利用固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化和雙羥化反應的方法
2023-05-28 05:08:21
專利名稱：利用固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化和雙羥化反應的方法
技術領域：
本發明是利用合成的高分子固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法，該方法尤其適用於合成紫杉醇(Taxol)及其C13邊鏈的大規模生產。
背景技術：
烯烴的順式雙羥基化反應(AD)在很早之前就有報導，其中的氧化劑有四氧化鋨，高錳酸鉀，但是氧化劑的用量是化學劑量的。在1992年，Sharpless發現以辛可寧類生物鹼作為手性誘導配體可以實現烯烴的不對稱雙羥化以催化量進行(K.B.Sharpless.J.Org.Chem.1992，57，2768-2771)。自此以後，很多小組進行了烯烴的順式雙羥化(AD)的研究並取得了很好的結果，這使得雙羥化反應現在成為了在天然產物，藥物，精細化工合成中一個非常有用的合成方法。1996年，Sharpless成功地應用雙羥化反應催化體系實現烯烴的不對稱羥胺化反應(AA).AA反應在合成手性鄰氨基醇方面有著無與比擬的優點，可以只通過一步不對稱化反應就高效率和高選擇性地得到產物，而其他方法大都需要經過多步複雜的變換才能得到鄰氨基醇。儘管AD和AA在實驗室裡的反應都取得了極高產率和良好的對映選擇性，但是由於AD和AA反應所用的手性催化劑是辛可寧類生物鹼，此類生物鹼價格昂貴，難於獲得，一般回收起來也較困難。而且所用氧化劑—四氧化鋨，雖然是催化量，用量很少，但是，四氧化鋨毒性大，價格昂貴，易揮發，難回收，而且易殘留在產物中。由於這些缺點使得AD和AA反應都沒有在大規模的工業生產應用上取得成功。為解決這些問題，降低生產成本和對環境汙染的程度，採用將手性配體或鋨固載到可回收利用的高分子載體上或其它材料上進行AD和AA反應，是比較不錯的方法，由於高分子固載的配體可以反覆利用，從而可以大大降低生產成本，減少環境的損害。另外，用這種方法獲得的產品中也不會殘留配體或氧化劑，這方面的工作已經有很多小組進行了研究和報導，(a)Kim，B.W.；Sharpless，K.B.Tetrahedron Lett.1990，31，3003；b)Pinim D.；Detri，A.；Narki，A.；Rosini，C.；Salvadori，P.Tetrrhedronlett 1991，32，5175；c)Song，C.E.；Roh，E.J.；Lee，S.G.；Kim，I.O.TetrahedronAsymmetry.1995，6，2687；d)Salvadori，P.；Pini，D.；Petri.A.J.Am.Chem.Soc.1997，119，6929；e)Han，H.；Janda，K.D.J.Am.Chem.Soc 1996，118，7623；f)Han，H.；Janda，K.D.Tetrahedron.lett 1997，38，1527；g)Bolm，C.；Gerlach，A.Angew.Chem.Int.Engl.1997，36，741；h)Lohray，B.B.；Nandanan，E.；Bhushan，V.TetrahedronAsymmetry 1996，7，2805；j)Bolm，C.；Maischak，A.；Gerlach，A.Chem.Comm.1997，2353)。上述研究有的已取得不錯的結果，但是所用的固載化材料在國內是難以獲得的，進口成本很高。而且，由於大多數是非均相反應。其中張生勇報導過單配體用在雙羥化反應，ee值79～90，不對稱羥胺化反應沒有報導。(Tetrahedron Lett.2002，43，3669-3671)。因此，要求較長的反應時間，並且產率通常不高，對映選擇性也會低。因此，如何選擇較便宜的高分子作為固載物，製備均相的手性催化劑是我們發明的首要目的。
紫杉醇(Taxol)是目前為止最為有效的抗癌新藥，其良好的抗癌活性，適用性比較廣，使得紫杉醇(Taxol)的需要是越來越大，其每年創造的經濟價值也越來越可觀，僅從1992年的0.8億美元猛升到2001年的20億美元，其創造的經濟價值是其他藥物難以比擬的。隨著越來越多的癌症病人被確診，要求得到治療的人也越多，僅從植物中分離得到的Taxol是不夠的。而且植物資源有限，含量也很少。為此合成Taxol就被提到化學家們的合成日程上。紫杉醇是一個很複雜的分子，結構龐大。目前有很多報導關於紫杉醇的合成方法，但是全合成方法是不可取的，因為步驟太長，總產率很低，產物成本很高，對環境也有很大程度的汙染。為此半合成紫杉醇成為首選方法，半合成紫杉醇是從植物中提取分離到紫杉醇的關鍵中間體開始的。其關鍵中間體巴卡亭III(Baccation III)和10-去乙醯基巴卡亭III(10-Baccation III，10-DAB)是可以大量從紅豆杉的枝葉中提取得到的，含量很高。經過藥理活性測試，紫杉醇Taxol有好幾個藥效團，但其中C13位的側鏈對活性影響較為顯著，現在對紫杉醇的修飾都集中在C13側鏈，如多烯紫杉醇C13側鏈是一個以肉桂酸為骨架的手性鄰位氮保護的氨基醇，這可以利用Sharpless報導的AA反應一步製得。但是由於所用的配體和鋨氧化劑均是比較昂貴，難以回收，而且鋨是劇毒物，所以在工業生產中大量生產C13側鏈是難以成功。
林國強等人同時申請了名稱為『高分子固載化的辛可寧類生物鹼配體、合成方法及其用途』的中國專利，合成的固載化催化劑為(DHQ)PHAL-O-PEG-O-PHAL(DHQ)，是含兩個手性配體的，利用固載化方法將手性配體固載到高分子上，達到可以回收並且反覆利用的目的，從而提供了不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法，以及以高產率和高選擇性地大量生成紫杉醇C13側鏈的可能。
發明內容
本發明目的是提供一類利用合成的高分子固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法，該方法尤其適用於合成紫杉醇(Taxol)及其C13邊鏈的大規模生產。該配體可反覆回收利用。
本發明的均相的高分子固載化的可回收利用的雙辛可尼類生物鹼配體具有如下的結構式； 其中，R*＝CH3或 換言之，均相的高分子固載化的可回收利用的雙辛可尼類生物鹼配體可以是單配體的
也可以是雙配體的 其中PEG是聚乙二醇，R＝H，OCH3。所述的聚乙二醇分子量為1000～20000。推薦為2000～10000。
該均相的高分子固載化的可回收利用的雙辛可尼類生物鹼配體可以將手性的辛可寧配體利用化學鍵的方式連接到聚乙二醇上製成了均相的高分子固載化的可回收利用的雙辛可尼類生物鹼配體。該類配體是適用於烯烴的不對稱化羥胺化反應和雙羥化反應。
本發明的利用固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法可以用下述反應式表示 本發明的產物是手性化合物，可以是以下結構的化合物 或 其中，R5＝R10NH或OH，R1、R2、R3、或R4＝H、C1-15的烷基、COOR6、芳基、COR7、四到六元環的含氧雜芳基、R8或R9取代的芳基或二(C1-8的烷基酯)氧化膦基，或者R2和R3或R1和R4＝包括C4H8在內的-C2-8H2-16-的亞烷基、-CHC6H4C1-3H2-7-。R6＝C1-8的烷基或芳基，R7＝C1-4的烷基或芳基。R8或R9＝H、NO2、CH3、CH3O、呋喃基或苯駢呋喃環基等。所述的芳基可以是苯基或萘基。R10＝＝CH3CO-、Boc或Tos。X＝H、Br、Cl、I或F。
本發明的方法是在與水互溶的有機溶劑中和-5℃～室溫下，分子式為R1R2C＝CR3R4的烯烴、上述的配體、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化劑和鹼反應5～15小時，即可生成上述的手性化合物。其中，烯烴、配體、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化劑和鹼的摩爾比為1∶0.01～0.25∶0.01～0.04∶0～2∶0～5∶0～4。
在雙羥化反應中推薦烯烴、配體、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化劑和鹼的摩爾比為1∶0.01～0.05∶0.01～0.04∶0∶0～5∶0。
在羥胺化反應中推薦烯烴、配體、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化劑和鹼的摩爾比為1∶0.20～0.25∶0.01～0.04∶1～2∶0∶1～4。
所述的鹼是一價金屬的氫化物、氫氧化物或碳酸鹽，如LiH、LiOH、NaOH、K2CO3等。
在本發明的方法中，溫度太低使反應速度太慢，溫度太高降低ee值。所以，推薦反應溫度為-5℃～10℃。反應時間1～15小時，通常5～15小時已能滿足需要，推薦10～15小時。
所述的共氧化劑可以是H2O2、K3Fe(CN)3或氮甲基嗎啡林氮氧化物(NMO)。
不對稱羥胺化反應通常配體、K2OsO2(OH)4、鹼和烯烴攪拌後再加入RNHX進行反應。在本發明中對反應條件進行了改變，先將配體、K2OsO2(OH)4、鹼和RNHX攪拌後再加烯烴反應，結果產率和ee值明顯提高、而且單配體也可進行不對稱羥胺化反應。
本發明目的是提供一類均相的高分子固載化的雙辛可尼類生物鹼配體，利用本發明的方法尤其適用於紫杉醇Taxol(C13)邊鏈合成。其合成反應式如下 其中R6、R8和R10如上述。
本發明的方法不僅簡便，催化劑可以反覆使用，而且是一種尤其適用於紫杉醇Taxol(C13)邊鏈的工業化生產的方法。
具體實施方法以下實施例將有助於理解本發明，但不能限制本實施例1配體的連接稱取聚乙二醇(分子量6000，12g)加入到100ml的乾燥三口瓶中，在氮氣保護下，加入四氫呋喃(50ml)，再加入n-BuLi(3ml)(2.5M in hexane)，加畢，於室溫下攪拌30分鐘，然後加入 在於78℃回流至反應完成，然後冷卻，加入約15ml水，以二氯甲烷提取，乾燥，濃縮，殘留物在劇烈攪拌下加入極少量二氯甲烷使其完全溶解，在於攪拌下加入乙醚，得到白色沉澱，攪拌1h，再過濾，固體以冷乙醇和乙醚混合物(1∶4)洗滌3次，再用無水乙醚洗滌2次，真空乾燥即得到固載化的配體。收率68％。
實施例2AA反應將LiOH.H2O(1mmol)，配體(10或20mol％)，K2OsO2(OH)4(0.04mmol)，加入到叔丁醇/水(1∶1)(5ml and 5ml)的溶液裡，攪拌得澄清溶液，再冷卻到5℃，加入肉桂酸異丙酯(1mmol)和CH3CONHBr(1mmol)於5℃攪拌10-15小時，再後處理。
實施例3前面同例2，只不過是先加CH3CONHBr(1mmol)，讓其攪拌30分鐘，再加入肉桂酸異丙酯(1mmol)，後處理同例2。
實施例4放大前面同例2，只不過是先加CH3CONHBr(1mol)，讓其攪拌30分鐘，再加入肉桂酸異丙酯(1mol)，後處理同例2。
實施例5 ·操作方法同例3，加丙烯酸乙酯(1mmol)，0℃反應10-18h後處理同例7，得產物，產率92％。
EI-MS(m/z，％)M+1341H(300Hz，CDCl3)δ4.5(t，1H)，4.0(d，2H)，3.9(q，2H)，1.0-1.1(t，3H)元素分析計算值C.44.77；H，7.54；O.47.71，實測值C44.60；H，7.45；O.47.68。
實施例6 的合成操作方法同例5，加順式2-丁烯(1mmol)，時間24h，後處理同上，產率85％。
EI-MS(m/z，％)M+90；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.2(d，6H)，3.9-4.0(q，2H)，2.0-2.3(br，2H)；元素分析計算值C.53.31；H.11.18；O.35.52實測值C.53.26；H.11.09；O.35.46。
實施例7 的合成操作方法同例6，加2-庚烯(1mmol)(反式)，甲磺醯胺(0.5mmol)，反應24h，後處理時先加入NaOH水溶液，再用CH2Cl2，提取，然後回收配體，柱層析得產物，產率60％。
EI-MS(m/z，％)M+132；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.6(m，9H)，3.9(m，2H)；元素分析計算值C.63.60；H.12.20；O.24.20實測值C.63.56；H.12.16；O.24.18。
實施例8 的合成操作方法同例7，產率45％。
EI-MS(m/z，％)M+328；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.5(m，30H)，4.0(s，3H)，3.9-3.8(m，1H)4.2-4.3(d，1H).
實施例9 的合成操作方法同例8，產率70％。
EI-MS(m/z，％)M+214；1H(300Hz，CDCl3)δ5.0-5.1(s，2H)，7.2-7.4(m，10H).
實施例10 的合成操作方法同例8，時間24h，產率80％。
EI-MS(m/z，％)M+264；1H(300Hz，CDCl3)δ4.3(d，1H)，4.7-4.4(d，1H)，7.2-8.0(m，12H).
實施例11
的合成操作方法同例6，加對硝基肉矽酸異丙酯(1mmol)，0℃反應24h，其他不變，產率75％。
EI-MS(m/z，％)M+305；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.0(d，6H)，4.0(m，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.3-4.2(m，1H)，7.3-7.5(m，4H).
實施例12 的合成操作方法同例10，加對氯肉矽酸異丙酯(1mmol)，反應18h，產率82％。
EI-MS(m/z，％)M+258；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.0(d，6H)，4.0(m，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.3-4.2(m，1H)，7.3-7.5(m，4H)；元素分析計算值C.55.71；H.5.84；Cl.13.70；O.24.74；實測值C.55.67；H.5.79；Cl.13.69；O.24.73。
實施例13 的合成操作方法同例11，加對甲氧基肉矽酸異丙酯(1mmol)，反應時間18h，產率89％。
EI-MS(m/z，％)M+240；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9(t，3H)，3.9(s，3H)4.0(q，2H)，4.2～4.3(d，1H)，4.35(d，1H)，7.2-7.3(m，4H)。
實施例14
的合成操作方法同例11，產率70％。
EI-MS(m/z，％)M+148；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.0(d，6H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.5(br，2H)，7.2-7.4(m，4H).
實施例15 的合成操作方法同例14，產率70％。
EI-MS(m/z，％)M+239；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.0(d，6H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.5(br，2H)，7.2-7.4(m，4H).
實施例16 的合成操作方法同例14，產率74％。
EI-MS(m/z，％)M+202；1H(300Hz，CDCl3)δ1.2-1.4(d，3H)，3.9-4.0(m，2H)，7.3-7.9(m，7H)；元素分析計算值C.77.20；H.6.98；O.15.83；實測值C.77.20；H.6.97；O.15.83。
實施例17 的合成操作方法同例15，產率79％。
EI-MS(m/z，％)M+192；1H(300Hz，CDCl3)δ1.5-1.9(m，8H)，3.2-3.4(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
實施例18
的合成操作方法同例14，產率72％。
EI-MS(m/z，％)M+174；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.2(m，18H)，3.9-4.0(m，2H)。
實施例19 的合成操作方法同例14，產率89％。
EI-MS(m/z，％)M+152；1H(300Hz，CDCl3)δ1.2-1.3(s，3H)，3.9-4.0(d，2H)，7.2-7.4(m，5H)；元素分析計算值.C.71.03；H.7.95；O.21.03；實測值C.71.02；H.7.96.；O.21.02。
實施例20 的合成操作方法同例13，產率88％.
EI-MS(m/z，％)M+138；1H(300Hz，CDCl3)δ3.9-4.0(m，3H)，7.2-7.3(m，5H).
實施例21 的合成操作方法同例14，產率90％。
EI-MS(m/z，％)M+218；1H(300Hz，CDCl3)δ3.9-4.0(m，3H)，4.2(d，2H)，7.3-8.0(m，7H)；元素分析計算值C.71.54；H.6.47；O.21.99；實測值C71.60；H.6.48；O.21.98.
實施例22
的合成操作方法同例15，產率77％。
EI-MS(m/z，％)M+116；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.5(m，8H)，3.9-4.2(m，2H).
實施例23 的合成操作方法同例20，產率70％。
EI-MS(m/z，％)M+180；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9(t，3H)，3.8(q，2H)，4.1(d，1H)，4.2(d，1H)，7.8-8.2(m，3H).
實施例24 的合成操作方法同例17，產率81％。
EI-MS(m/z，％)M+128；1H(300Hz，CDCl3)δ3.9-4.2(m，3H)，7.9-8.2(m，3H)；元素分析計算值C.56.24；H.6.29；O.37.46；實測值C56.24；H.6.31；O.37.45。
實施例25 的合成操作方法同例20，產率91％。
EI-MS(m/z，％)M+142；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.5(m，8H)，3.9-4.2(m，2H)，7.9-8.0(m，3H)；元素分析計算值C.59.14；H.7.09；O.33.77；實測值C.59.14；H.7.09；O.33.78。
實施例26
的合成操作方法同例9，產率90％。
EI-MS(m/z，％)M+178；1H(300Hz，CDCl3)δ2.3-2.4(s，3H)，3.6-3.7(t，1H)，3.9-4.0(d，2H)，7.2-7.7(m，5H)，8.9-9.0(d，1H)；元素分析計算值C.67.02；H.7.31；N.7.82；O.17.85；foundC.67.01；H.7.32；N.7.81；O.17.86。
實施例27 的合成操作方法同例26，產率92％。
EI-MS(m/z，％)M+129；1H(300Hz，CDCl3)δ1.2-1.4(m，6H)，2.2-2.4(s，3H)，2.9-3.3(m，1H)，3.9-4.0(m，1H)，8.7-8.0(d，1H).
實施例28 的合成操作方法同例27，產率85％。
EI-MS(m/z，％)M+211；1H(300Hz，CDCl3)δ1.0-1.2(s，9H)，2.8-3.5(d，2H)，3.9-4.2(m，1H)，7.9-8.2(m，3H)，8.7(m，1H).
實施例29
的合成操作方法同例27，產率94％。
EI-MS(m/z，％)M+431；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.3(t，3H)，2.1-2.2(s，3H)，3.3-3.4(m，1H)，3.9-4.3(m，5H)，4.0(s，3H)，7.2-7.7(m，8H)，8.0(m，1H)；元素分析計算值C.55.86；H.5.58；N.3.10；O.28.35；S.7.10；實測值C.55.85；H.5.57；N.3.13；S.7.11。
實施例30 的合成操作方法同例29，產率93％。
EI-MS(m/z，％)M+205；1H(300Hz，CDCl3)δ1.2-1.3(m，2H)，1.9-2.0(t，2H)，2.2(s，3H)，2.9-3.1(d，1H)，3.9(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.6(m，1H)；元素分析計算值C.70.22；H.7.37；N.6.82；O.15.59；實測值C.70.21；H.7.37；N.6.82；O.15.60。
實施例31 的合成操作方法同例30，產率90％。
EI-MS(m/z，％)M+229；1H(300Hz，CDCl3)δ2.1(s，3H)，2.8-2.9(d，1H)，3.9-4.0(d，2H)，7.3-7.9(m，7H).
實施例32 的合成操作方法同例31，產率75％。
EI-MS(m/z，％)M+255；1H(300Hz，CDCl3)δ2.1(s，3H)，3.1-3.2(m，1H)，4.3(d，1H)，7.2-7.5(m，10H)，7.9(m，1H)；元素分析計算值C75.27；H.6.71；N.5.49；O.12.53；實測值C.75.28；H.6.80；N.5.49；O.12.54。
實施例33 的合成操作方法同例31，產率56％。
EI-MS(m/z，％)M+156；1H(300Hz，CDCl3)δ1.2-1.3(m，8H)，2.1(s，3H)，3.2-3.3(m，1H)，4.2(m，1H)，8.0(m，1H).
實施例34 的合成操作方法同例33，產率57％。
EI-MS(m/z，％)M+377；1H(300Hz，CDCl3)δ1.2-1.4(t，9H)，2.1(q，2H)，3.4-3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(s，3H)，4.2(q，4H)，7.5-7.6(m，4H)，8.0(m，1H)；元素分析計算值C.51.20；H.6.98；N.3.73；O.29.84；P.8.25；實測值C.51.18；H.6.97；N.3.73；O.29.83；P.8.24。
下述實施例是紫杉醇Taxol邊鏈的合成NHR(RBoc，Ac，Ts，Cbz)。
實施例35 的合成方法同2，3不對稱羥胺化反應，收率92％。
EI-MS(m/z，％)M+265；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.1(d，6H)，2.1-2.2(s，3H)，3.4-3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，7.5-7.6(m，5H)，8.0(m，1H)；元素分析計算值C.63.38；H.7.22；N.5.28；O.24.12；實測值C.63.37；H.7.23；N.5.29；O.24.11。
實施例36 的合成方法同上，收率87％。
EI-MS(m/z，％)M+368；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.4(m，15H)，3.4(m，1H)，3.9-4.5(m，2H)，7.5-7.9(m，4H)，8.1(m，1H).
實施例37 的合成方法同上，收率91％。
EI-MS(m/z，％)M+391；
1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.2(d，6H)，2.1-2.2(s，3H)，3.4-3.5(m，1H)，3.8-3.9(m，2H)，4.0(m，1H)，7.5-7.7(m，4H)，8.1(m，1H)；元素分析計算值C.55.40；H.5.38；Cl.8.67；N.3.40；O.19.42；S.7.78；實測值C.55.41；H.5.36；Cl.8.68；N.3.40；O.19.38；S.7.88。
實施例38 的合成方法同上，收率94％。
EI-MS(m/z，％)M+295；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.3(d，6H)，1.9-2.1(s，3H)，3.4(m，1H)，3.9(s，3H)，4.0-4.1(m，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.7-8.0(m，1H).
實施例39 的合成方法同上，收率94％。
EI-MS(m/z，％)M+344；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.3(d，6H)，2.1-2.2(s，3H)，3.4-3.6(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.2(m，1H)，7.7-8.2(m，3H)，8.4(m，1H).
實施例40 的合成方法同上，收率74％。
EI-MS(m/z，％)M+311
1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.2(d，6H)，1.9-2.0(s，3H)，3.4-3.6(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.6-8.0(m，4H)；元素分析計算值C.59.10；H.5.51；Cl.9.69；N.3.83；O.21.87；實測值C.59.11；H.5.52；Cl.9.66；N.3.83；O.21.86.
實施例41 的合成.方法同上，收率74％。
EI-MS(m/z，％)M+285；1H(300Hz，CDCl3)δ0.9-1.4(d，6H)，2.1(s，3H)，3.5(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0(m，1H)，7.4-8.6(m，6H)；元素分析計算值C.56.56；H.5.34；Cl.10.43；N.4.12；O.23.54；實測值C.56.55；H.5.33；Cl.10.44；N.4.11；O.23.54。
權利要求
1，一類固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法，其特徵是在與水互溶的有機溶劑中和-5℃～室溫下，分子式為R1R2C＝CR3R4的烯烴、配體、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化劑和鹼反應1～15小時生成R5R1R2C-CR3R4OH化合物，其中，烯烴、配體、K2OsO2(OH)4、R10NHX、共氧化劑和鹼的摩爾比為1∶0.01～0.25∶0.01～0.04∶0～2∶0～5∶0～4，該配體結構式如下 其中PEG是聚乙二醇，R*＝CH3或 所述的共氧化劑可以是H2O2、K3Fe(CN)3或氮甲基嗎啡林氮氧化物(NMO)；所述的鹼是一價金屬的氫化物、氫氧化物或碳酸鹽；R5＝R10NH或OH，R1、R2、R3、或R4＝H、C1-15的烷基、COOR6、芳基、COR7、四到六元環的含氧雜芳基、R8或R9取代的芳基或二(C1-8的烷基酯)氧化膦基，或者R2和R3或R1和R4＝包括C4H8在內的-C2-8H2-16-的亞烷基、-CHC6H4C1-3H2-7-。R6＝C1-8的烷基或芳基，R7＝C1-4的烷基或芳基。R8或R9＝H、NO2、CH3、CH3O、呋喃基或苯駢呋喃環基等。所述的芳基可以是苯基或萘基。R10＝乙醯基、叔丁氧羰基或對甲苯磺醯基，X＝H、Br、Cl、I或F。
2，權利要求1所述的一類固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法，其特徵是所述的金屬的氫化物、氫氧化物或碳酸鹽是LiH、LiOH、NaOH或K2CO3。
3，權利要求1所述的一類固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法，其特徵是產物是具有如下結構式的手性化合物 或 其中R1、R2、R3、R4和R5如權利要求1所述。
4，如權利要求1或3所述的一類固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法，其特徵是所述的產物結構式為 其中R6、R8和R10如上述。
5，權利要求1所述的一類固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法，其特徵是所述的雙羥化反應中，烯烴、配體、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化劑和鹼的摩爾比為1∶001～0.05∶0.01～0.04∶0∶0～5∶0。
6，如權利要求1所述的一類固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法，其特徵是所述的不對稱羥胺化反應中，烯烴、配體、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化劑和鹼的摩爾比為1∶0.20～0.25∶0.01～0.04∶1～2∶0∶1～4。
7，如權利要求1所述的一類固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法，其特徵是反應時間為10～15小時。
全文摘要
本發明涉及一類利用合成的高分子固載化的雙辛可尼類生物鹼配體進行不對稱羥胺化反應和雙羥化反應的方法，反應產物的產率和對映選擇性高，催化劑能反覆使用，該方法尤其適用於合成紫杉醇(Taxol)及其C13邊鏈的大規模生產。所用的高分子固載化的雙辛可尼類生物鹼配體具有如上結構式，其中PEG是聚乙二醇，R＝H或OCH
文檔編號C07C69/732GK1524835SQ20031010840
公開日2004年9月1日 申請日期2003年11月4日 優先權日2003年9月12日
發明者林國強, 劉漢泉, 楊細文, 徐明華 申請人:中國科學院上海有機化學研究所