阿託伐他汀在製備用於治療肺動脈高壓的藥物中的作用的製作方法
2023-05-28 14:41:56 2
阿託伐他汀在製備用於治療肺動脈高壓的藥物中的作用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種藥物的新用途，具體地，涉及阿託伐他汀在製備用於治療肺動脈高壓的藥物中的作用。本發明首次發現，阿託伐他汀可減輕MCT誘導的肺部炎症，抑制肺血管重建、肺動脈升高和右心室肥厚，而不影響體循環壓；NF-kB可能在MCT誘導的肺動脈高壓中起重要作用；阿託伐他汀通過降低MCT誘導的肺動脈高壓肺組織NF-kB的表達而抑制炎症反應，從而減輕肺血管重建和抑制肺動脈高壓升高，可用於製備治療肺動脈高壓的藥物。
【專利說明】阿託伐他汀在製備用於治療肺動脈高壓的藥物中的作用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物的新用途，具體地，涉及阿託伐他汀在製備用於治療肺動脈高壓的藥物中的作用。
【背景技術】
[0002]肺動脈高壓是慢性肺部疾病常見而嚴重的併發症，以肺血管收縮反應性增強和肺血管結構重建為特徵。其形成機制至今尚缺乏完整解釋。目前研究表明肺血管收縮反應性增強是血管內皮功能失調所致，舒血管物質如一氧化氮與縮血管物質如內皮素之間失去平衡是血管內皮功能失調的特徵；而肺血管結構重建則是多種因素刺激肺血管平滑肌細胞增殖，細胞外基質成分增多，非肌型動脈形成新肌層化，內皮細胞腫脹和肥大，最終導致肺動脈管壁增厚和管腔狹窄。
[0003]動物實驗和臨床資料證實炎症在肺動脈高壓的形成中也具有重要作用，研究發現炎性介質可引起血管收縮，促進血管重建。肺動脈高壓時炎性細胞因子增加，血清白細胞介素和IL-6水平升高，而IL-1受體拮抗劑可減輕野百合鹼誘導的肺動脈高壓。這些發現提示炎性細胞因子可能參與肺動脈高壓的發病過程。
[0004]NF-kB是由Rel蛋白家族中的兩個成員P65和PSO構成的二聚體複合物，在肺組織中主要以P65亞基形式存在。在靜息細胞的胞質中，NF-kB和與其抑制物結合在一起，不具生物活性，在細胞受到多種細胞因子、病毒、脂多糖等的刺激後，1-kB被降解，使1-kB與NF-kB分離，NF-kB進入細胞核後與DNA上的kB位點結合，從而激活靶基因的轉剝。目前認為，NF-kB是一個多功能核轉錄因子，具有廣泛的生物學活性，激活後可促進細胞因子、粘附因子及趨化因子等基因的轉錄，在炎症反應中起重要作用，與支氣管哮喘及急性呼吸窘迫症候群等肺部炎性疾病有密切的關係。
`[0005]在Muraokatffu報導低氧可刺激NF_kB活化後，敖啟林等報導低氧可激活肺血管平滑肌細胞的NF-kB，NF-kB的激活可抑制肺血管平滑肌細胞凋亡，促進其增殖，導致肺血管重建。NF-kB對ET-1基因的轉錄起重要作用，可增加血管內皮細胞ET-1的產生，從而引起血管收縮。程德雲等發現低氧性肺動脈高壓大鼠肺組織中的NF-kB表達增加。MCT誘導的肺動脈高壓大鼠肺組織中的NF-kBmRNA表達也升高。因此，可以推斷NF_kB可能在肺動脈高壓的炎症機制中發揮重要作用。
[0006]目前治療肺動脈高壓的藥物主要有前列環素類似物、磷酸二酯酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑和吸入一氧化氮，但這些藥物僅對部分肺動脈高壓患者有效，而且有使體循環壓力降低的副作用。他汀類藥物是多種3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶還原酶抑制劑的總稱，可以阻斷HMGCoA轉變為甲羥戊酸，從而顯著減少膽固醇的合成。他汀類藥物的主要作用是降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平，臨床廣泛用於血漿膽固醇水平升高的患者。然而，近年來國內外對他汀類藥物的研究發現他汀類藥物還有多種非降脂作用，如改善內皮功能、抗炎、抗氧化、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡等一系列獨立於降脂作用外的多效性作用。最近，國外文獻報導他汀類藥物具有預防和治療MCT及慢性低氧誘導的肺動脈高壓的作用，而且沒有明顯的毒副作用，因此其在肺動脈高壓方面的作用日益受到重視。
[0007]已有研究證實在肺炎支原體感染致人巨噬細胞與內皮細胞炎症反應中，他汀類藥物可抑制NF-kB的激活，使其結合DNA能力下降，減輕炎症反應。但目前尚未見有關他汀類藥物是否影響肺動脈高壓大鼠肺組織中NF-kB表達的報導。近來發現不同的HMG-CoA抑制劑的藥理作用不同。阿託伐他汀有較強的抗炎作用，其抑制NF-kB活性的能力比辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀強。因此，我們選擇阿託伐他汀對MCT誘導的大鼠「炎症性」肺動脈高壓模型進行幹預。通過研究阿託伐他汀對MCT大鼠的肺血管結構重建、右心室肥大指數和肺動脈壓力作用的影響，以及對大鼠肺組織中NF-kB表達的影響，探討阿託伐他汀對MCT誘導的大鼠肺動脈高壓的作用及其可能的機制。
【發明內容】
[0008]本發明的目的是提供阿託伐他汀在製備用於治療肺動脈高壓的藥物中的作用。
[0009]為實現阿託伐他汀在製備用於治療肺動脈高壓的藥物中的作用，可以將阿託伐他汀製成膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊劑或滴丸劑。
[0010]本發明解決技術問題採用的技術方案為:將阿託伐他汀製成膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊劑或滴丸劑中的一種，為實現這些製劑的製備，需在製備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括:澱粉、預膠化澱粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括:澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷硫酸鈉、滑石粉、二氧化矽等；助懸劑包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊酯、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括:澱粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括:甜味劑及各種香精；防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括:PEG60000、PEG4000、蟲蠟等。
[0011]為使上述劑型能夠實現中藥藥劑學，需要在製備這些劑型時加入藥學可接受的其它輔料(範碧亭《中藥藥劑學》，上海科學出版社1997年12月第I版中各劑型記載的輔料)。
[0012]為實現本發明所述應用方案，阿託伐他汀的使用量推薦起始劑量為IOmg /日，劑量範圍10~60mg /日，口服,每日一次。
[0013]本發明優選的方案是阿託伐他汀在製備用於治療MCT誘導的肺動脈高壓藥物中的作用。
[0014]發明人經過大量試驗研究，研究數據表明，阿託伐他汀可減輕MCT誘導的大鼠肺部炎症，抑制肺血管重建、肺動脈壓升高和右心室肥厚，而不影響體循環壓；MCT誘導的肺動脈高壓大鼠肺組織的NF-kB表達增加，提示NF-kB可能在MCT誘導的大鼠肺動脈高壓中起重要作用；阿託伐他汀通過降低MCT誘導的肺動脈高壓大鼠肺組織NF-kB的表達而抑制炎症反應，從而減輕肺血管重建和抑制肺動脈壓升高。
[0015]為證實阿託伐他汀在製備用於治療MCT誘導的肺動脈高壓藥物中的作用，發明人進行了如下實驗:[0016]材料與方法
[0017]研究對象
[0018]清潔級標準健康雄性Sprague-Dawl大鼠24隻，體重190~220g,由中南大學湘雅
二醫院實驗動物中心提供，並由該中心提供飼養和觀察場地。
[0019]試劑與儀器
[0020]實驗所需的主要試劑(如表1.1所示)
[0021]表1.1實驗主要試劑及其來源
[0022]
【權利要求】
1.阿託伐他汀在製備用於治療肺動脈高壓的藥物中的作用。
2.根據權利要求1所述的阿託伐他汀的新用途，其特徵在於:所述的藥物為膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊劑或滴丸劑。
3.根據權利要求1所述的阿託伐他汀的新用途，其特徵在於:所述肺動脈高壓為MCT誘導的肺部炎 症。
【文檔編號】A61P11/00GK103690532SQ201310653534
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月9日 優先權日:2013年12月9日
【發明者】邢西遷, 楊姣, 吳尚潔, 吳緒偉, 李豔麗, 張鯨旋, 肖誼 申請人:邢西遷