製備核苷類似物的立體選擇性方法
2023-05-27 22:03:01 1
專利名稱：製備核苷類似物的立體選擇性方法
技術領域：
本發明涉及生產式(A)順式核苷或核苷類似物和衍生物的新方法 其中R1為嘧啶鹼基或其可藥用衍生物，且Q為氧，碳或硫。
已經發現式(A)化合物類，特別是2-取代、4-取代的1，3-氧硫雜環戊烷類具有強抗病毒活性。具體講，已發現這些化合物可長期用作T-淋巴細胞中HIV-1複製的強效抑制劑，並且細胞毒副作用低於本領域的已知化合物(參見Belleau等(1993)Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.3，No.9，pp.1723-1728)。還發現這些化合物對3TC-耐藥HIV菌株亦具活性(參見Taylor等(2000)Antiviral Chem.Chemother.Vol 11，No.4，pp.291-301；Stoddart等(2000)Antimicrob.AgentsChemother.Vol.44，No.3，pp.783-786)。這些化合物也可以用於預防和治療B型肝炎病毒感染。
下列文獻中已經記載了製備這些化合物的方法PCT公開號WO92/08717和WO 95/29176以及出版物Bellau等(1993)Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.3，No.8，pp.1723-1728；Wang等(1994)Tetrahedron Lett.Vol.35，No.27，pp.4739-4742；Mansour等，(1995)J.Of Med.Chem.Vo..38，No.1，pp.1-4和Caputo等Eur.J.Org.Chem.Vol.6，pp.1455-1458(1999)。這些方法涉及多個步驟，結果導致生產成本提高，並降低了所要化合物的得率。
發明概述本發明方法包括在催化量的IB族或IIB族的元素或其組合、路易斯酸以及叔胺的存在下，偶聯式(B)中間體和嘧啶鹼或其可藥用衍生物R1的步驟 其中R2為氫或羥基保護基，如C7-10芳烷基，C1-16醯基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3獨立選自氫；任選被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任選被滷素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任選被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲矽烷基；氟；溴；氯和碘；和Q為碳，氧或硫；使生成的式(D)中間體脫保護 得到式(A)順式核苷 式(B)化合物可以是 或
或這兩種對映體的混合物。
在本發明的另一個可選實施方案中，式(D)中間體的脫保護是在脫保護劑存在下通過將所述中間體溶解在適當溶劑中完成的。
在本發明的另一個可選實施方案中，提供了製備式(A)順式核苷的簡單兩步法，其中偶聯步驟產生其中順式與反式之比大於2∶1的產物。
在進一步的實施方案中，式(D)中間產物的順式和反式比例與偶聯步驟的反應溫度成反比關係。
在本發明的另一個實施方案中，脫保護步驟通過選擇適當的脫保護劑和溶劑能夠選擇性地沉澱式(A)的順式核苷。
本發明方法的優點是無需使用昂貴的起始原料、避免繁複的保護和去保護步驟或加入和去除2』-或3』-取代基之步驟，就能夠製得式(A)核苷，其類似物或衍生物。
本發明方法能夠以高收率、高純度和高立體選擇性產生式(A)順式核苷。
本發明方法的進一步優點是僅通過選擇合適的起始條件，就能夠很容易地控制所產生核苷的立體化學構型。
發明詳述本發明公開了一種立體選擇性製備主要為順式構型的式(A)核苷或核苷類似物和衍生物的方法 其中R1為嘧啶鹼基或其可藥用衍生物；和Q為碳，氧或硫；該方法包括在催化量的IB族或IIB族的元素或元素混合物，叔胺以及式(C)路易斯酸存在下
其中R4，R5和R6獨立地選自氫；任選被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任選被滷素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任選被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲矽烷基；氟；溴；氯和碘；和R7選自氟；溴；氯；碘；任選被氟、溴、氯或碘取代的C1-20磺酸酯；任選被氟、溴、氯或碘取代的C1-20烷基酯；三碘化物；通式(R4)(R5)(R6)Si的甲矽烷基(其中R4，R5和R6如上定義)；C6-20芳基亞硒醯(arylselenenyl)；C6-20芳基亞磺醯(arylsulfenyl)；C6-20烷氧基烷基；和三烷基甲矽烷氧基；在適當偶聯溶劑中，使式(B)化合物和鹼R1(其中R1為嘧啶鹼或其可藥用衍生物)偶聯的步驟 其中R2為氫或羥基保護基，如C7-10芳烷基，C1-16醯基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3獨立選自氫；任選被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任選被滷素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任選被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲矽烷基；氟；溴；氯和碘；生成式(D)中間體
偶聯步驟之後進行脫保護步驟，產生式(A)的順式核苷或核苷類似物或衍生物。
在本發明的另一個可選實施方案中，提供了製備式(A)順式核苷的簡單兩步法，該方法產生其中順式與反式之比大於2∶1的式(A)產物。本發明包括其中順式與反式產物之比大於或等於3∶1的方法。
本文使用的術語「烷基」，除另有特別說明外，是指未取代的或任選單-或二-取代的(取代基為羥基、N3、CN、SH、氨基、滷素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基)飽和直鏈、支鏈或環狀的C1-30伯、仲或叔烴。特別包括甲基，乙基，環丙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，環己基，環己基甲基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，和2，3-二甲基丁基。
下文中使用的術語「醯基」是指由1-30個碳原子(特別是1-6個碳原子)的脂族羧酸通過去除-OH基團而衍生得到的官能團。同其相關的酸一樣，脂族醯基可以是取代的(取代基為羥基、N3、CN、滷素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基)或未取代的，而且不管其分子的剩餘部分的結構可能是什麼，官能團的性質仍基本保持不變(例如乙醯基，丙醯基，異丁醯基，新戊醯基，己醯基，丁醯基，戊醯基，3-甲基丁醯基，琥珀酸氫酯，甲磺酸酯，戊醯基，己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，油酸，3-氯苯甲酸酯，三氟乙醯基，氯乙醯基和環己醯基)。
術語「烯基」和「炔基」是指取代的(被N3、CN、滷素、羥基或C6-20芳基取代)或未取代的具有2-30個碳原子(優選2-6個碳原子)並包含至少一個不飽和基團的直鏈、支鏈或環狀烴鏈(例如烯丙基)。
術語「烷氧基」是指取代或未取代的含1-30個碳原子(優選1-6個碳原子)的烷基，其中該烷基通過共價鍵與氧原子結合(例如甲氧基和乙氧基)。
術語「芳基」是指可以被羥基、硝基、N3、CN、滷素(F，Cl，Br，I)或其組合單、二、三、四或五-取代的並且含有至少一個苯型環的芳香性基團，該基團可以含有6-14個碳原子(例如苯基和萘基)，特別是含有6-10個碳原子。
術語「芳氧基」是指通過氧原子共價結合的取代(被滷素、三氟甲基或C1-5烷氧基取代)或未取代的具有6-14個碳原子的芳基基團(例如苄氧基、苯氧基)。
術語「芳烷基」是指包括經烷基鏈連接的包含芳基部分的取代基(例如苄基、苯乙基)，其中芳基部分與烷基鏈的碳原子總數為7-21。該基團的芳基或鏈部分任選被OH、SH、氨基、滷素或C1-6烷基單-或二-取代。
術語「硫醇」是指與連有氫的鄰近硫原子共價結合的C1-6烷基、C6-15芳基、C7-21芳烷基、C2-6烯基或C2-6炔基基團。
術語「烷硫基」(例如甲硫基、乙硫基)和「芳硫基」(如苯硫基、苄硫基)，是指與鄰近硫原子共價結合的C1-6烷基或C6-10芳基，它們是未取代的或者任選被以下基團單-或二-取代羥基、滷素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。
術語「醯氧基」和「烷氧基羰基」是指1-30個碳原子(特別是1-6個碳原子)的鏈，它們是飽和或不飽和的，並且也可以是直鏈或支鏈的(例如乙醯氧基)。所述鏈可以是未取代的或任選被以下基團單-或二-取代羥基、N3、CN、SH、氨基、滷素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。
術語「烷氧基烷基」是指連接在鄰近C1-6烷基上的C1-6烷氧基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基)。它們可以是未取代的或任選被以下基團單-或二-取代羥基、N3、CN、SH、氨基、滷素(F，Cl，Br，I)、C6- 12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。
術語「雜環」是指摻雜有1個或多個(例如1-4個)選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和的單環或多環(例如雙環)。應當理解，這種雜環可任選被以下基團單-或二-取代OH、SH、氨基、滷素、CF3、氧代或C1-6烷基。合適的單環型雜環的實例包括但不限於吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、吡喃和噻吩。合適的雙環型雜環的實例包括但不限於吲哚、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、和咔唑。
術語「芳烷基」是指包含經C1-6烷基鏈連接的C6-10芳基部分的取代基(例如苄基、苯乙基)。這種基團的芳基或鏈部分是未取代的或任選被以下基團單-或二-取代羥基、N3、CN、SH、氨基、滷素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。
術語「氨基」是指C1-6烷基、C6-10芳基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-12芳烷基基團，它們是未取代的或任選被羥基、N3、CN、SH、氨基、滷素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基單-或二-取代，其中碳原子通過氮原子共價結合在鄰近元素上(例如吡咯烷)。它們包括伯、仲和叔胺以及季銨鹽。
本文使用的術語「保護的」，除另有說明外，是指加在氧、氮或磷原子上用以防止其進一步反應或用於其它目的之基團。各種不同的氧和氮保護基是有機合成領域的專業技術人員已知的。適宜的保護基例如見Greene等在「Protective Groups in Orgainc Synthesis」中所述(John Wiley and Sons，第二版，1991)，其內容在此引入用作參考。
嘧啶鹼基衍生物或類似物是指在核苷中發現的嘧啶鹼基，或者是模仿這種鹼基的其類似物，它們的結構(原子種類和它們的排列方式)與正常鹼基類似，但可具有其它性能或缺乏正常鹼基的某些功能。這類鹼基或類似物的衍生物包括用氮原子置換CH部分而得到那些物質(例如5-氮雜嘧啶類如5-氮雜胞嘧啶)，或者可具有被以下基團取代的環滷素、羥基、疊氮基、氰基、氨基、取代氨基、硫羥(thiol)、C1-6烷基和C6-10芳基。
術語嘧啶的「可藥用衍生物」是指能產生式(A)化合物的可藥用鹽、酯、或這種酯的鹽的任何嘧啶鹼，或者是指給藥於受者後能(直接或間接)提供式(A)化合物或其抗病毒活性代謝物或殘基的任何其它化合物。本領域專業技術人員應當理解，可以在鹼基部分的官能團上對式(A)化合物進行修飾，以獲得其可藥用的衍生物。
式(B)化合物可以是 或 或這兩種對映體的混合物。該亞碸可以是單一對映體，也可以是包括但不限於外消旋混合物在內的對映體混合物。
本發明方法的偶聯步驟包括加入一種或多種IB或IIB族的元素。所用元素或元素混合物可以以其氧化態存在。這種IB或IIB族的元素或元素混合物能夠催化偶聯步驟。選定的IB或IIB族的元素或元素混合物以約0.25摩爾％-約100摩爾％的量存在。在另一實施方案中，IB族或IIB族元素或元素混合物的濃度可以為約5％-約35％。
本發明方法包括偶聯步驟，其中使用的IB或IIB族的元素或元素混合物選自Cu+，Cu2+，Ag+，Au+，Au3+，Zn2+，Cd2+及其組合。
本發明方法包括其中IB或IIB族的元素或元素混合物選自Cu+，Cu2+或Zn2+的偶聯步驟。
術語叔胺包括具有高鹼度的叔胺。叔胺具有式N(Z4)(Z5)(Z6)，其中(Z4)，(Z5)，(Z6)獨立地選自任選被C1-3烷基、C6-10芳基、滷素取代的C1-6烷基。叔胺的實例包括三乙胺，二乙基環己胺，二乙基甲胺，二甲基乙胺，二甲基異丙胺，二甲基丁胺，二甲基環己胺，三丁胺，二乙基甲胺，二甲基異丙胺和二異丙基乙胺。
叔胺的量可以在大約1eq至大約4eq之間變化。所用叔胺的量可以在約1eq和2eq之間變化。
本發明方法的偶聯步驟在適當偶聯溶劑中進行。適當的偶聯溶劑包括C1-10氯化有機溶劑。適宜的偶聯溶劑同樣也包括C1-8氯代烷烴，C1-8氯代烯烴，C6-10氯代芳烴，C1-8烷基腈類及其混合物。偶聯溶劑可以選自氯甲烷類，氯乙烷類，甲腈類或它們的混合物。感興趣的偶聯溶劑包括二氯甲烷，氯仿，乙腈，二氯乙烷，氯苯及其組合。
偶聯溶劑的用量可以在約5mL/g亞碸-50mL/g亞碸之間變化。在本發明的另一個可選實施方案中，偶聯溶劑的用量為10mL/g亞碸-30mL/g亞碸。
本發明方法的偶聯步驟受反應溫度影響。式(D)產物的順式和反式之比與反應溫度成反比關係。偶聯步驟在約40℃和約-40℃之間進行。在另一可選實施方案中，偶聯步驟的反應溫度介於約30℃至約-50℃之間。
本發明方法的第二步驟為脫保護步驟。脫保護結晶步驟在適當溶劑中進行。特別感興趣的是有利於式(A)產物結晶的溶劑。合適的溶劑包括水、甲醇、乙醇，甲苯，叔丁基甲基醚或其組合。
脫保護步驟中也可以存在適當量的脫保護劑。特別感興趣的是有助於分離式(A)順式產物的脫保護劑。適宜的脫保護劑根據式(D)中間體上保護基的性質選擇，見Greene等在「Protective Groups inOrganic Synthesis」中所述(John Wiley and Sons，第二版，1991)。脫保護劑可以是鹼。脫保護劑包括氫氧化鈉，甲醇鈉，氫氧化銨，氫氧化鉀，氫氧化鋰和氨甲醇液。
在本發明的另一個實施方案中，脫保護劑以催化量存在。在另一實施方案中，脫保護劑以約0.1摩爾％-約50摩爾％的濃度存在。另一可選擇實施方案包括濃度約5-約20摩爾％的脫保護劑。
適宜的是，鹼R1選自 其中x為氧，NH或硫。
y為氧，NH或硫。
R8和R9獨立地選自氫，羥基，氨基，C1-6烷基或C2-6烯基，C2-6炔基，C1-10醯基，C6-10芳基，C6-11羰基芳基，C1-7羰氧基烷基，C6-11羰氧基芳基，C2-7羰基氨基烷基，或胺基酸。
R8可以是任選被以下基團取代的飽和或不飽和的C3-8碳環COOH，C(O)NH2，OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，滷素，其中R14為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其中R15為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；且R9選自H，C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基。
R8R9也可以連接在氮原子上形成飽和或不飽和的C3-8雜環，這種雜環任選被以下基團取代C(O)OH，C(O)NH2，OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，滷素，其中R14為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其中R15為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。
R10，R11，R12和R13各自獨立地選自氫，滷素，羥基，氨基，氰基，羧基，氨基甲醯基，C2-7烷氧基羰基，羥甲基，三氟甲基，C6-10芳硫基，C1-6烷基，未取代的或被滷素或疊氮基取代的C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6醯氧基，硫代羧基，硫代氨基甲醯基，氨基甲酸酯基，脲基，脒基，或C6-10芳氧基。
在本發明的另一個實施方案中，R1為 或 其中R8和R9獨立選自氫，羥基，氨基，C1-10烷基或C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10醯基，C6-10芳基，C6-16羰基芳基，C1-10羰氧基烷基，C6-16羰氧基芳基，C2-12羰基氨基烷基，或胺基酸；R10和R11各自獨立選自氫，滷素，羥基，羥甲基，三氟甲基，C1-6烷基，未取代的或被滷素或疊氮基取代的C2-6烯基，C2-6炔基，或C6-10芳氧基；和X和Y獨立地選自O或S。
在另一個可選實施方案中，R1為選自以下的嘧啶鹼N4-烷基嘧啶，N4-醯基嘧啶，4-滷代嘧啶，N4-炔基嘧啶，4-氨基和N4-醯基嘧啶，4-羥基烷基嘧啶，4-烷硫基嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮雜嘧啶，包括6-氮雜胞嘧啶，2-和/或4-巰基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-滷代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-醯基嘧啶，C5-醯氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，5-氮雜胞苷基，5-氮雜尿嘧啶基，三唑並吡啶基，咪唑並吡啶基，吡咯並嘧啶基或吡唑並嘧啶基。
如有必要或期望的話，可以將R1上的氧和氮官能團加以保護。適宜的保護基是本領域技術人員已知的，並且包括三甲基甲矽烷基，二甲基己基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，和叔丁基二苯基甲矽烷基，三苯甲基，C1-12烷基，C1-12醯基如乙醯基和丙醯基，苯甲醯基，甲磺醯基，以及對-甲苯磺醯基。
在本發明的另一實施方案中，R1選自胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，5-氟嘧啶或這些鹼的被保護類似物。
本發明的另一個實施方案包括立體選擇性製備主要為順式結構的式(A)核苷或核苷類似物和衍生物的方法 其中R1為選自以下的嘧啶鹼基或其可藥用衍生物N4-烷基嘧啶，N4-醯基嘧啶，4-滷代嘧啶，N4-炔基嘧啶，4-氨基和N4-醯基嘧啶，4-羥基烷基嘧啶，4-烷硫基嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮雜嘧啶，包括6-氮雜胞嘧啶，2-和/或4-巰基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-滷代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-醯基嘧啶，C5-醯氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，5-氮雜胞苷基，5-氮雜尿嘧啶基，三唑並吡啶基，咪唑並吡啶基，吡咯並嘧啶基或吡唑並嘧啶基；和Q為氧，該方法包括在催化量的IB或IIB族的元素或元素混合物，叔胺和式(C)路易斯酸存在下
其中R4，R5和R6獨立地選自氫；任選被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任選被滷素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任選被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲矽烷基；氟；溴；氯和碘；以及R7選自氟；溴；氯；碘；任選被氟、溴、氯或碘取代的C1-20磺酸酯；任選被氟、溴、氯或碘取代的C1-20烷基酯；三碘化物；通式(R4)(R5)(R6)Si的甲矽烷基(其中R4，R5和R6如上定義)；C6-20芳基亞硒醯；C6-20芳基亞磺醯(arylsulfenyl)；C6-20烷氧基烷基；和三烷基甲矽烷氧基；在適當偶聯溶劑中偶聯式(B)化合物與如上定義的鹼R1的步驟 其中R2為C7-10芳烷基，C1-16醯基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3獨立選自氫；任選被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任選被滷素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任選被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲矽烷基；氟；溴；氯和碘；生成式(D)的中間體
其中Q，R1和R2如上定義。偶聯步驟之後進行脫保護步驟，其中在適當量的脫保護劑存在下將所述式(D)中間體溶在適當溶劑中，產生式(A)的順式核苷或核苷類似物或衍生物。
本發明包括立體選擇性地製備主要為順式構型的式(A)核苷或核苷類似物和衍生物的方法的實施方案 其中R1為選自胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、5-氟嘧啶的嘧啶鹼基或其可藥用衍生物；和Q為氧，該方法包括在催化量的Cu或Zn或其混合物，叔胺和選自三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯、溴三甲基矽烷或碘三甲基矽烷的路易斯酸存在下，在適當偶聯溶劑中偶聯式(B)化合物與如上定義的鹼R1的步驟 其中R2為 其中W為滷素，C1-16烷基，C2-16烷氧基烷基，C6-10芳基，C1-16烷氧基或硝基；或
其中E為C6-10芳基，C1-16烷氧基，C2-16烷氧基烷基或C1-16烷基；或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3獨立選自氫；任選被氟、溴、氯、碘取代的C1-20烷基；任選被氟、溴、氯或碘取代的C7-10芳烷基；任選被氟、溴、氯或碘取代的C6-10芳基；生成式(D)中間體 其中Q，R1和R2如上定義。偶聯步驟之後進行脫保護步驟，其中在適當量的脫保護劑存在下將所述式(D)中間體溶在適當溶劑中，產生式(A)的順式核苷或核苷類似物或衍生物。
本發明方法包括流程1中示出的反應方案方案1
流程1中描述的各步驟簡述如下步驟1式(B)亞碸可以使用包括下列文獻公開方法在內的若干種方法製得PCT公開號WO 92/08717和WO 95/29176，J.Med.Chem.38(1)1-4(1995)，Tetrahedron Lett.35(27)4739-4742(1994)，Bioorg.Med.Chem.Lett.3(8)1723-1728(1993)和Eur.J.Org.Chem.61455-1458(1999)。所述亞碸可以是單一對映體或為對映體的混合物，包括但不限於外消旋混合物。
將式(B)亞碸與鹼R1進行偶聯。鹼R1可以預先加以保護，例如可以使用甲矽烷基化(或就地甲矽烷基化)的嘧啶鹼或其可藥用衍生物。偶聯反應在叔胺、式(C)路易斯酸和催化量的IB或IIB族的元素存在下，在適當偶聯溶劑中進行，生成式(D)的順式/反式嘧啶核苷。在獲得的式(D)中間體中，較之反式異構體，順式異構體佔優勢，其比例等於或大於2∶1。順式與反式異構體之比和反應溫度呈反比關係。偶聯反應可以在室溫或低於室溫的溫度下進行。偶聯步驟的溫度可以介於約0℃至約-50℃之間。
如果使用甲矽烷基化的鹼，合適的甲矽烷基化劑可以包括叔丁基二甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯，1，1，1，3，3，3-六甲基二矽氮烷，TMSI，N，O，雙(TMS)丙酮化合物和三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯。其它的保護劑公開在Greene等人所述「Protective Groups in OrganicSynthesi」，John Wiley and Sons，第二版，1991中。
步驟1中使用的叔胺包括三乙胺，二乙基環己胺，二乙基甲胺，二甲基乙胺，二甲基異丙胺，二甲基丁胺，二甲基環己胺，三丁胺，二乙基甲胺，二甲基異丙胺和二異丙基乙胺以及它們的混合物。
步驟1中使用的IB或IIB族的元素或元素混合物包括處於氧化態的Cu、Ag、Au、Zn、或Cd。
適宜的偶聯溶劑為具有1-10個碳的有機溶劑。合適的偶聯溶劑包括CH2Cl2，CH3CN及其混合物。
適宜的路易斯酸包括三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯，溴三甲基矽烷，碘三甲基矽烷及其混合物。路易斯酸的用量可為約2eq至約5eq。
步驟2在足量脫保護劑存在下，將式(D)的順式/反式嘧啶1，3-氧硫雜環戊烷核苷溶於合適的脫保護溶劑中，產生式(A)順式核苷或核苷類似物或衍生物。脫保護步驟在低於合適的脫保護溶劑的沸點的溫度下進行。脫保護步驟的反應溫度可以介於-30℃至60℃之間。反應可以在約0℃-約35℃下進行。
脫保護用的合適溶劑應有利於式(A)產物結晶。適宜的溶劑包括水、甲醇、乙醇、甲苯、叔丁基甲基醚或它們的混合物。
適宜的脫保護劑包括氫氧化鈉，甲醇鈉，氫氧化銨，氫氧化鉀，氫氧化鋰和氨甲醇溶液。特別有利的是那些有助於式(A)產物分離的脫保護劑。
流程1a 流程1a所示的各種步驟可簡述如下步驟1式(Bx)的1，3-氧硫雜環戊烷的亞碸可以使用包括下列文獻公開方法在內的若干種方法製得PCT公開號WO 92/08717和WO95/29176，J.Med.Chem.38(1)1-4(1995)，Tetrahedron Lett.35(27)4739-4742(1994)，Bioorg.Med.Chem.Lett.3(8)1723-1728(1993)，式(Bx)亞碸的不對稱合成由Caputo等人在Eur.J.org.Chem.61455-1458(1999)中公開。
將式(Bx)的1，3-氧硫雜環戊烷亞碸與鹼R1進行偶聯。鹼R1可以是預先加以保護的，例如甲矽烷基化(或就地甲矽烷基化)的嘧啶鹼或其可藥用衍生物。偶聯反應在叔胺、式(C)路易斯酸和催化量的IB或IIB族的元素存在下，在適當偶聯溶劑中進行，生成式(Dx)的順/反式嘧啶1，3-氧硫雜環戊烷核苷。在生成的式(Dx)中間體中，較之反式異構體，順式異構體佔優勢，其比例等於或大於2∶1。順式與反式異構體之比和反應溫度呈反比關係。該反應可以在室溫或低於室溫的溫度下進行。
可用於保護R1的甲矽烷基化劑包括叔丁基二甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯，1，1，1，3，3，3-六甲基二矽氮烷，TMSI，N，O，雙(TMS)丙酮化合物和三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯。
步驟1中使用的叔胺包括三乙胺，二乙基環己胺，二乙基甲胺，二甲基乙胺，二甲基異丙胺，二甲基丁胺，二甲基環己胺，三丁胺，二乙基甲胺，二甲基異丙胺和二異丙基乙胺以及它們的混合物。
步驟1中使用的IB或IIB族的元素或元素混合物包括處於氧化態的Cu、Ag、Au、Zn、或Cd。
適宜的偶聯溶劑為有機溶劑。合適的偶聯溶劑包括CH2Cl2，CH3CN及其混合物。
該步驟可以使用的路易斯酸包括三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯，溴三甲基矽烷，碘三甲基矽烷及其混合物。路易斯酸的用量可為約2eq至約5eq。
步驟2在足量的脫保護劑存在下，將式(Dx)的順式/反式嘧啶核苷溶於合適的脫保護溶劑中，產生式(Ax)的順式核苷或核苷類似物或衍生物。
合適的脫保護溶劑應有利於式(A)產物的結晶。適宜的溶劑包括水、甲醇、乙醇、甲苯、叔丁基甲基醚或其組合。適宜的溶劑組合包括甲醇與水，甲醇與甲苯，甲醇與叔丁基甲基醚的混合物。
適宜的脫保護劑包括氫氧化鈉，甲醇鈉，氫氧化銨，氫氧化鉀，氫氧化鋰和氨甲醇溶液。特別有利的是那些有助於分離式(A)產物的脫保護劑。
脫保護步驟在低於適宜脫保護溶劑之沸點的溫度下進行。
下列實施例以能實施的方式舉例說明本發明，但它們不得被認作是對本發明方法的全部範圍的限制。
1)2-苯甲醯氧基甲基-1，3-氧硫雜環戊烷
將化合物(1)溶於甲苯中，加熱該溶液至90-100℃。加入催化劑，接著加入巰基乙醇(分批)。使用5摩爾％的催化劑。反應以15g規模在(1)的濃度為0.3M下進行。回流反應混合物，同時利用迪安-斯達克榻分水器除水。該步驟的結果見表1所示。
表1
根據1H-和13C-NMR鑑定化合物(2)。
Rf0.39(己烷乙酸乙酯)1H-NMRδ(ppm，CDCl3)8.03(m，2H，芳香質子)7.53(m，1H，芳香質子)7.39(m，2H，芳香質子)5.41(dd，1H，C2-H)4.43(m，2H，C2-CH2OCC6H5)4.21(m，1H，C5-H)3.96(m，1H，C5-H)2.98(m，2H，C4-H)13C-NMRδ(ppm，CDCl3)
166.82，133.74，130.35，128.97，83.58，71.87，66.62和32.74.
2)2-苯甲醯氧基甲基-1，3-氧硫雜環戊烷-S-氧化物 將30％的冷的過氧化氫(46ml，0.44mol)加到(2)(82g，0.366mol)/甲苯(8ml)中。逐滴加入10M的硫酸(4.5ml，0.044mol，10mol％)(加料時間大約1min)。於25-30℃下劇烈攪拌反應混合物2小時，接著在30℃下再攪拌1小時。順序加入水(100ml)、碳酸氫鈉(3.7g，0.044mol)、焦亞硫酸鈉(8g)。分出有機層，水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合併後的有機萃取物用亞硫酸鈉乾燥，濃縮至幹，然後用己烷研製，產生固體。得83g(94％)目標化合物(3).
m.p.70-72℃1H-NMRδ(ppm，CDCl3)8.05(m，2H，芳香質子，順式-異構體)7.95(m，2H，芳香質子，反式-異構體)7.56(m，芳香質子)7.23(m，芳香質子)4.77(m，4H，C2-H，C5-H，和C2-CH2OOCC6H5)4.43(m，1H，C5-H，反式-異構體)4.09(m，1H，C5-H，順式-異構體)3.11(m，2H，C4-H，反式-異構體)2.75(m，2H，C4-H，順式-異構體)13C-NMRδ(ppm，CDCl3)順式-異構體166.64，134.02，130.42，129.88，129.06，96.16，68.83，59.47和54.30
反式-異構體166.36，134.12，130.29，129.68，129.15，108.07，70.09，61.83和53.47.
3)(+/-)-順式，反式-2-苯甲醯氧基甲基-4-(N-乙醯基胞嘧啶-1』-基)-1，3-氧硫雜環戊烷 將化合物(3)溶於CH2Cl2(20mL/g)，冷卻到-15℃。在維持內部溫度低於-5℃下順序加入胺(1-2eq)和TMSI(2-5eq)，在-5℃至-10℃下攪拌至化合物(3)消失。加入CuCl(20％)和嘧啶(1.1eq)。溫熱反應混合物，保持在5-10℃之間，直至TCL顯示反應完成。將反應混合物傾入5％NH4OH中，攪拌10分鐘，至檢測不出固體沉澱存在為止。分離有機層，用CH2Cl2萃取水層。用水、2％HCl、稀Na2S2O3洗滌有機層。蒸發洗滌後的有機層，得到產物化合物(4)。該步驟的結果見表2所示。
用1H和13C-NMR表徵這些化合物。
順式-異構體1H-NMRδ(ppm，CDCl3)9.61(b，1H，C4』-NHCOCH3)8.29(d，1H，C6』-H)8.06(m，2H，芳香質子)7.65(m，1H，芳香質子)7.51(m，2H，芳香質子)7.25(d，1H，C5』-H)
6.61(d，1H，C4-H)5.50(t，1H，C2-H)4.80(m，2H，C2-CH2OOCC6H5)4.48(d，1H，C5-H)4.05(dd，1H，C5-H)2.25(s，3H，CH3)13C-NMRδ(ppm，CDCl3)170.93，166.28，162.80，155.76，146.06，133.91，129.90，128.84，97.45，85.88，78.25，64.60，63.53和24.71.
反式-異構體1H-NMRδ(ppm，DMSO d6)10.88(s，1H，C4』-NHCOCH3)8.13(d，1H，C6』-H)7.96(m，2H，芳香質子)7.68(m，1H，芳香質子)7.52(m，2H，芳香質子)7.20(d，1H，C5』-H)6.35(d，1H，C4-H)5.96(dd，1H，C2-H)4.58(dd，1H，C2-CH2OOCC6H5)4.44(d，1H，C5-H)4.29(m，2H，C5-H和CH2OOCC6H5)2.07(s，3H，CH3)13C-NMRδ(ppm，DMSO d6)171.53，165.84，162.76，155.21，146.59，134.00，129.64，129.23，96.54，83.78，74.24，64.58，64.01和24.35.
表2
Cy＝胞嘧啶DIPEA＝二異丙基乙胺TEA＝三乙胺DECA＝二乙基環己基胺DMCA＝二甲基環己基胺
Cu(acac)2＝乙醯丙酮銅(II)4)2-羥基甲基-4-(胞嘧啶-1』-基)-1，3-氧硫雜環戊烷 在室溫下攪拌由底物、甲醇鈉(10摩爾％)、和合適溶劑組成的懸浮液2小時，然後過濾。乾燥濾餅，稱重然後測定C/T比(根據1H NMR)和收率。該步驟的結果見表3所示。
表3
5)採用(-)或(+)2-苯甲醯氧基甲基-1，3-氧硫雜環戊烷-S-氧化物合成2-苯甲醯氧基甲基-4-(N-乙醯基胞嘧啶-1』-基)-1，3-氧硫雜環戊烷 將對映體純的化合物(3a)溶於CH2Cl2(10mL/g)，冷卻到反應溫度。在保持內部溫度低於-5℃下順序加入胺和TMSI，在-5℃至-40℃下攪拌至化合物(3a)消失。加入CuCl(20％)和嘧啶(1.1eq)。溫熱反應混合物，保持在-40至30℃之間，直至TLC顯示反應完成。冷卻反應到0℃-5℃。向懸浮液中加入硅藻土(Celite)(12g，100％w/w)，攪拌。緩慢加入濃氫氧化銨，維持懸浮液溫度介於0℃-10℃之間。在0℃-5℃下攪拌。過濾懸浮液，將濾餅再懸浮於二氯甲烷中。攪拌，然後過濾。分離各相，水相用二氯甲烷萃取。合併的有機層用2％氫氧化銨溶液、水、2％鹽酸溶液、2％焦亞硫酸鈉溶液及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，然後在真空下濃縮，得到粗製鹼基偶聯物質，為米色固體。將此固體溶於EtOAc，使之結晶。在0-5℃下攪拌懸浮液，然後過濾。真空乾燥所得固體，得到鹼基偶聯產物純品，為淺米色固體。該步驟的結果見表4和表5所示。
1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ2.27(s，3H，CH3順式)，2.29(s，3H，CH3反式)，4.06(dd，J＝4.5Hz J＝10.8Hz，1H，C5順式)，4.30(dd，J＝3.4Hz J＝12.4Hz，1H，C5 反式)，4.49(dd，J＝3.1Hz J＝10.8Hz，1H，C5順式)4.72(dd，J＝8.3Hz J＝12.4Hz，1H，C5反式)，4.77，(AB，J＝4.5Hz，2H，CH2OBz順式)，4.84(AB，J＝2.3Hz，2H，CH2OBz 反式)，5.50(dd，J＝3.1Hz J＝4.5Hz，1H，C4順式)，5.92(dd，J＝3.4Hz J＝8.3Hz，1H，C4 反式)，6.61(dd，J＝2.3Hz 反式 J＝4.5Hz順式，1H，C2)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H，C5′)，7.5-8.1(m，10H，順式和反式芳烴質子)，8.30(d，J＝7.5Hz，1H，C6′)，9.50(s 1H，NH).
13C NMR(300MHz)(CDCl3)δ25.9(順式和反式)，64.3(順式)，65.1(反式)，65.3(順式和反式)，76.1(反式)，78.7(順式)，84.7(反式)，86.2(順式)，97.9(順式)，98.1(反式)，128.6(順式和反式)，128.7(順式和反式)，129.2(順式和反式)，129.4(順式和反式)，129.8(順式和反式)，133.5(反式)，133.7(順式)，145.3(反式)，145.6(順式)，155.2(反式)，155.3(順式)，162.5(順式和反式)，162.6(反式)，165.7(順式)，171.0(順式)，171.1(反式).
表4
表5 TEA＝三乙胺DIPEA＝二異丙基乙胺DMCA＝二甲基環己胺(i-pro)NMe2＝異丙基二甲胺
權利要求
1.一種立體選擇性地製備主要為順式構型的式(A)核苷或核苷類似物和衍生物的方法 其中R1為嘧啶鹼基或其可藥用衍生物；和Q為碳，氧或硫；該方法包括在催化量的周期表第IB族或IIB族的元素或元素混合物，叔胺以及路易斯酸存在下，在C1-10偶聯溶劑中偶聯下面的式(B)化合物和鹼R1，其中R1為嘧啶鹼或其可藥用衍生物 其中R2為C7-10芳烷基，C1-16醯基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3獨立選自氫；任選被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任選被滷素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任選被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲矽烷基；氟；溴；氯和碘；生成式(D)中間體的步驟 其中R1，R2和Q如上定義；和脫保護式(D)中間體，生成式(A)順式核苷或核苷類似物或衍生物的第二步驟。
2.根據權利要求1的方法，其中的路易斯酸為式(C)化合物 其中R4，R5和R6獨立地選自氫；任選被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任選被滷素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任選被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲矽烷基；氟；溴；氯和碘；和R7選自氟；溴；氯；碘；任選被氟、溴、氯或碘取代的C1-20磺酸酯；任選被氟、溴、氯或碘取代的C1-20烷基酯；三碘化物；通式(R4)(R5)(R6)Si的甲矽烷基(其中R4，R5和R6如上定義)；C6-20芳基亞硒醯；C6-20芳基亞磺醯；C6-20烷氧基烷基；和三烷基甲矽烷氧基。
3.根據權利要求1的方法，其中R1選自 其中x為氧，NH或硫；y為氧，NH或硫；R8和R9獨立地選自氫，羥基，氨基，C1-6烷基或C2-6烯基，C2-6炔基，C1-10醯基，C6-10芳基，C6-11羰基芳基，C1-7羰氧基烷基，C6-11羰氧基芳基，C2-7羰基氨基烷基，或胺基酸；R8可以是任選被以下基團取代的飽和或不飽和的C3-8碳環COOH，C(O)NH2，OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，滷素，其中R14為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其中R15為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；且R9選自H，C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基。R8R9也可以連接在氮原子上形成飽和或不飽和的C3-8雜環，該雜環任選被以下基團取代C(O)OH，C(O)NH2，OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，滷素，其中R14為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其中R15為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；和R10，R11，R12和R13各自獨立地選自氫，滷素，羥基，氨基，氰基，羧基，氨基甲醯基，C2-7烷氧基羰基，羥甲基，三氟甲基，C6-10芳硫基，C1-6烷基，未取代的或被滷素或疊氮基取代的C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6醯氧基，硫代羧基，硫代氨基甲醯基，氨基甲酸酯，脲基，脒基，或C6-10芳氧基。
4.根據權利要求1的方法，其中所述IB或IIB族的元素或元素混合物為Cu，Ag，Au，Zn或Cd。
5.根據權利要求1的方法，其中所述叔胺具有式N(Z4)(Z5)(Z6)，其中(Z4)，(Z5)，(Z6)獨立地選自任選被C1-3烷基、C6-10芳基或滷素取代的C1-6烷基。
6.根據權利要求1的方法，其中所述有機溶劑為C1-8氯代烷烴，C1-8氯代烯烴，C6-10氯代芳烴，C1-8烷基腈類或其混合物。
7.根據權利要求6的方法，其中所述有機溶劑選自氯甲烷類，氯乙烷類，甲腈類及其混合物。
8.根據權利要求5的方法，其中所述叔胺為三乙胺，二乙基環己胺，二乙基甲胺，二甲基乙胺，二甲基異丙胺，二甲基丁胺，二甲基環己胺，三丁胺，二乙基甲胺，二甲基異丙胺，二異丙基乙胺或它們的混合物。
9.根據權利要求4的方法，其中所述IB或IIB族的元素或元素混合物為Cu，Zn或其混合物。
10.根據權利要求1的方法，其中Q為氧。
11.根據權利要求1的方法，其中的偶聯步驟是在等於或低於30℃的溫度下進行的。
12.根據權利要求1的方法，其中的脫保護步驟是在脫保護劑和有利於式(A)順式核苷或核苷類似物或衍生物結晶的脫保護溶劑存在下進行。
13.根據權利要求12的方法，其中的脫保護劑為鹼。
14.根據權利要求13的方法，其中的脫保護劑是氫氧化鈉，甲醇鈉，氫氧化銨，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氨甲醇溶液或它們的混合物。
15.根據權利要求12的方法，其中的脫保護溶劑為水，甲醇，乙醇，甲苯，叔丁基甲基醚或它們的混合物。
16.根據權利要求3的方法，其中R1選自N4-烷基嘧啶，N4-醯基嘧啶，4-滷代嘧啶，N4-炔基嘧啶，4-氨基和N4-醯基嘧啶，4-羥基烷基嘧啶，4-烷硫基嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮雜嘧啶，2-巰基嘧啶，4-巰基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-滷代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-醯基嘧啶，C5-醯氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，5-氮雜胞苷基，5-氮雜尿嘧啶基，三唑並吡啶基，咪唑並吡啶基，吡咯並嘧啶基，吡唑並嘧啶基或它們的可藥用衍生物。
17.根據權利要求3的方法，其中R2為 其中W為滷素，C1-16烷基，C2-16烷氧基烷基，C6-10芳基，C1-16烷氧基或硝基；或 其中E為C6-10芳基，C1-16烷氧基，C2-16烷氧基烷基或C1-16烷基；或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3獨立選自氫；任選被氟、溴、氯、碘取代的C1-20烷基；任選被氟、溴、氯或碘取代的C7-10芳烷基；以及任選被氟、溴、氯或碘取代的C6-10芳基；
全文摘要
本發明涉及生產主要為順式構型的式(A)核苷或核苷類似物和衍生物的方法，其中R1為嘧啶鹼基或其可藥用衍生物，且Q為氧，碳或硫，該方法包括在催化量的元素周期表中IB族或IIB族的元素或其組合，叔胺和路易斯酸存在下，在適當偶聯溶劑中偶聯嘧啶鹼基和說明書中描述的式(B)分子的偶聯步驟，得到式(D)中間體，進而在後續步驟中脫保護，產生式(A)產物。
文檔編號C07D409/04GK1543463SQ02815962
公開日2004年11月3日 申請日期2002年6月14日 優先權日2001年6月15日
發明者於慶, 慶 於 申請人:塞爾生物化學公司