藿膽鼻炎滴丸及其製備方法
2023-05-27 20:22:26 2
專利名稱：藿膽鼻炎滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有清風熱，通鼻竅之功效，用於治療慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎及過敏性鼻炎等症狀的藥物組合物，特別涉及以中藥成方藿膽鼻炎膠囊為基礎，經劑型改制而成的一種藥物組合物口服滴丸製劑。
背景技術：
據部頒標準WS3-B-2822-97中給出的配方和提取工藝製備而成的藿膽鼻炎膠囊，是一種具有清風熱，通鼻竅；用於慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎及過敏性鼻炎等症治療的狀片劑類製劑，經多年臨床驗證，質量穩定，療效確切，是臨床和家庭用於治療以上病症的常用藥物製劑。
以下是部頒標準WS3-B-2822-97中給出的藿膽鼻炎膠囊的配方和提取工藝處方蒼耳子提取物76g、廣藿香油26.7ml、精製豬膽幹膏65g；製法以上三味，取藿香油，製成微囊，與蒼耳子提取物、精製豬膽幹膏和適量澱粉混合均勻，分裝成1000粒，即得。
所附藿膽鼻炎膠囊說明書中對於該片劑作如下說明藥品名稱藿膽鼻炎膠囊；主要成分蒼耳子提取物、廣藿香油、精製豬膽幹膏；性狀本品為膠囊劑，內容物為綠色的粉末或顆粒具廣藿香特殊的香氣，味苦；功能主治清風熱，通鼻竅；用於慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎及過敏性鼻炎；用法用量口服，一次2粒，一日3次。
由於製備技術等原因，大多數藥物的口服製劑，尤其是中藥的口服製劑，服用後均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。現有藿膽鼻炎膠囊，目前尚無同類其他劑型上市。
另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在製備過程中由於有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵汙染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定汙染。再者，常規口服製劑的生產工藝複雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利於提高廣大患者的就醫能力，也不利於提高社會的總體健康水平。
發明內容
本發明的目的，在於補充現有用於治療慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎及過敏性鼻炎的口服藥物製劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，且服用劑量準確，服用方便，價格低廉，並便於外出攜帶的藥物組合物口服製劑藿膽鼻炎滴丸。
本發明所涉及的藿膽鼻炎滴丸，經大量試驗篩選確定，以中藥成方藿膽鼻炎膠囊的提取工藝為基礎，經過對部分提取工藝調整，並配合滴丸製備工藝製備而成。採用以下技術方案進行製備，即可得到本發明所涉及的藿膽鼻炎滴丸[製備方法]1.蒼耳子提取物76g、廣藿香油26.7ml、精製豬膽幹膏65g；合併以上三味為主藥，備用；2.基質——聚乙二醇(1000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，主藥∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照配方所給出的比例，準確稱取主藥和基質，將其置於加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有主藥和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.採用自製的或通用的滴丸機(如北京長徵天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻並保持在(40～-5)℃；6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處於以上第2步所要求的溫度狀態時，在與滴頭溫度相近的溫度條件下保溫，置於滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基矽油、植物油的任意一種；7.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，乾燥即得。
稱取淨選的蒼耳子880克，加入6倍量的乙醇回流提取三次，第一次2小時，第二次、第三次各1小時，濾過，合併濾液，濾液回收乙醇；加入浸膏10倍量的水洗滌二次，分出水層後，置蒸發鍋中揮去殘餘的水分，即得蒼耳子提取物76g。
取豬膽去皮取汁，濾過，濾液濃縮成幹膏，用乙醇加熱提取，濾過，回收乙醇，乾燥，即得。
這裡給出的是根據部頒標準WS3-B-2822-97中的一種提取物的製備方法改變而成，類似的方法很多，實際實施時並不限於此一種方法。
有益效果據部頒標準WS3-B-2822-97中給出的配方和提取工藝製備而成的藿膽鼻炎膠囊，具有清風熱，通鼻竅；用於慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎及過敏性鼻炎治療的膠囊類製劑，經多年臨床驗證，質量穩定，療效確切，是臨床和家庭用於治療以上病症的常用藥物製劑。
由於製備技術等原因，大多數藥物的口服製劑，尤其是中藥的口服製劑，服用後均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在製備過程中由於有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵汙染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定汙染。再者，常規口服製劑的生產工藝複雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利於提高廣大患者的就醫能力，也不利於提高社會的總體健康水平。
本發明所涉及的藿膽鼻炎滴丸與藿膽鼻炎膠囊相比，具有以下有益效果1.本發明所涉及的藿膽鼻炎滴丸，利用表面活性劑等為基質，與含有藥物活性成分的浸膏或乾粉一起製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。
與傳統口服製劑的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術製備的滴丸，可採用口服，還可以舌下給藥，能使藥物有效成分與黏膜表面充分接觸，通過黏膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。由於不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激症狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
2.本發明所涉及的藿膽鼻炎滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用，局部用藥起效更快。
3.本發明所涉及的藿膽鼻炎滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中製成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵汙染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
綜上所述，使本發明所涉及的藿膽鼻炎滴丸具有三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優點。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例，就本發明所述藿膽鼻炎滴丸的製備方法作進一步說明。
第一組單一基質的試驗1.根據[製備方法]1給出的比例稱取一定數量的主藥，主藥按照[附錄1一種蒼耳子提取物的製備方法]與[附錄2一種精製豬膽幹膏的製備方法]製得。備用；2.基質聚乙二醇(1000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體；3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，主藥∶基質＝1∶1～1∶9；4.再按照[製備方法]4～7的過程進行製備，即可以製得各種不同規格的藿膽鼻炎滴丸。
試驗1為了觀察主藥與不同基質在1∶1的配比時所製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，按照1∶1的比例，將主藥分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9300、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個含有主藥與不同基質的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表1。
試驗2為了觀察主藥與不同基質在1∶3的配比時所製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，按照1∶3的比例，將主藥分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9300、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個含有主藥與不同基質的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表2。
試驗3為了觀察主藥與不同基質在1∶9的配比時所製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，按照1∶9的比例，將主藥分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9300、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個含有主藥與不同基質的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表3。
第二組混合基質的試驗1.根據[製備方法]1給出的比例稱取一定數量的主藥，主藥按照[附錄1一種蒼耳子提取物的製備方法]與[附錄2一種精製豬膽幹膏的製備方法]製得。備用；2.基質2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基澱粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，澱粉在鹼性條件下與氯乙酸作用生成的澱粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5倍他環糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環狀糊精葡萄糖基轉移酶作用於澱粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環狀低聚糖；
3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)3.1複合基質的比例——硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基澱粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2混合主藥∶混合基質重量和＝1∶1～1∶9。
4.再按照[製備方法]4～7的過程進行製備，即可以製得各種不同規格的藿膽鼻炎滴丸。
試驗4為了觀察主藥與混合基質在1∶1的配比時所製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將主藥與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個主藥與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表4。
試驗5為了觀察主藥與混合基質在1∶3的配比時所製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將主藥與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個主藥與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表5。
試驗6為了觀察主藥與混合基質在1∶9的配比時所製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將主藥與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個主藥與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表6。
試驗7為了觀察主藥與混合基質在1∶1的配比時所製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將主藥與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個主藥與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表7。
試驗8為了觀察主藥與混合基質在1∶3的配比時所製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將主藥與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個主藥與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表8。
試驗9為了觀察主藥與混合基質在1∶9的配比時所製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將主藥與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個主藥與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表9。
試驗10為了觀察主藥與混合基質在1∶1的配比時製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將主藥與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個主藥與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表10。
試驗11為了觀察主藥與混合基質在1∶3的配比時製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將主藥與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個主藥與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表11。
試驗12為了觀察主藥與混合基質在1∶9的配比時製得的藿膽鼻炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將主藥與4種不同的混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個主藥與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表12。
表1 主藥與單一基質的組合實驗(主藥∶基質＝1∶1)
表2 主藥與單一基質的組合實驗(主藥∶基質＝1∶3)
表3 主藥與單一基質的組合實驗(主藥∶基質＝1∶9)
表4 主藥與混合基質的組合實驗(主藥∶混合基質＝1∶1)
表5 主藥與混合基質的組合實驗(主藥∶混合基質＝1∶3)
表6 主藥與混合基質的組合實驗(主藥∶混合基質＝1∶9)
表7 主藥與混合基質的組合實驗(主藥∶混合基質＝1∶1)
表8 主藥與混合基質的組合實驗(主藥∶混合基質＝1∶3)
表9 主藥與混合基質的組合實驗(主藥∶混合基質＝1∶9)
表10 主藥與混合基質的組合實驗(主藥∶混合基質＝1∶1)
表11 主藥與混合基質的組合實驗(主藥∶混合基質＝1∶3)
表12 主藥與混合基質的組合實驗(主藥∶混合基質＝1∶9)
1.由表中的結果可以看到當主藥與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當主藥與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態。
3.當主藥與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標雖有提高，但已不明顯。
4.複合基質的總體效果優於單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，採用將滴丸置於玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。「+」表示輕按即變形，「++」表示用力按之變形，「+++」表示按之不變形。
權利要求
1.一種具有清風熱，通鼻竅；用於慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎及過敏性鼻炎治療的藥物組合物藿膽鼻炎滴丸，以蒼耳子提取物、廣藿香油、精製豬膽幹膏為中藥原料，進一步與一定比例的可藥用載體一起製備而成，其中1.1.蒼耳子提取物76g、廣藿香油26.7ml、精製豬膽幹膏65g；合併上述三種藥物。1.2.基質——聚乙二醇(1000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的藿膽鼻炎滴丸，其特徵在於所述基質是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基澱粉鈉或聚乙二醇和倍他環糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基澱粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權利要求1或2所述的任何一種藿膽鼻炎滴丸，其特徵在於所述藥物提取物與基質的混合比例為1∶1～1∶5。
4.一種藿膽鼻炎滴丸的製備方法，其特徵在於由以下過程構成4.1.蒼耳子提取物76g、廣藿香油26.7ml、精製豬膽幹膏65g；合併上述三種藥物。備用；4.2.基質——聚乙二醇(1000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；4.3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9；4.4.按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質，將其置於加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；4.5.採用自製的或通用的滴丸機，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻並保持在-5℃～40℃；4.6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處於以上第2步所要求的溫度狀態時，在與滴頭溫度相近的溫度條件下經保溫，置於滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中收縮成形即得。
5.如權利要求1所述的藿膽鼻炎滴丸與權利要求4所述藿膽鼻炎滴丸的製備方法中4.1所述，其特徵在於所述藥物提取物浸膏或幹膏通過以下方法獲得一種蒼耳子提取物的製備方法稱取淨選的蒼耳子880克，加入6倍量的乙醇回流提取三次，第一次2小時，第二次、第三次各1小時，濾過，合併濾液，濾液回收乙醇；加入浸膏10倍量的水洗滌二次，分出水層後，置蒸發鍋中揮去殘餘的水分，即得蒼耳子提取物76g。
6.如權利要求1所述的藿膽鼻炎滴丸與權利要求4所述藿膽鼻炎滴丸的製備方法中4.1所述，其特徵在於所述藥物提取物浸膏或幹膏通過以下方法獲得一種精製豬膽幹膏的製備方法取豬膽去皮取汁，濾過，濾液濃縮成幹膏，用乙醇加熱提取，濾過，回收乙醇，乾燥，即得。
7.如權利要求5所述藿膽鼻炎滴丸的製備方法，其特徵在於方法5.6所述的冷凝劑是甲基矽油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發明公開了一種具有清風熱，通鼻竅；用於慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎及過敏性鼻炎治療的口服滴丸製劑——藿膽鼻炎滴丸藥物組合物。本發明的目的，在於補充現有的具有清風熱，通鼻竅；用於慢性鼻炎，慢性副鼻竇炎及過敏性鼻炎治療的口服藥物製劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，且服用劑量準確，服用方便，價格低廉，並便於外出攜帶的藥物組合物口服製劑藿膽鼻炎滴丸。
文檔編號A61P11/00GK1634144SQ20041009716
公開日2005年7月6日 申請日期2004年12月13日 優先權日2004年12月13日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司