治療咽喉炎的藥物製劑及其製備方法
2023-05-28 04:38:51 2
專利名稱：治療咽喉炎的藥物製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療咽喉炎的藥物製劑及其製備方法，屬於藥品的技術領域
背景技術：
目前，臨床上廣泛使用銀黃片(膠囊、口服液、衝劑)來治療急慢性扁桃體炎、急慢性咽喉炎、上呼吸道感染等症。銀黃片(膠囊、口服液、衝劑)為已有國家藥品標準品種，其中銀黃片、銀黃衝劑收載於《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成方製劑第6冊，銀黃膠囊收載於《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成方製劑第19冊。銀黃口服液收載於《中國藥典》2000版一部(現收載《中國藥典》2005年版一部)。
但這些劑型的吸收較慢、生物利用度不高，在服用時需用水吞服，對幼兒、老年人、某些精神疾病患者及臥床體位難變動的病人來說，服用不方便；同時有些劑型在服用後會因局部藥物濃度過高而對胃產生刺激作用。
發明內容
本發明的目的在於提供一種治療咽喉炎的藥物製劑及其製備方法，特別是口腔崩解片及它的製法；本發明的藥品具有吸收快、生物利用度高、在服用時不需用水吞服，對幼兒、老年人、某些精神疾病患者及臥床體位難變動的病人來說，服用較方便，而且在服用後不會因局部藥物濃度過高而對胃產生刺激作用，以克服現有技術的不足。
本發明是這樣實現的按照重量計算，它由金銀花提取物100g、黃芩提取物40g和適當輔料製備成口腔崩解片；為棕黃色至棕色片，氣微，味甜、微苦。其中所用的輔料為微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠和阿司帕坦。
本發明治療咽喉炎的藥物製劑是這樣製備的稱取原料藥金銀花提取物100g、黃芩提取物40g和輔料微晶纖維素13～16g、低取代羥丙基纖維素8～12g、交聯聚乙烯吡咯烷酮12～24g、微粉矽膠4～6g和阿司帕坦7～9g，分別過60～90目篩，備用；取金銀花提取物和黃芩提取物，與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、3/4的交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，加入適量95％乙醇，用20～40目篩網制粒，在55℃～65℃下乾燥，用20～40目篩網整粒後加入1/4的交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠和阿司帕坦，混勻，壓成1000片，即得。
本發明治療咽喉炎的藥物製劑的最佳製備方法為稱取原料藥金銀花提取物100g、黃芩提取物40g和輔料微晶纖維素15g、低取代羥丙基纖維素10g、交聯聚乙烯吡咯烷酮20g、微粉矽膠5g和阿司帕坦8g，分別過80目篩，備用；取金銀花提取物和黃芩提取物，與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及15g的交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，加入適量95％乙醇，用30目篩網制粒，在60℃下乾燥，用30目篩網整粒後加入5g的交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠和阿司帕坦，混勻，壓製成1000片，即得。
本發明是銀黃片(膠囊)的改劑型產品，以金銀花提取物、黃芩提取物為原料，選用高效崩解劑作輔料，壓片而成，具有清熱解毒、消炎的功效，主要用於上呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽炎等症的治療。方中的金銀花和黃芩均屬清熱解毒藥，金銀花入藥在我國已有二千多年的歷史，具有清熱解毒、養血止渴、清絡去風、除溼散熱之功效，對體外多種細菌均有抑制作用。
本發明的劑型為口腔崩解片，通過選擇合適的快速崩解劑，製成既有一定的硬度，又有一定的疏鬆度，服用時可不需用水輔助吞咽，能在口腔中1min內迅速崩解成細顆粒，藉助吞咽動力，即可完成服藥過程的片劑。與現有技術相比，本發明的藥品具有以下優點(1)服用方便本品在服用時可不需用水，在口腔內迅速崩解，在食道內無滯留現象，這給幼兒、老年人、某些精神疾病患者及臥床體位難變動的病人提供了極大的方便；(2)吸收快、生物利用度高本品在口腔內迅速崩解，使藥物吸收面積增加，且吸收容易、快速，生物利用度高；(3)對消化道黏膜的刺激小本品在崩解吞咽後，因唾液量少，藥物顆粒細，可在胃部均勻分布，吸附或嵌入胃黏膜，吸收量增多，不會因胃內局部藥物濃度過高而產生刺激作用；(4)本品在製備工藝上與普通片劑基本相同，有利於工業化大生產。
本品為銀黃片(膠囊)的改劑型品種，處方工藝並無質的改變，也不改變給藥方式、給藥途徑及給藥劑量，因此免於臨床試驗。以下是銀黃口服製劑(含片、口服液、顆粒)的藥理、毒理、臨床資料一、毒理學金銀花、黃芩在各臨床與毒理報導中未見有毒性報導。
二、藥效學1、抗炎試驗銀黃片可抑制二甲苯致小鼠耳腫脹，與生理鹽水組比，有顯著性差異，呈現良好的量效關係；對蛋清引起的大鼠足蹠腫脹有明顯的抑制作用，且大、中劑量組作用持久；各劑量組均有對抗角叉菜膠致炎的作用，且有良好的量效關係，其中以大劑量組作用最為明顯和持久。
2、抑菌作用(1)體外抗菌試驗銀黃含片與銀黃口服液對大腸埃希菌和肺炎克雷伯氏菌無明顯抑菌作用，而對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、A群鏈球菌及肺炎球菌有一定抑制作用；銀黃膠囊對大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、甲型溶血性鏈球菌、肺炎球菌具有一定的抑制作用，其中對引起呼吸道感染的主要致病菌如乙型溶血性鏈球菌、甲型溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球菌具有較強的抑制作用，對大腸桿菌、綠膿桿菌的抑制作用較弱。
(2)體內抗菌試驗銀黃含片可明顯降低小鼠死亡數，延長其存活時間表明該藥對受A群鏈球菌感染的小鼠有較好的保護作用。
3、抗變態反應銀黃顆粒對豚鼠休克，能顯著地延長驚厥倒下時間，顯著地降低死亡動物數；能明顯抑制大鼠顱骨骨膜肥大細胞脫顆粒，其抑制程度與它們劑量呈依賴關係。
三、銀黃製劑的臨床綜述1、治療上呼吸道感染，急性扁桃體炎，咽炎銀黃含化片每次含化1～2片，每日6～8次，取咽寧渡譜治療貼1片，揭去保護膜，將功效面對準天突穴或頸部不適感突出部位，輕輕貼壓，敷於頸部體表，每2d更換1貼，12d為1療程，共同治療慢性咽炎，治療組總有效率99.0％，無毒副作用。
2、治療下頜智齒冠周炎下頜智齒冠周炎為一口腔炎症，在全身給藥(乙醯螺旋黴素片，1天3次，每次0.2g)後，複診時實驗組加用銀黃含片，囑患者將含片置於炎症部位，保持位置不變，讓藥片在局部慢慢溶化，每天4次。結果表明實驗組平均治癒時間為2.81d，實驗組3d治癒率為96.25％，所有病例無發生藥物不良反應。
綜上所述，銀黃製劑對呼吸道常見細菌及病毒，如感流病毒、腺病毒均有殺滅作用，因此具有雙重抗感染作用；具有清熱解毒、生津利咽功效，符合中西醫治則的要求，同時還可用於口腔炎、咽炎，扁桃體炎，上呼吸道感染的治療，未發現毒副作用。
本產品的質量研究性狀本品銀黃口腔崩解片經多批樣品試製，均為棕黃色至棕色片，因此銀黃口腔崩解片[性狀]項規定為「棕黃色至棕色片，氣微，味甜、微苦」。
(2)鑑別參照中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方製劑第19冊銀黃膠囊質量標準及2005年版《中國藥典》銀黃口服液質量標準鑑別項下相關內容，採用專屬性較強的薄層色譜鑑別，以黃芩苷及綠原酸為對照，對處方中的金銀花提取物及黃芩提取物進行定性鑑別，經方學法驗證表明，各斑點顯色清晰，分離效果好，空白無幹擾。
(3)崩解時限檢查根據國家食品藥品監督審評中心舉辦的「關於口腔崩片崩解時限探討」相關精神，一般要求口腔崩解片崩解時限在1分鐘以內，首選介質為水，用量小於2ml，溫度為37℃，採用靜態方法。對本品多批樣品進行了崩解時限檢查，結果各批樣品均在1分鐘內崩解，崩解後的顆粒粒度不得大於2號篩孔徑。
(4)含量測定本品採用精密度較高的HPLC法對黃芩苷及綠原酸進行了定量測定，該方法經方法學驗證表明，可操作性強，精密度高，重現性好，可作為成品質量的有效控制指標。
(5)重量差異、微生物限度等檢查方法同《中國藥典》2000年版一部附錄。
本產品的穩定性研究為評價本品銀黃口腔崩解片的穩定性，確保藥品的有效性和安全性，確定藥品的有效期，按照《中國藥典》2000年版二部附錄XIX「藥物穩定性試驗指導原則」要求進行了加速穩定性試驗及長期穩定性試驗，試驗方法及試驗結果如下一、試驗樣品本品銀黃口腔崩解片。
二、儀器與設備見表1表1
三、試約黃芩苷對照品，來源於中國藥品生物製品檢定所，批號110715-200212。
綠原酸對照品，來源於中國藥品生物製品檢定所，批號110753-200212。
四、加速穩定性試驗試驗條件模擬上市藥品包裝(聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝用複合膜+紙盒)溫度40℃±2℃，相對溼度75％±5％。
試驗方法本品按生產處方、工藝試生產的三批樣品在模擬上市包裝條件下，於溫度40℃±2℃，相對溼度75％±5％條件下放置6個月，分別於第1個月、第2個月、第3個月及第6個月末取樣測定，按穩定性重點考察項目檢測(外觀性狀、鑑別、崩解時限、含量測定、微生物限度)，各項指標與0月檢測數據比較，考察其樣品穩定性。
試驗結果見表2、表3和表4。
表2 銀黃口腔崩解片加速穩定性試驗結果(一)樣品名稱本品銀黃口腔崩解片
表3 銀黃口腔崩解片加速穩定性試驗結果(二)樣品名稱銀黃口腔崩解片
表4 銀黃口腔崩解片加速穩定性試驗結果(三)樣品名稱銀黃口腔崩解片
五、長期穩定性試驗根據《中國藥典》2000年版二部附錄XIXC「藥物穩定性試驗指導原則」項下藥物製劑長期試驗細則，進行長期穩定性試驗。
試驗條件模擬上市藥品包裝(聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝用複合膜+紙盒)溫度25℃±2℃，相對溼度60％±10％。
試驗方法按生產處方、工藝試生產的三批樣品，在模擬上市包裝條件下，於溫度25℃±2℃，相對溼度60％±10％條件下放置12個月，分別於第3個月、第6個月、第9個月及第12個月末取樣測定，按穩定性重點考察項目檢測(外觀性狀、鑑別、崩解時限、含量測定、微生物限度)，12個月後，仍需繼續考察，分別於第18個月、第24個月、第36個月取樣測定，各項指標與0月檢測數據比較，考察其樣品穩定性，以確定藥品的有效期，試驗結果見表5、表6和表7。
表5 銀黃口腔崩解片長期穩定性試驗結果(一)樣品名稱銀黃口腔崩解片
表6 銀黃口腔崩解片加速穩定性試驗結果(二)樣品名稱銀黃口腔崩解片
表7 銀黃口腔崩解片加速穩定性試驗結果(三)樣品名稱銀黃口腔崩解片
六、穩定性試驗結論經6個月的加速穩定性試驗及6個月的長期穩定性試驗，結果表明，本品銀黃口腔崩解片在加速穩定性試驗條件下放置6個月及在長期穩定性試驗條件下放置6個月，質量穩定，各項檢測指標均符合標準規定要求。
本品藥材來源及鑑定依據
一、來源及鑑定依據本品為金銀花提取物及黃芩提取物經加工製成的片，上述提取物由四川明波藥業有限公司提供，檢驗依據由四川明波藥業有限公司提供，具體見下表。
本發明的製備工藝研究由於銀黃膠囊質量標準收載於《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成方製劑第19冊，本發明提供的銀黃口腔崩解片為其改劑型品種，如何才能獲得比較好的改劑效果，發明人結合產品劑型的特點，選用微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠、阿司帕坦、硬脂酸作為輔料，以崩解、口味、性狀、硬度等為篩選指標選擇最佳處方及其工藝，見表8。
表8 製劑處方篩選
處方1稱取處方量的金銀花提取物、黃芩提取物細粉，與低取代羥丙基纖維素、1/2的微晶纖維素、4/5的交聯聚乙烯吡咯烷酮混合，以50％乙醇作潤溼劑，制粒、乾燥，幹顆粒與剩餘的微晶纖維素及交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠、阿司帕坦、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，結果制粒時物料較粘，難以制粒，所得片子色差明顯，但崩解合格，片子硬度小於3.5kg，口味較好，但在壓片時片劑硬度很難提高。
處方2稱取處方量的金銀花提取物、黃芩提取物細粉與交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均勻，以90％乙醇作潤溼劑，制粒，乾燥，幹顆粒與微粉矽膠、阿司帕坦混合，壓片，結果制粒時難易程度比處方1有明顯改善，但細粉較多，所得片子硬度不是很大時(約3.0kg)其崩解合格(約40秒左右)，當片子硬度大於4.0kg時，崩解時間超過1分鐘。
處方3稱取處方量的金銀花提取物、黃芩提取物細粉與交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均勻，以90％乙醇作潤溼劑，制粒，乾燥，幹顆粒與微粉矽膠、阿司帕坦、滑石粉混合，壓片，結果所得顆粒流動性不好，片子崩解效果優於處方2，但在較大壓力下，仍有可能造成片子崩解不合格，且在較大壓力下片子容易發生頂裂現象。
處方4稱取處方量的金銀花提取物、黃芩提取物細粉與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及1/2的交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，用95％乙醇制粒，乾燥，幹顆粒與微粉矽膠、阿司帕坦、硬脂酸鎂及剩餘的交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，壓片，結果所得顆粒細粉較多，流動性不是很理想，但所得片子光潔，且色澤均勻，崩解效果與處方3相比無明顯區別。
處方5稱取處方量的金銀花提取物、黃芩提取物細粉與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，用95％乙醇制粒，乾燥，幹顆粒與微粉矽膠、阿司帕坦混勻，壓片，結果所得片子外觀光潔，且色澤均勻，崩解效果有明顯改善(一般在45秒左右)，且硬度適宜。
處方6稱取處方量的金銀花提取物、黃芩提取物細粉與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及3/4的交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，用95％乙醇制粒，乾燥，幹顆粒與微粉矽膠、阿司帕坦及剩餘的效聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，壓片，結果所得片子外觀光潔，且色澤均勻，崩解時限一般在40秒以內，且硬度適宜，顆粒的流動性、可壓性均較適宜。
上述試驗結果表明，採用處方6所得的成品各項指標均符合標準規定要求，因此銀黃口腔崩解片採用處方6進行中試生產，結果成品收得率較高，說明該工藝適合於工業化大生產，我們進行了三批中試產品的試驗、有關數據見表9。
銀黃口腔崩解片最終確定的處方及工藝金銀花提取物100g、黃芩提取物40g、微晶纖維素60g、低取代羥丙基纖維素20g、交聯聚乙烯吡咯烷酮120g、微粉矽膠10g、阿司帕坦10g；共製成1000片，每片重0.36克。
製備工藝處方中各原輔料分別過80目篩，備用，稱取處方量的金銀花提取物、黃芩提取物細粉與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及3/4處方量的交聯聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用95％乙醇作潤溼劑，30目篩網制粒，於60℃±5℃乾燥，乾燥後用30目篩網整粒、幹顆粒中加入1/4的交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠、阿司帕坦，混合均勻，壓片、包裝即得。
表9 三批中試產品的試驗結果
結論本品三批中試產品試驗結果表明，本工藝基本合理，工藝穩定，成品收得率較高，所得成品經質量檢驗，結果表明均符合規定。
本發明各輔料在處方中的作用微晶纖維素填充劑交聯聚乙烯吡咯烷酮崩解劑低取代羥丙基纖維素崩解劑阿司帕坦矯味劑微粉矽膠助流劑
具體實施例方式本發明的實施例1稱取原料藥金銀花提取物100g、黃芩提取物40g和輔料微晶纖維素15g、低取代羥丙基纖維素10g、交聯聚乙烯吡咯烷酮20g、微粉矽膠5g和阿司帕坦8g，分別過80目篩，備用，其中金銀花提取物和黃芩提取物為市售產品，購自四川明波藥業有限公司；取金銀花提取物和黃芩提取物，與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及15g的交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，加入適量95％乙醇，用30目篩網制粒，在60℃下乾燥，用30目篩網整粒後加入5g的交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠和阿司帕坦，混勻，壓製成1000片，即得。本品為棕黃色至棕色片，氣微，味甜、微苦。每片重0.36g，口服，一次2～4片，一目4次。
本發明的實施例2稱取原料藥金銀花提取物100g、黃芩提取物40g和輔料微晶纖維素13g、低取代羥丙基纖維素8g、交聯聚乙烯吡咯烷酮12g、微粉矽膠4g和阿司帕坦7g，分別過60目篩，備用；取金銀花提取物和黃芩提取物，與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、9g的交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，加入適量95％乙醇，用20目篩網制粒，在55℃下乾燥，用20目篩網整粒後加入3g的交聯聚乙烯吡咯烷酮，微粉矽膠和阿司帕坦，混勻，壓成1000片，即得。
本發明的實施例3稱取原料藥金銀花提取物100g、黃芩提取物40g和輔料微晶纖維素16g、低取代羥丙基纖維素12g、交聯聚乙烯吡咯烷酮24g、微粉矽膠6g和阿司帕坦9g，分別過90目篩，備用；取金銀花提取物和黃芩提取物，與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、18g的交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，加入適量95％乙醇，用40目篩網制粒，在65℃下乾燥，用40目篩網整粒後加入6g的交聯聚乙烯吡咯烷酮，微粉矽膠和阿司帕坦，混勻，壓成1000片，即得。
本發明的實施例4稱取原料藥金銀花提取物100g、黃芩提取物40g和輔料微晶纖維素15g、低取代羥丙基纖維素10g、交聯聚乙烯吡咯烷酮20g、微粉矽膠5g和阿司帕坦8g，分別過70目篩，備用；取金銀花提取物和黃芩提取物，與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、15g的交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，加入適量95％乙醇，用30目篩網制粒，在60℃下乾燥，用30目篩網整粒後加入5g的交聯聚乙烯吡咯烷酮，微粉矽膠和阿司帕坦，混勻，壓成1000片，即得。
權利要求
1.一種治療咽喉炎的藥物製劑，其特徵在於按照重量計算，它由金銀花提取物100g、黃芩提取物40g和輔料微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠和阿司帕坦製備成口腔崩解片；產品為棕黃色至棕色片，氣微，味甜、微苦。
2.按照權利要求1所述的治療咽喉炎的藥物製劑，其特徵在於輔料的用量為微晶纖維素13～16g、低取代羥丙基纖維素8～12g、交聯聚乙烯吡咯烷酮12～24g、微粉矽膠4～6g和阿司帕坦7～9g。
3.如權利要求1所述治療咽喉炎的藥物製劑的製備方法，其特徵在於稱取原料藥金銀花提取物100g、黃芩提取物40g和輔料微晶纖維素13～16g、低取代羥丙基纖維素8～12g、交聯聚乙烯吡咯烷酮12～24g、微粉矽膠4～6g和阿司帕坦7～9g，分別過60～90目篩，備用；取金銀花提取物和黃芩提取物，與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、3/4的交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，加入適量95％乙醇，用20～40目篩網制粒，在55℃～65℃下乾燥，用20～40目篩網整粒後加入1/4的交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠和阿司帕坦，混勻，壓成1000片，即得。
4.按照權利要求3所述治療咽喉炎的藥物製劑的製備方法，其特徵在於稱取原料藥金銀花提取物100g、黃芩提取物40g和輔料微晶纖維素15g、低取代羥丙基纖維素10g、交聯聚乙烯吡咯烷酮20g、微粉矽膠5g和阿司帕坦8g，分別過80目篩，備用；取金銀花提取物和黃芩提取物，與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及15g的交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，加入適量95％乙醇，用30目篩網制粒，在60℃下乾燥，用30目篩網整粒後加入5g的交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉矽膠和阿司帕坦，混勻，壓製成1000片，即得。
全文摘要
本發明是一種治療咽喉炎的藥物製劑及其製備方法，它由金銀花提取物、黃芩提取物和輔料微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮和微粉矽膠、阿司帕坦製備成口腔崩解片。本發明具有清熱解毒、消炎的功效，主要用於上呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽炎等症的治療。本發明的藥品具有服用方便、吸收快、生物利用度高、對消化道黏膜的刺激小等優點，在服用時可不需用水，方便了幼兒、老年人、某些精神疾病患者及臥床體位難變動的病人的服用。
文檔編號A61K9/20GK1772044SQ200510200610
公開日2006年5月17日 申請日期2005年10月14日 優先權日2005年10月14日
發明者陳法貴, 徐麗君 申請人:浙江大德藥業集團有限公司