含有來自北美鵝掌楸樹皮的提取物作為活性成分的改善劑型的製作方法

2023-05-27 22:32:11

含有來自北美鵝掌楸樹皮的提取物作為活性成分的改善劑型的製作方法
【專利摘要】本發明涉及含有提取自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分的改善劑型。具體而言，本發明涉及用於對胃腸道進行處理的劑型，所述劑型含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分，所述表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯是北美鵝掌楸樹皮提取物的活性成分。
【專利說明】含有來自北美鵝掌楸樹皮的提取物作為活性成分的改善劑 型

【技術領域】
[0001] 本發明涉及含有提取自北美鵝掌楸（Liriodendron tulipifera)樹皮的表美鵝掌 楸內酯（epitulipinolide)和木香烯內酯（costunolide)作為活性成分的藥物製劑。具體 而言，本發明涉及用於治療胃腸道疾病的藥物製劑，所述藥物製劑含有提取自北美鵝掌楸 樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。

【背景技術】
[0002] 據報導，胃炎和/或胃潰瘍是最常見的疾病，這是因為約10%的韓國人在一生中 患胃炎和/或胃潰瘍多於一次。已知胃炎和/或胃潰瘍的誘因在於，胃酸消化了包含黏膜、 黏膜下層、外肌層和漿膜的胃壁。如果只是胃黏膜受損則稱為胃炎，而如果胃黏膜下層和外 肌層受損則稱為胃潰瘍。此外，攻擊因子和防禦因子之間的不平衡（例如，攻擊因子增加或 防禦因子減少）可導致胃炎和/或胃潰瘍的發生。
[0003] 攻擊因子增加的實例可為胃酸和/或胃蛋白酶分泌增加，而防禦因子減少的實例 可為胃黏膜缺損、粘液分泌減少、碳酸氫根離子分泌減少和/或前列腺素生成減少。另一方 面，已知幽門螺桿菌（Helicobacter pylori)的感染可導致胃炎和/或胃潰瘍。
[0004] 胃酸過度分泌被視為胃炎和/或胃潰瘍的主要誘因。胃酸是胃壁細胞分泌的鹽 酸，通過激活胃蛋白酶而具有消化蛋白的作用並具有損傷胃壁的作用。可將用於治療胃炎 和/或胃潰瘍的治療劑分為抑制攻擊因子（例如胃酸、胃蛋白酶、煙、氧自由基和/或醇） 的藥物和增強防禦因子的藥物。
[0005] 作為攻擊因子抑制劑，可例舉抗酸劑和/或胃酸分泌抑制劑。此外，作為胃酸分泌 抑制劑，可例舉H2受體拮抗劑（例如西咪替丁、雷尼替丁和/或法莫替丁等）、質子泵抑制 劑（PPI)(例如奧美拉唑和/或蘭索拉唑）。特別是，通過給予PPI藥物可使幾乎100 %的 十二指腸潰瘍和超過90%的胃潰瘍得到初步治癒。然而，儘管十二指腸潰瘍和/或胃潰瘍 的初步治癒率得到提高，但是復發率並未降低。
[0006] 另一方面，防禦因子增強劑可誘導潰瘍性病變的遮補（covering)、粘液的合成和 分泌、胃黏膜中血流量的增高、內源性前列腺素的增加和/或組織再生的增強。另外，已知 防禦因子增強劑能用於預防十二指腸潰瘍和/或胃潰瘍的復發。當然，還可將對幽門螺杆 菌的殺菌治療視為針對潰瘍的重要治療方法。
[0007] 然而，由於導致胃炎和/或胃潰瘍的誘因複雜，尚未清楚地披露胃炎和/或胃潰瘍 的誘因。因此，還未開發出確定可行的治療方法。
[0008] 另一方面，北美鵝掌楸（Liriodendron tulipifera L.)是屬於木蘭科 (Magnoliaceae)的一種落葉闊葉喬木。已將北美鵝掌楸用作紙楽原料。已知北美鵝掌楸的 樹皮、樹葉和/或木料中含有生物鹼、倍半萜烯和/或木酚素。
[0009] 已知北美鵝掌楸的樹皮中包含具有抗細菌活性的阿樸啡類生物鹼（Hufford C. D.和 Funderburk Μ· J.，J. Pharm. Sci. 63 :第 1338-1339 頁，1974 ;Hufford C. D.等， J. Pharm. Sci. 64 :第789-792頁，1975)。此外，自美國獨立戰爭以來，含有該生物鹼的樹皮 提取物已被用於治療瘧疾。另一方面，在蘇聯，海罌粟鹼生物鹼已被用作鎮咳劑。
[0010] 根據1975年的研究，已報導從北美鵝掌楸樹皮中提取的生物鹼部分具有抗細菌 活性。此外，據報導，N-甲基六駁鹼、鵝掌楸啡鹼和/或liriotulipiferine具有抗真菌 活性（（Huang Hsu，C_Y，1976,碩士論文，North Carlolina State University，Raleigh)。 另外，還報導了脫氫海罌粟鹼和/或鵝掌楸鹼（liriodenine)具有細胞毒性和抗細菌活性 (Warthen D，Gooden E L 和 Jacobson M.，1969, J. Pharm. Sci.，58 :第 637-638 頁，；Hufford C. D.，Funderburk M. J.，Morgan J Μ·等，1975, J. Pharm. Sci. 64 :第 789-792 頁；Chen C R， Bed J L，Doskotch R W 等，1974, Lloydia 37 :第 493-500 頁）。 toon] 另一方面，還公開了從北美鵝掌楸樹皮中提取的倍半萜內酯具有抗腫瘤活性。 此外，作為北美鵝掌楸樹皮的有效成分，還公開了木香烯內酯、鬱金香酯、表美鵝掌楸內 酉旨、epi-tulipdienolide 和 / 或 y -liriodenolide (Doskotch R. W 和 EL-Feraly F. S., J. Pharm. Sci. 58 :第 877-880 頁，1969 ;Doskotch R. W 和 E LI-Feraly F. S.，J. Org. Chem. 35 :第 1928-1936 頁，1970 ;Moon Μ. K.等，Arch. Pharm. Res. 30 :第 299-302 頁，2007)。
[0012] 此外，在北美鵝掌楸葉子中，還公開了鵝掌楸內酯（1 ipiferolide)、二環氧表美鵝 掌揪內酯（epitulipinolide diepoxide)和 / 或 peroxyferolide 作為有效成分（Doskoch R. W，EL-Feraly F. S. , Fairchild E H，1976，J. Chem. Soc (Chem. Comm),第 402-403 頁； Doskotch R.W，EL-Feraly F.S·，Fairchild E H，1977, J.Org. Chem. 42:第 3614-3618 頁）。 又一方面，在北美鵝掌楸樹皮中，還公開了木酚素衍生物、松脂醇、（+) - 丁香樹脂醇和/或 鵝掌楸苦素（liriodendrin)以單糖苷或二糖苷的形式作為有效成分（Dickey E E.，1958， J. Org. Chem. 23 :第 179-184 頁；Fujimoto Η 和 Higuchi Τ·，1977，J. Jap. Wood Res. Soc， 23 :第405-410頁）。此外，還報導了鵝掌楸苦素引起動物的骨骼生長（韓國專利註冊號 10-0597, 563)。
[0013] 本申請的發明人發現，可施用來自北美鵝掌楸樹皮的、含有表美鵝掌楸內酯和木 香烯內酯作為活性成分的提取物以治療胃炎和/或胃潰瘍。此外，從來自北美鵝掌楸樹皮 的提取物組合物中分離出了多種的少量物質。
[0014] 另一方面，北美鵝掌楸樹皮提取物具有如下缺點：由於其體內難溶性，當在體內給 藥時，在吸收過程中，由於其在消化液中的低的溶解度和溶出速度，使其具有低的生物利用 率。因此，本發明人對包含北美鵝掌楸樹皮提取物的難溶藥物採取了多種製劑手段，以改善 難溶藥物的可溶性或溶出速度。
[0015] 因此，本申請的發明人製備了用於治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物製劑，所述藥物 製劑含有來自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。最後，通過 製備含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分的藥物製劑（所述藥物製劑易於溶 解並具有改善的溶出速度），完成了本發明。


【發明內容】

[0016] 技術問題
[0017] 待解決的問題是開發用於治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物製劑，所述藥物製劑含有 來自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。因此，為了使藥物制 劑易於溶解並具有改善的溶出速度，開發出了含有來自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯 和木香烯內酯作為活性成分的藥物製劑。
[0018] 技術方案
[0019] 本申請的目的在於，提供用於預防和治療胃腸道疾病的藥物製劑，所述藥物製劑 以重量比1: (0. 1-50) : (0. 1-50)含有北美鵝掌楸樹皮提取物、表面活性劑和共溶劑，其中， 所述北美鵝掌楸樹皮提取物含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。
[0020] 此外，所述表面活性劑可為選自於由如下表面活性劑所組成的組中的至少一種： 聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚 氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、天然植物油或氫化植物油與乙二醇的反應 產物、二辛基磺基琥拍酸鈉 （dioctyl sodium sulfosuccinate)、月桂基磺酸鈉、磷脂、丙二 醇單脂肪酸酯、丙二醇二脂肪酸酯、天然植物油甘油三酯與聚亞烷基多元醇的反式酯化反 應產物（trans-esterified reaction product)、單甘油酯或二甘油酯酯、甘油單酯/甘油二 酯、甾醇或上述物質的衍生物。
[0021] 此外，所述共溶劑可為選自於由如下共溶劑所組成的組中的至少一種：碳酸丙烯 酯、丙二醇、乙醇、二甘醇單乙醚、四氫呋喃聚乙二醇醚（glycofurol)、聚乙二醇、二甲基異 山梨醇和N-甲基吡咯烷酮。
[0022] 另一方面，北美鵝掌楸樹皮提取物、表面活性劑和共溶劑的重量比為 1: (0· 5-30) : (0· 5-30)。
[0023] 有益效果
[0024] 本申請的有益效果在於，提供了用於治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物製劑，所述藥 物製劑含有來自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。此外，提 供了易於溶解或具有改善的溶出速度的北美鵝掌楸樹皮提取物。
[0025] 另一方面，本發明所述的含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分的北美 鵝掌楸樹皮提取物具有預防或治療胃腸道疾病的功效。特別是，該提取物對於治療胃炎和/ 或胃潰瘍具有出色的功效。另外，本申請所述的這一提取物的口服製劑通過增高不溶性成 分的溶解度和溶出率，可實現生物利用度的顯著增加。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0026] 圖1示出了本申請實施例2所述的軟膠囊製劑（試驗製劑）與片劑（對比製劑） 在pH = 1. 2的緩衝液中的溶出率。每種製劑含有30mg的北美鵝掌楸樹皮提取物。
[0027] 圖2示出了本申請實施例2所述的軟膠囊製劑（試驗製劑）與片劑（對比製劑） 在pH = 6. 8的緩衝液中的溶出率。每種製劑含有30mg的北美鵝掌楸樹皮提取物。

【具體實施方式】
[0028] 本發明提供了含有北美鵝掌楸樹皮提取物的藥物製劑。使用提取溶劑製備北美鵝 掌楸樹皮提取物，所述提取溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、醇、醇水溶液和/或上述溶劑的 混合物。此外，在該提取物中含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯。當然，將表美鵝掌楸內酯 和木香烯內酯用作北美鵝掌楸樹皮提取物的成分指示物。
[0029] 當然，北美鵝掌楸樹皮提取物對於治療胃腸道疾病具有出色的功效。為測定治療 胃炎和/或胃潰瘍的功效，使用了多種動物體內試驗模型。例如，使用了水浸-束縛應激模 型、HCl-EtOH誘發胃炎模型和/或吲哚美辛誘發胃潰瘍模型。作為試驗結果，北美鵝掌楸 樹皮提取物通過促進前列腺素的生物合成，顯示出針對胃炎和/或胃潰瘍的出色功效。
[0030] 另一方面，本發明提供了藥物組合物，所述藥物組合物含有來自北美鵝掌楸樹皮 提取物的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分，用於預防或治療胃腸道疾病。
[0031] 此外，所述藥物組合物進一步含有epitulipdienolide、日登內酯和/或脫乙醯鵝 掌楸內酯作為另外的活性成分。
[0032] 此外，本申請提供了來自北美鵝掌楸樹皮的提取物，以及含有該提取物用於預防 或治療胃腸道疾病的藥物組合物。所述胃腸道疾病優選為胃炎或胃潰瘍。
[0033] 可通過多種途徑給予本發明的藥物組合物，例如，口服給予、靜脈內給予和/或肌 肉內給予。藥物組合物的劑量是每天10-500mg。
[0034] 本發明的藥物組合物的優選製劑是口服製劑，所述口服製劑是選自如下製劑 中的至少一種：片劑、丸劑、散劑、硬膠囊劑、明膠帶束硬膠囊劑（gelatin banding hard capsule)、軟膠囊劑、處於焦糖或膠狀物形式的咀嚼片劑和/或口服液。此外，最期望的是 軟膠囊劑或口服液。
[0035] 本發明所述的含有北美鵝掌楸樹皮提取物的藥物組合物可另外包含表面 活性劑和共溶劑。所述北美鵝掌楸樹皮提取物、表面活性劑和共溶劑的重量比為 1: (0· 1-50) : (0· 1-50)、優選1: (0· 5-30) : (0· 5-30)。此外，可用常規方法製備口服製劑，例 如將提取物、表面活性劑和共溶劑混合；將混合物加熱和溶解。
[0036] 當水不溶類型的北美鵝掌楸樹皮提取物暴露於水溶液或體液中時，表面活性劑可 使北美鵝掌楸樹皮提取物自動形成膠束。因此，不溶類型的提取物的溶解度和溶出率均得 到提高。當然，不溶類型的提取物的物理和化學穩定性可得到提高。此外，為便於給藥，僅 含有最少量的表面活性劑。
[0037] 表面活性劑的種類可包括非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑和/或陰離子表 面活性劑。特別是，所述表面活性劑可為選自於由如下表面活性劑所組成的組中的至少 一種：脫水山梨糖醇脂肪酸酯（Span)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯（聚山梨醇酯或吐 溫）、聚氧乙烯脂肪酸酯、Myrij、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 (泊洛沙姆）、二辛基磺基琥珀酸鈉、月桂基磺酸鈉、磷脂、丙二醇單脂肪酸酯、丙二醇二脂 肪酸酯、Miglyol 840、天然植物油或氫化植物油與乙二醇的反應產物（Cremophor)、天然 植物油甘油三酯與聚亞烷基多元醇的反式酯化反應產物（(Labrafil M)、單甘油酯或二甘油 酯、甘油單酯/甘油二酯（Imbitol)、留醇或上述物質的衍生物。優選，所述表面活性劑可選 自Cremophor、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。
[0038] 此外，所述共溶劑可為選自於由如下共溶劑所組成的組中的至少一種：丙二醇、乙 醇、二甘醇單乙醚、四氫呋喃聚乙二醇醚、聚乙二醇、二甲基異山梨醇、碳酸丙烯酯和N-甲 基吡咯烷酮。優選，所述共溶劑可選自丙二醇、聚乙二醇和二甘醇單乙醚。
[0039] 此外，所述藥物製劑可含有藥學上可接受的載體。例如，可含有添加劑（如酸、月旨 肪酸和/或脂肪醇），從而改善北美鵝掌楸樹皮提取物的溶解度，並通過增高其分散性而改 善北美鵝掌楸樹皮提取物的溶出率。此外，可含有糖組分，例如白糖、麥芽糖、純化白糖、澱 粉糖漿。當然，可含有任何賦形劑，例如硬脂酸鎂和滑石等潤滑劑、以及非晶纖維素、磷酸氫 鈣、澱粉和/或甘露糖醇。此外，可含有抗氧化劑、矯味劑、防腐劑、芳香劑、甜味劑、色素 、pH 調節劑和/或粘度調節劑。上述添加物質的量為常規已知的量。
[0040] 作為所述藥物製劑中的酸、脂肪酸或脂肪醇可使用檸檬酸、油酸、硬脂醇、肉豆蘧 酸、亞油酸、月桂酸、癸酸、辛酸和/或己酸，但不限於此。作為所述藥物製劑中的抗氧化劑， 可使用丁基化羥基甲苯、亞硫酸氫鈉、生育酚、維生素 C、β_胡蘿蔔素、乙酸生育酚、富 馬酸、蘋果酸（nalic acid)、丁基化羥基茴香醚、沒食子酸丙酯和/或抗壞血酸鈉，但不限 於此。
[0041] 作為所述藥物製劑中的矯味劑，可使用混合水果香味劑、蘋果香味劑、草莓香味 齊?、櫻桃香味劑、薄荷香味劑、香草香味劑、酸奶香味劑或飲料香味劑，但不限於此。
[0042] 作為所述藥物製劑中的防腐劑，可使用苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、對 羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯，但不限於此。
[0043] 作為所述藥物製劑中的芳香劑，可使用薄荷醇、薄荷油、橙油、丁香油、肉桂油、草 莓香精和/或其它常規的植物提取物或者水果香味劑，但不限於此。
[0044] 作為所述藥物製劑中的甜味劑，可使用精製糖、葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、蛇菊苷、 山梨糖醇、甘露糖醇、寡糖和/或澱粉糖漿，但不限於此。
[0045] 作為所述藥物製劑中的色素，可使用Green No. 3、Red No. 2、Red No. 3、Blue No. 1、 Blue No. 2、Yellow No. 4、Yellow No. 5、可溶性甘露糖醇、焦糖、氧化鈦或氧化鐵，但不限於 此。
[0046] 作為所述藥物製劑中的pH調節劑，可使用碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺 或單乙醇胺，但不限於此。
[0047] 作為所述藥物製劑中的粘度調節劑，可使用羥基丙基纖維素（HPC)、羥基丙基 甲基纖維素（HPMC)、羥基乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯 樹膠（acacia)、膨潤土、藻酸、丙二醇藻酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚羧乙烯 (carbopol)、polycarbopil、黃蓍膠或黃原膠（xanthan)，但不限於此。
[0048] 通過下述製備例和實施例可更加具體地解釋本申請。然而，本申請的範圍並不通 過下述實施例加以限定。
[0049] 實施例
[0050] 製備例1 :製備分離且純化的北美鵝掌楸樹皮提取物
[0051] 在50°C下，使用800ml乙酸乙酯對200g切碎並乾燥後的北美鵝掌楸樹皮提取24 小時。在減壓下，將得到的提取溶液進行濃縮和乾燥。最終得到6. 83g提取物。表美鵝掌 楸內酯的量為3. 96wt%，木香烯內酯的量為0. 18wt%。
[0052] 將lg上述步驟中得到的提取物用50ml 70%的乙醇溶解。在加入50ml己烷後，對 混合物進行攪拌和分部。將得到的70%乙醇部分進行分離和乾燥。最終得到0.483g純化 的提取物。表美鵝掌楸內酯的量為9. 72wt%，木香烯內酯的量為0. 28wt%。
[0053] 製備例2 :製備分離且純化的北美鵝掌楸樹皮提取物
[0054] 在50°C下，使用800ml乙酸乙酯對200g切碎並乾燥後的北美鵝掌楸樹皮提取48 小時。在減壓下，將得到的提取溶液進行濃縮和乾燥。最終得到7. 67g提取物。表美鵝掌 楸內酯的量為3. 94wt%，木香烯內酯的量為0. 14wt%。
[0055] 將lg上述步驟中得到的提取物用50ml 70%的乙醇溶解。在加入50ml己烷後，對 混合物進行攪拌和分部。將得到的70%乙醇部分進行分離和乾燥。最終得到0.571g純化 的提取物。表美鵝掌楸內酯的量為10. 94wt%，木香烯內酯的量為0. 30wt%。
[0056] 製備例3 :製備分離且純化的北美鵝掌楸樹皮提取物
[0057] 在36°C下，使用800ml二氯甲烷對200g切碎並乾燥後的北美鵝掌楸樹皮提取72 小時。在減壓下，將得到的提取溶液進行濃縮和乾燥。最終得到4. 95g提取物。表美鵝掌 楸內酯的量為5. 10wt%，木香烯內酯的量為0. 35wt%。
[0058] 將lg上述步驟中得到的提取物用50ml 70%的乙醇溶解。在加入50ml己烷後， 對混合物進行攪拌和分部。在得到乙醇部分後，加入40ml水和90ml二氯甲烷並進行攪拌。 將得到的二氯甲烷部分進行分離和乾燥。最終得到〇.〇71g純化的提取物。表美鵝掌楸內 酯的量為23. 43wt%，木香烯內酯的量為0. 79wt%。
[0059] 製備例4 :製備分離且純化的北美鵝掌楸樹皮提取物
[0060] 在36°C下，使用800ml二氯甲烷對200g切碎並乾燥後的北美鵝掌楸樹皮提取24 小時。在減壓下，將得到的提取溶液進行濃縮和乾燥。最終得到9. 12g提取物。表美鵝掌 楸內酯的量為9. llwt%，木香烯內酯的量為0. 29wt%。
[0061] 將lg上述步驟中得到的提取物用50ml 70%的乙醇進行溶解。在加入50ml己烷 後，對混合物進行攪拌和分部。在得到乙醇部分後，加入40ml水和90ml二氯甲烷並進行攪 拌。將得到的二氯甲烷部分進行分離和乾燥。最終得到〇.〇69g純化的提取物。表美鵝掌 楸內酯的量為21. 19wt%，木香烯內酯的量為0. 94wt%。
[0062] 在製備例的提取物質中可另外含有：epitulipdienolide (Mw = 290)、日登內酯 (Mw = 264)、脫乙醯鵝掌楸內酯（Mw = 264)。
[0063] 製備例5 :含有北美鵝掌楸樹皮提取物的口服製劑
[0064] 將30mg製備例1中得到的北美鵝掌楸樹皮提取物、80mg聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂 肪酸酯和80mg聚氧乙烯菌麻油（Cremophor EL)混合。在加入95mg二甘醇單乙醚後，將混 合物在80°C下加熱，直至混合物變透明。最後，通過將得到的混合物裝入軟膠囊中製備口服 製劑。
[0065] 製備例6 :含有北美鵝掌楸樹皮提取物的口服製劑
[0066] 將30mg製備例2中得到的北美鵝掌楸樹皮提取物和40mg聚氧乙烯脫水山梨糖醇 脂肪酸酯混合。在加入l〇〇mg Cremophor RH40和100mg二甘醇單乙醚後，將混合物在80°C 下加熱，直至混合物變透明。最後，通過將得到的混合物裝入軟膠囊中製備口服製劑。
[0067] 製備例7 :含有北美鵝掌楸樹皮提取物的口服製劑
[0068] 將30mg製備例3中得到的北美鵝掌楸樹皮提取物、40mg聚氧乙烯脫水山梨糖醇 脂肪酸酯和l〇mg聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物混合。在加入100mg Cremophor RH40和 100mg二甘醇單乙醚後，將混合物在80°C下加熱，直至混合物變透明。最後，通過將得到的 混合物裝入軟膠囊中製備口服製劑。
[0069] 製備例8 :含有北美鵝掌楸樹皮提取物的口服製劑
[0070] 將30mg製備例4中得到的北美鵝掌楸樹皮提取物、100mg聚氧乙烯脫水山梨糖醇 脂肪酸酯和l〇〇mg聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物混合。在加入150mg聚乙二醇400和600mg 丙二醇後，將混合物在80°C下加熱，直至混合物變透明。進一步加入10,000mg白糖、30mg 檸檬酸和5mg混合水果香味劑。隨後，加入一定量的純淨水並滅菌。最後，通過將獲得的溶 劑裝入瓶中製備口服製劑。
[0071] 製備例9 :含有北美鵝掌楸樹皮提取物的口服製劑
[0072] 將30mg製備例1中得到的北美鵝掌楸樹皮提取物、350mg聚氧乙烯脫水山梨糖醇 脂肪酸酯和200mg聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物混合。在加入380mg聚乙二醇400和20mg 丙二醇後，將混合物在80°C下加熱，直至混合物變透明。進一步加入l，000mg malto ion糖 楽、1，OOOmg白糖、100mg明膠、500mg糖、100mg糖楽、5mg草莓香精和5mg梓檬酸。最後，通 過配製成焦糖類型的咀嚼片劑而製備口服製劑。
[0073] 對比製備例1 :含有北美鵝掌楸樹皮提取物的口服製劑
[0074] 將30mg製備例1中得到的北美鵝掌楸樹皮提取物、30mg聚氧乙烯蓖麻油和100mg 膠體二氧化娃（Aerosil 200)混合併乾燥。在加入70mg聚維酮、90mg非晶纖維素和2mg硬 脂酸鎂後，將混合物壓片。最後，製備口服片劑。
[0075] 對比製備例2 :含有北美鵝掌楸樹皮提取物的口服製劑
[0076] 將30mg製備例1中得到的北美鵝掌楸樹皮提取物、30mg聚氧乙烯蓖麻油和70mg 膠體二氧化矽（Aerosil 200)混合併乾燥。在加入30mg聚維酮、100mg非晶纖維素和2mg 硬脂酸鎂後，將混合物壓片。最後，製備口服片劑。
[0077] 對比製備例3 :含有北美鵝掌楸樹皮提取物的口服製劑
[0078] 將30mg製備例1中得到的北美鵝掌楸樹皮提取物、30mg聚氧乙烯蓖麻油和70mg 膠體二氧化矽（Aerosil 200)混合併乾燥。在加入30mg聚維酮、100mg非晶纖維素和2mg 硬脂酸鎂後，將混合物壓片。最後，製備口服片劑。
[0079] 實施例1 :溶解度比較試驗
[0080] 將由製備例5製備的裝入軟膠囊的口服製劑和由對比製備例1製備的壓成片劑的 口服製劑用作對比的測試物質，用於測定溶解度。
[0081] 在胃pH條件（pH = 1. 2)下以及腸 pH條件（pH = 6. 8)下測定溶解度。
[0082] 對實驗方法進行如下說明。
[0083] 以相同的量使用如下兩種試驗物質：由製備例5和對比製備例1製備的含有60mg 北美鵝掌楸樹皮提取物的口服製劑。根據Korean Pharmacopoeia第8版，通過將2. 0g 氯化鈉、7. 0ml鹽酸和水混合至總體積為1L，製備pH 1. 2的緩衝液；同時，根據Korean Pharmacopoeia 第 8 版，通過將 250ml 0· 2mol/L 憐酸二氧鍾溶液、118ml 0· 2mol/L 氧氧化 鈉溶液和水混合至總體積為1L，製備pH 6.8的緩衝液。將試驗製劑分別加入到150ml的 pH 1. 2的緩衝液和pH 6. 8的緩衝液中。在37°C下，將混合物攪拌1小時。在對混合物過 濾後，使用270nm的UV測定溶解度。結果在表1中示出。
[0084] 表1 :在pH = 1. 2和pH = 6. 8中的溶解度的比較
[0085]

【權利要求】
1. 一種用於預防和治療胃腸道疾病的藥物製劑，所述藥物製劑以重量比 1: (0. 1-50) : (0. 1-50)含有北美鵝掌楸樹皮提取物、表面活性劑和共溶劑，其中，所述北美 鵝掌楸樹皮提取物含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。
2. 如權利要求1所述的藥物製劑，其中，所述表面活性劑為選自於由如下表面活性劑 所組成的組中的至少一種：聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚 氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、天然植物油或 氫化植物油與乙二醇的反應產物、二辛基磺基琥珀酸鈉、月桂基磺酸鈉、磷脂、丙二醇單脂 肪酸酯、丙二醇二脂肪酸酯、天然植物油甘油三酯與聚亞烷基多元醇的反式酯化反應產物、 單-雙甘油酯、單/雙甘油酯、留醇以及上述物質的衍生物。
3. 如權利要求1所述的藥物製劑，其中，所述共溶劑為選自於由如下共溶劑所組成的 組中的至少一種：碳酸丙烯酯、丙二醇、乙醇、二甘醇單乙醚、四氫呋喃聚乙二醇醚、聚乙二 醇、二甲基異山梨醇和N-甲基吡咯烷酮。
4. 如權利要求1所述的藥物製劑，其中，所述北美鵝掌楸樹皮提取物、表面活性劑和共 溶劑的重量比為1: (〇· 5-30) : (0· 5-30)。
【文檔編號】A61P1/04GK104144680SQ201380009769
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年2月1日 優先權日:2012年2月16日
【發明者】金落鬥 申請人:草堂藥品工業株式會社