診斷的對象。目前西醫針對這一疾病的治療尚無特效方法，近年來研究發現中醫藥治療VCI取得了較為滿意的療效。本發明是在第01131203.3號和第200410048292.2號專利的基礎上進行的改進發明，在此全文引用該兩專利文件記載的內容。上述兩項專利未公開該中藥組合物在治療血管性認知障礙的應用。本發明在其基礎上進行了相關研究，提供了該中藥組合物在製備治療血管性認知障礙的藥物中的應用。
發明內容本發明目的是提供一種中藥組合物在製備治療血管性認知障礙的藥物中的應用，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥製成人參3-10水蛭3-11土鱉蟲5-10乳香(制)l-5赤芍3-9降香l-檀香l-5全蠍3-9蟬蛻3-12蜈蚣l-3冰片l-7酸麥仁(炒)3-10;優選地，該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成或:人參6檀香2人參10檀香2水蛭10全蠍7水蛭8全蠍9土鱉蟲7蟬蛻7土鱉蟲7蟬蛻7乳香(制)2蜈蛇l冰片5乳香(制)2蜈蚣1冰片赤芍5降香2酸棗仁(炒)5;赤芍5;酸棗t降香2(炒)5;人參6檀香2水蛭11全蠍3土鱉蟲7乳香(制)2蜈蚣1冰片赤芍5降香2;酸棗仁(炒)5;更優選地，上述中藥組合物的活性成分由下列成分組成a平均粒徑小於100)am的全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及制乳香藥粉；b冰片藥粉；c由降香和檀香提取的揮髮油；d人參用乙醇提取後的醇提液經濃縮後的醇提浸膏；e提取成分c後的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮後的水提液以及提取成分d後的人參藥渣的水提液過濾、混勻後濃縮成的水本發明還公開了含有上述中藥組合物作為活性組分的藥物製劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。本發明還提供了該中藥組合物製備提高血管性認知障礙患者簡易智力狀態檢査(MMSE)和日本長谷川智力量表(HDS)積分分值的藥物中的應用。優選地，本發明在製備治療血管性認知障礙的藥物中的應用，所述血管性認知障礙為輕度血管性認知障礙。本發明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來自《中藥大辭典》(1977年7月，第一版，上海科學技術出版社)和《中國藥典》(2005年版，化學工業出版社)。本發明中藥組合物還可以按常規的提取和製劑工藝，例如，範碧亭《中藥藥劑學》(上海科學出版社1997年12月第1版)記載的製備工藝，製成藥劑學可接受的任意常規劑型，例如膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑等。本發明的應用中，所述中藥組合物為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑製劑中的一種，為使上述劑型能夠實現，需在製備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括澱粉、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二垸基硫酸鈉、滑石粉、二氧化矽等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，澱粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。本發明製劑優選通過以下製備方法製成將上述配比的水蛭、全蠍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣等五味藥洗淨，低溫烘乾，備用；檀香、降香提取揮髮油，藥渣及水溶液備用；人參用70%乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時，第二次2小時，合併提取液，回收乙醇至無醇味；人參藥渣與檀香、降香的藥渣以水溶液合併，加入赤芍、酸棗仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20-1.25(60°C)的清膏，加入上述人參醇提液，混勻，低溫乾燥，粉碎成細粉；乳香(制)與水蛭等五味共粉碎成細粉；冰片研細，分別與上述細粉配研，混勻，噴入揮髮油，混勻，裝入膠囊，即得。或者，本發明製劑優選通過以下製備方法製成a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-ll份、土鱉蟲5-10份、制乳香l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香l-5份、全蠍3-9份、蟬蛻3-12份、蜈蟲公l-3份、冰片l-7份、炒酸棗仁3-10份；b)藥材粉碎工藝將全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經淨選、水洗處理後和淨選炮製後的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上;粗粉後的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小於IOOiam;待粉碎的藥材經清洗烘乾滅菌後，配料；c)提取濃縮和乾燥工藝降香和檀香先加水提取揮髮油後再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾後，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取後，再用水提取，醇提液回收乙醇後，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻後濃縮成水提浸膏；d)製劑工藝在沸騰制粒乾燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟C)所得提取浸膏噴入制粒；將製成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮髮油，混勻後由膠囊充填機充填，製成膠囊。或者，本發明製劑優選通過以下製備方法製成a)原料藥的重量比為人參3-10份、水蛭3-ll份、土鱉蟲5-10份、乳香(制)l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香l-5份、全蠍3-9份、蟬蛻3-12份、蜈蚣l-3份、冰片l-7份、炒酸棗仁3-10份；b)藥材粉碎工藝將全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經淨選、水洗處理後和淨選炮製後的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上;粗粉後的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小於IOOlim;待粉碎的藥材經清洗烘乾滅菌後，配料；c)提取濃縮和乾燥工藝降香和檀香先加水提取揮髮油後再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮，水提液過濾後，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取後，再用水提取，醇提液回收乙醇後，濃縮成醇提浸膏，水提液過濾與所有的水提液混勻後濃縮成水提浸膏，將浸膏直接噴霧乾燥成噴霧粉；d)製劑工藝將超微粉碎粉與步驟C)所得噴霧乾燥粉一起加到沸騰制粒乾燥機中，再噴溶媒製成顆粒；將製成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮髮油，混勻後由膠囊充填機充填，製成膠囊。VCI是發生在腦血管疾病基礎上以記憶、認知功能缺損為主，或伴有語言、視空間功能、情感及人格障礙的獲得性智能的持續性損害。現代研究認為VCI的主要病因是獲得性或遺傳性皮層下小血管疾病，其高危因素與高血壓、高血糖、高血脂等因素密切相關，並且卒中與VCI的發生發展有著密切的因果關係。目前國內外對於治療本病尚無特效的方法和藥物。我們根據多年的中醫臨床觀察治療，通過對CVI病情發生發展的中醫辨證分型及論治，取得了豐富的臨床經驗。認為VCI的基本病機變化為久病氣血不足，腦絡失養；絡氣不通，淤血內生導致腦絡不通，壅滯化火生風導致病情波動；釀而成毒，毒損腦絡是導致認知功能損害甚至痴呆的關鍵環節所在。本發明藥物由人參、水蛭、蜈蚣、全蠍、土鱉蟲、蟬蛻、赤芍、冰片等原料藥組成，人參補益血氣使氣血旺行則脈絡自通，水蛭、土鱉蟲活血通絡，全蠍、蜈蚣搜風通絡，赤芍涼血散血，活血化瘀，冰片芳香通竅，行氣暢絡，並能引諸藥入絡。現代研究表明本發明藥物有很好的抗凝、降低血小板聚集力和黏附力、抗血栓形成、擴張血管和保護內皮功能作用，能改善血液高凝狀態和顯著改善腦血流，從而促進神經功能的恢復，明顯改善患者的臨床症狀和體徵。本發明藥物組合物的用量，折算成原料藥材的重量，為每次0.8-3克，每日服用2-4次，優選為每次l.ll-2.22克，每日服用三次。具體實施例方式實施例ha)原料藥配方為人參39.6g水蛭72.6g土鱉蟲46.2g乳香(制)13.2g赤芍33g降香13.2g檀香13.2g全蠍19.8g蟬蛻46.2g蜈蚣6.6g冰片33g酸棗仁(炒)33g;b)藥材粉碎工藝將全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經淨選、水洗處理後和淨選炮製後的制乳香按處方配料，由粉碎機進行粉碎，藥粉細度達到80目以上;粗粉後的藥粉經各種超微粉碎技術進行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小於30-40pm;待粉碎的藥材經清洗烘乾滅菌後，配料；c)提取濃縮和乾燥工藝，降香和檀香先加水提取揮髮油後再用水提取，赤芍和酸棗仁加適量水煎煮二次，每次3小時，合併水提液，過濾後，待濃縮成浸膏；人參用適量70%的乙醇提取二次，每次3小時，合併提取液，回收乙醇至無醇味，再用水提取，醇提液濃縮成相對密度為0.91.1(6(TC)醇提浸膏，水提液過濾與上述所有水提液混勻後濃縮至相對密度為0.91.1(6(TC)的清膏，備用；d)製劑工藝在沸騰制粒乾燥機中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入制粒；將製成的顆粒經整粒，加入冰片細粉，噴入由降香和檀香提取的揮髮油，混勻後由膠囊充填機充填，製成1000粒膠囊。本發明藥物的用量，為每次2-4粒，每日服用三次。為闡明本發明中藥組合物對血管性認知障礙的治療活性，用按上述實施例l方法製得的膠囊劑(以下稱本發明藥物)進行了下列臨床試驗以證明其療效，但其不能對本發明的範圍構成任何限制。實驗例1.資料與方法1.1一般資料171例VCI患者均來自於2006年8月至2007年7月河北醫科大學附屬以嶺醫院門診和住院的患者。其中輕度VCI患者63例，中度VCI患者48例，重度VCI患者60例。按病情程度隨機分為本發明藥物治療組(治療組)和陽性藥對照組(對照組)兩組治療組男性41例，女性43例；年齡5677(64.68士6.57)歲；病程6120(18.25士3.21)月；其中輕度VCI患者30例，中度VCI患者24例，重度VCI患者30例；合併冠心病21例，高血壓24例，糖尿病28例；對照組男性40例，女性47例；年齡5374(64.57土8.27)歲；病程7124(16.25士4.21)月；其中輕度VCI患者33例，中度VCI患者24例，重度VCI患者30例；合併冠心病19例，高血壓21例，糖尿病25例；兩組在性別、年齡、病情程度及併發症等方面比較無統計學差異。1.2診斷標準1.2.1血管性痴呆診斷標準採用1994年美國精神疾病診斷和統計手冊第4版(DSM-IV)標準和NINDS-AIREN1993年制訂的血管性痴呆的標準診斷。1.2.2.VCI診斷標準目前尚無統一的診斷標準。參照劉氏等提出的診斷標準[劉建輝，冀鳳雲.血管性認知障礙與輕度認知障礙的研究進展.中國腦血管病雜誌[J].2007,4(5):238-240]:輕度是指有血管因素或血管疾病存在；記憶力相對保留，注意和執行等認知功能受損；除外其他疾病；不能達到痴呆的診斷標準。中度是指界於輕、重度之間,在語言、記憶、視覺空間功能、情感、人格和認知(概括、計算、判斷等)中有兩項以下受損。重度VCI是指符合VD的診斷標準。2.2病例納入標準(1)符合西醫VCI的診斷標準。(2)年齡4080歲之間。(3)不具備下列排除標準者。1.2.3病例排除標準(1)不符合西醫VCI診斷標準者。(2)阿爾茨海默病，路易體痴呆，感染、中毒、代謝、外傷所致的痴呆。(3)過敏體質及對多種藥物過敏者。(4)伴有嚴重的神經缺損患者，如各種失語、失認等。(5)合併心、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病、精神病患者。(6)妊娠或哺乳期婦女。(7)病情危重，難以對藥物的有效性和安全性做出確切評價者。1.2.4給藥方法治療組本發明藥物，由石家莊以嶺藥業股份有限公司生產，服用方法每次4粒，每日3次，口服。3個月為一個療程，共治療1療程。對照組鹽酸多奈哌齊(衛材藥業有限公司製造)合銀杏葉片(江蘇晨牌藥業有限公司生產)，鹽酸多奈哌齊每次1片，每日一次；銀杏葉片，每次2片，每天3次。3個月為一個療程，共治療1療程。兩組同時進行降壓降脂控制血糖等基礎病的治療，但臨床觀察期間均停用其他對痴呆有治療作用的藥物。1.2.5檢測指標所有病例在治療前、後以及每4周進行病情監測，即症狀、體徵、藥物不良反應、簡易智力狀態檢査(MMSE)和日本長谷川智力量表(HDS)社會功能活動調査表(FAQ)檢測評定。1.3療效判定1.3.1根據治療前、後症狀積分值的變化情況及各種量表檢査評分情況分為臨床控制、顯效、有效、無效或加重。臨床控制主要症狀消失或基本消失，積分減少》95%;顯效主要症狀明顯改善，積分減少>70°/0;有效主要症狀有好轉，積分減少>30%;無效主要症狀無明顯改善，積分減少不足30%;總有效率為臨床控制+顯效+有效。1.3.2統計方法採用SPSS10.0統計軟體；計量數據用t檢驗，計數資料用卡方檢驗，等級計數資料用非參數檢驗，療效與病情分級的關係採用Kendall'stau-b檢驗。2.結果2.1臨床療效觀察結果兩組臨床療效和總有效率比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優於對照組，見表l。表l兩組臨床總療效比較。組別N臨床控制顯效有效無效總顯效率％總有效率％治療組84012472520.68%87.35%對照組87010374011.49%54.02%治療組和對照組患者治療後MMSE、HDS積分比較比治療前明顯提高，FAQ積分下降。經t檢驗，差異均有統計學意義(P<0.01)。治療組和對照組治療後各量表積分比較，治療組量表的積分改善情況明顯優於對照組。表2兩組治療前後神經心理檢査積分的變化。tableseeoriginaldocumentpage13表3兩組病情與療效的關係[例數(％)]tableseeoriginaldocumentpage13療效與病情分級的關係分析表明，治療組病情輕重與療效均有明顯相關性，兩組比較均有統計學意義(屍<0.01)，結果表明，治療組療效對輕度病情療效較好，對重度病情療效較差，對輕度病情療效優於重度病情療效。對照組病情輕重與療效比較差異無統計學意義(i5〉0.05)，見表3。本發明藥物對於輕度血管性認知障礙患者總的有效率為87.35%，對照組治療輕度血管性認知障礙患者總的有效率為59.07%，二者進行比較差異有統計學意義(P<0.01)，治療組療效優於對照組；本發明藥物治療組對於輕度血管性認知障礙患者的療效要優於重度血管性認知障礙患者，即血管性痴呆患者。2.4不良反應治療組無明顯反應，治療期間患者的血壓、心率、肝腎功能均未見異常。但4例患者出現輕微胃腸道不適，經改為飯後服用，症狀自行消失。對照組3例出現嘔吐、腹瀉，4例出現失眠、煩躁易激怒的精神紊亂。3結論本研究結果顯示，本發明藥物治療血管性認知障礙氣血虧虛，瘀血阻絡證患者的總顯效率為20.68%，總有效率為87.35%,為保證療效更準確客觀，選擇了敏感性和特異性均較高的MMSE、HDS、和FAQ量表進行神經心理、認知功能的檢測，治療後各測量表的積分均有明顯改善。療效要優於鹽酸多奈哌齊合銀杏葉片治療後的效果，並且療效與病情相關，即對於早期血管性認知功能患者的療效要優於血管性痴呆的患者。總之，本發明藥物治療VCI有明顯的療效，益智作用明顯。尤其是早期用藥效果更為明顯，值得臨床上開發應用。權利要求1.一種中藥組合物在製備治療血管性認知障礙的藥物中的應用，其特徵在於，該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成人參3-10水蛭3-11土鱉蟲5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香1-5檀香1-5全蠍3-9蟬蛻3-12蜈蚣1-3冰片1-7酸棗仁(炒)3-10。2.如權利要求l所述的應用，其特徵在於，該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成人參6水蛭10土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蠍7蟬蛻7蜈蚣1冰片5酸棗仁(炒)5。3.如權利要求l所述的應用，其特徵在於，該中藥組合物由如下重量份的原料藥製成人參10水蛭8土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蠍9蟬蛻7蜈蚣1冰片5酸棗仁(炒)5。4.如權利要求l所述的應用，其特徵在於，該中藥組合物由如下重量份的原科藥製成人參6水蛭11土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蠍3蟬蛻7蜈蚣1冰片5酸棗仁(炒)5。5.如權利要求l-4中任一項所述的應用，其特徵在於，所述中藥組合物的活性成分由下列成分組成a平均粒徑小於100iim的全蠍、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及乳香(制)藥粉；b冰片藥粉；c由降香和檀香提取的揮髮油；d人參用乙醇提取後的醇提液經濃縮後的醇提浸膏；e提取成分c後的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和酸棗仁(炒)加水煎煮後的水提液以及提取成分d後的人參藥渣的水提液過濾、混勻後濃縮成的水提浸膏。6.如權利要求l-4中任一項所述的應用，其特徵在於，該中藥組合物作為活性成分的藥物製劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。7、如權利要求l-4中任一項所述的應用，其特徵在於，該中藥組合物在製備提高血管性認知障礙患者簡易智力狀態檢査(MMSE)和日本長谷川智力量表(HDS)積分分值的藥物中的應用。8、如權利要求l-4中任一項所述的應用，其特徵在於，所述血管性認知障礙為輕度血管性認知障礙。全文摘要本發明公開了一種中藥組合物在製備治療血管性認知障礙的藥物中的應用。本發明中藥組合物由人參、水蛭、蜈蚣、全蠍、土鱉蟲、蟬蛻、赤芍、冰片等組成，人參補益血氣使氣血旺行則脈絡自通，水蛭、土鱉蟲活血通絡，全蠍、蜈蚣搜風通絡，赤芍涼血散血，活血化瘀，冰片芳香通竅，行氣暢絡，並能引諸藥入絡，可有效促進神經功能的恢復，明顯改善患者的臨床症狀和體徵。臨床試驗證明該藥物組合物治療血管性認知障礙的總有效率可達87.35％，且無明顯不良反應。文檔編號A61K36/185GK101390974SQ200710152248公開日2009年3月25日申請日期2007年9月20日優先權日2007年9月20日發明者猛王,超王,攏秦,鄭立發申請人:河北以嶺醫藥研究院有限公司