丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯固體分散體及其製備方法與應用的製作方法

2023-05-28 11:42:41 1

專利名稱：丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯固體分散體及其製備方法與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，具體的說，涉及一種丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體及其製備方法與應用。
背景技術：
目前，大多數藥物活性成分在生物體的溶解性很小，藥劑工業難以解決的問題是如何提高難溶性藥物的溶解度及生物利用度。解決方法包括微粉化技術、環糊精包合技術、自乳化技術、溶劑法技術。
丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯化合物，不溶於水，溶解於四氫呋喃、氯仿、吡啶、二氯甲烷等有機溶劑，使用常規的微粉化技術，難以提高其溶解性。微粉化技術通過超高壓機械粉碎實現，這種方法難以處理大批量的藥物，處理過程中容易藥物帶靜電，粘附儀器管腔內，造成顆粒粉碎不均勻、大小差別很大。環糊精包合技術利用藥物分子在溶液中插入環糊精分子的孔隙中，形成水溶性複合物，該方法適合處理分子量及分子空間結構較小的藥物。丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯分子空間結構大難以插入環糊精分子的孔隙中形成水溶性複合物，不適合用該方法。自乳化技術使用聚氧乙烯氫化蓖麻油等溶劑提高藥物的溶解度，該方法適合運用在可溶解在聚氧乙烯氫化蓖麻油的藥物，而丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯不溶於聚氧乙烯氫化蓖麻油，難以使用自乳化技術提高其溶解性。溶劑法技術使用惰性載體聚乙二醇(PEG)與藥物混合，常使用溶劑法溶解藥物然後蒸去有機溶劑，使藥物以無定形狀高度分散於載體中，該方法需使用四氫呋喃、吡啶、氯仿、二氯甲烷等有機溶劑，存在有機溶劑殘留並包裹在載體中的缺點。

發明內容
本發明的目的是克服丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯在生物體中的溶解性小的問題，提供一種在生物體中溶解性提高的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體。
本發明的另一個目的是提供上述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體的製備方法。
本發明的進一步目的是提供上述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體在製備用於治療藥物性肝損傷藥物或保健品中的應用。
為了實現上述目的，本發明採用如下技術方案本發明的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體，由丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮組成，其質量比為1∶1～1∶20。優選質量比為1∶3～1∶12。最佳質量比為1∶4～1∶10。
上述固體分散體的製備方法，包括如下步驟(1)將丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與丁二酸按質量比1∶2～1∶20混合，加熱至固體完全溶化成液體，滴加入6～20倍體積的去離子蒸餾水溶液中，同時攪拌，過濾收集沉澱物；(2)收集丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，加入6～20倍體積純淨水攪拌，過濾收集沉澱物，用去離子蒸餾水洗滌，過濾收集沉澱物，得到微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯；(3)將微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮按比例混合溶解於10～40倍水中，攪拌，噴霧乾燥即可得到丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體。
在上述製備方法中，丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與丁二酸的優選質量比為1∶4～1∶15。最佳質量比為1∶6～1∶12。
本發明製備的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體提高了丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯的溶解性，能用於治療藥物性肝損傷。可與普通常規的藥劑填充劑配合，經常規方法而製得；可根據需要製成適當的劑型，如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、膏劑、糖漿劑、針劑、輸液或栓劑等。通常以口服方式使用，當然也可以採用皮膚外用給藥等其它給藥方式；丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體每天使用劑量一般為約0.1～30000毫克，成年人常用量為每天10～20000毫克，最常用劑量為20～8000毫克。每天一次或分數次使用。
與現有技術相比，本發明具有如下有益效果(1)製備方法簡單本發明利用丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯分子在酸性條件穩定，耐高溫(熔點278-279℃)，不溶於水，丁二酸水溶性好，與丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯混合加熱形成熔化液體，滴入水中丁二酸迅速溶解，丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯在水中形成極細小顆粒，通過過濾洗滌祛除丁二酸，十分簡便地實現微粉化。
(2)不使用有機溶劑本發明利用聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30)水溶液包裹丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，不需使用有機溶液，通過噴霧乾燥製備丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯PVP固體分散體，使已微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯被包裹在PVP中，抑制晶體的形成，提高丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯的水溶性。該方法避免使用有機溶劑，克服有機溶劑殘留包裹在敷料PVP中的問題。
(3)溶解度大大提高丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體可提高丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯的水溶性80倍以上。
(4)療效顯著丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體能用於製備治療藥物性肝損傷藥物。
具體實施例方式
實施例1丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體製備丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，純度為99.6％，由中山大學生命科學學院中藥與海洋藥物實驗室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(簡稱PVP)，進口分裝，由廣州化學試劑批發部提供，丁二酸，分析純，由廣州化學試劑批發部提供。
將10克丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與80克丁二酸混合，加熱固體完全熔化，滴加入5000ml去離子蒸餾水中，邊滴加邊攪拌，過濾收集懸浮物，懸浮物重新溶解在5000ml去離子蒸餾水中，重新用5000ml去離子蒸餾水懸浮，過濾收集懸浮物，收集懸浮物，將80克PVP K30溶解在1000ml水中，加入丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，攪拌、噴霧乾燥得丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體83.3克。
實施例2 丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體製備丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，純度為99.6％，由中山大學生命科學學院中藥與海洋藥物實驗室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(簡稱PVP)，進口分裝，由廣州化學試劑批發部提供，丁二酸，分析純，由廣州化學試劑批發部提供。
將80克丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與750克丁二酸混合，加熱固體完全熔化，滴加入20000ml去離子蒸餾水中，邊滴加邊攪拌，過濾收集懸浮物，懸浮物重新溶解在20000ml去離子蒸餾水中，重新用20000ml去離子水懸浮，過濾收集懸浮物，收集懸浮物，將800克PVP K30溶解10000ml水中，加入丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯懸浮物，攪拌，噴霧乾燥得丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體867.5克。
實施例3丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯同體分散體增溶研究丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，純度為99.6％，簡稱A1998，由中山大學生命科學學院中藥與海洋藥物實驗室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(簡稱PVP)，進口分裝，由廣州化學試劑批發部提供。
A1998的固體分散體製備按實施例1提供的方法，製備A1998∶PVP分別比例為1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10的固體分散體。A1998體外溶出度實驗用ZRS28G型智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)測定。按中國藥典2005年版第二部溶出度測定法操作，以水溶液1000ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，水浴溫度為(37±0.5)℃，分別稱取A1998固體分散體適量(相當於A1998 30mg)，自藥物粉末接觸介質開始計時，分別於60min取樣5ml，過0.22μm微孔濾膜，通過HPLC測定A1998含量。流動相甲醇∶水＝98∶2，流速為1.0ml/min，柱溫35℃，Dionex高效液相色譜儀，Kromasil C18色譜柱(4.6mm×150mm，5μm)，Alltech 2000ES蒸發光散射檢測器檢測。A1998標準曲線製備精密稱取105℃乾燥至恆重的A1998精製品100mg，置100ml溶量瓶中，用稀釋液(甲醇∶四氫呋喃＝1∶1)配成1mg/ml貯備液，再分別精密吸取5.0、2.5、1.0、0.5、0.25、0.1ml置10ml容量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，使A1998的終濃度分別為500、250、100、50、25、10μg/ml，取5μl進樣，測定峰面積，以濃度(Cμg/ml)對峰面積(A)進行線性回歸。
表1 A1998固體分散體的溶解度(mg/ml)

由表1結果顯示，A1998固體分散體中A1998的溶解性隨PVP的比例的增大而增大，考慮PVP在實際應用給藥體積的問題，選擇A1998∶PVP的合適比例為1∶6。
實施例4丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體治療藥物性肝損傷丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯(簡稱A1998)，純度為99.6％，由中山大學生命科學學院中藥與海洋藥物實驗室提供。昆明小鼠，由廣東省醫學實驗動物中心提供。
穀草轉氨酶(AST)試劑盒，由中生北控生物工程公司提供。超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒，丙二醛(MDA)試劑盒，穀胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)試劑盒，由南京建成生物工程公司提供。硫普羅寧，商品名凱西萊，河南省新誼藥業股份有限公司生產。
取健康昆明小鼠72隻，雌性，體重20±22g，隨機分成6組，正常對照組、模型組、陽性組(硫普羅寧)組、A1998固體分散體低劑量組、中劑量組和高劑量組，每組12隻。A1998低劑量組、中劑量組和高劑量分別給予20mg/Kg，60mg/Kg，180mg/Kg A1998，A1998製備為固體分散體(A1998∶PVP K30＝1∶6，質量比)，給藥劑量以A1998為計算，硫普羅寧組給予38.5mg/Kg硫普羅寧，正常對照組、模型組分別給予與高劑量組等量的PVP，口服灌胃給藥，連續給藥7天，第7天給藥2小時後，正常對照組腹腔注射花生油0.2ml/10g，其餘組腹腔注射0.1％CCl4-花生油0.2ml/10g，禁食，不禁水。24小時後，取血測定血清中AST含量，頸椎脫臼處死小鼠，同時製成10％肝勻漿，-75℃保存備用，測定肝組織MDA、SOD和GSH-Px含量。見表2。
表2 A1998對四氯化碳損傷小鼠AST、MDA含量及SOD、GSH-Px活性的影響(means±S.D，n＝12)

注與模型組相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。與正常對照組比較，肝損傷模型組小鼠肝勻漿MDA含量明顯升高(P＜0.001)。A1998各劑量給藥組，與肝損傷模型組比較，肝勻漿MDA含量有一定程度下降(P＜0.01，P＜0.001)。與正常對照組比較，肝損傷模型組小鼠肝勻漿SOD和GSH-Px活性明顯降低(P＜0.001，P＜0.01)。A1998高、中劑量給藥組和陽性藥組，與肝損傷模型組比較，肝勻漿SOD和GSH-Px活性有一定程度升高(P＜0.05，P＜0.01)。提示A1998對四氯化碳所致急性肝損傷具有保護作用，且存在著明顯的劑量依賴性。
權利要求
1.一種丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體，其特徵在於由丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮組成，其質量比為1∶1～1∶20。
2.如權利要求1所述的固體分散體，其特徵在於所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮的質量比為1∶3～1∶12。
3.如權利要求2所述的固體分散體，其特徵在於所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮的質量比為1∶4～1∶10。
4.權利要求1所述固體分散體的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)將丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與丁二酸按質量比1∶2～1∶20混合，加熱至固體完全溶化成液體，滴加入6～20倍體積的去離子蒸餾水溶液中，同時攪拌，過濾收集沉澱物；(2)收集丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯，加入6～20倍體積純淨水攪拌，過濾收集沉澱物，用去離子蒸餾水洗滌，過濾收集沉澱物，得到微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯；(3)將微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮按比例混合溶解於10～40倍水中，攪拌，噴霧乾燥即可得到丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體。
5.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與丁二酸的質量比為1∶4～1∶15。
6.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯與丁二酸的質量比為1∶6～1∶12。
7.權利要求1所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羥基)二酯固體分散體在製備用於治療藥物性肝損傷藥物或保健品中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯固體分散體及其製備方法與應用。其由丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮組成，其質量比為1∶1～1∶20。本發明利用丁二酸與丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯混合加熱形成熔化液體，製備微粉化丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯，再用聚乙烯吡咯烷酮(PVP－k30)水溶液包裹丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯，不需使用有機溶液，所得的丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯固體分散體可提高丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯的水溶性80倍以上。本發明的丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羥基)二酯固體分散體在治療藥物性肝損傷中療效顯著。
文檔編號A61P1/16GK101081213SQ200710028820
公開日2007年12月5日 申請日期2007年6月26日 優先權日2007年6月26日
發明者許東暉, 梅雪婷, 許實波 申請人:中山大學