一種鹽酸麥塞散的合成方法

2023-06-21 23:28:36 4

專利名稱：一種鹽酸麥塞散的合成方法
技術領域：
一種鹽酸麥塞散的合成方法，涉及一種抗震顫麻痺藥的合成工藝，屬於醫藥 製備技術領域
背景技術：
鹽酸麥塞散是抗震顫麻痺藥，又名鹽酸美噻噸(metixene hydrochloride) 是一種M受體阻滯藥，用於治療帕金森病，包括緩解藥源性錐體外系症候群.美 國專利US2905590，報導了其合成力'法是以硫雜蒽和3-氯甲基-l-甲基哌錠在鹼 的作用下縮合,再經過鹽酸酸化得到鹽酸麥塞散，但該方法用到毒性大的苯和容 易燃燒的鈉，不利於工業化。2-苯硫基苯甲酸的合成在許多文獻中報導過，但都採 用有機溶劑,造成環境汙染，不符合綠色化學的要求。而9-噻噸酮(3)經過羰基 還原得到硫雜蒽(4)的過程中，Takido， Toshio( Journal of Heterocyclic Chemistry (1995)， 32(2)， 687-90.)報導了用三硫化鉬作催化劑，在氫氣環 境下還原，但三硫化鉬價格昂貴，而且反應要在氫氣環境下進行，這就對反應設備 提高了要求,不利於工業化.

發明內容
本發明的目的在於公開一種原料易得，成本低廉，製備路線短，操作簡單， 易於工業化的鹽酸麥塞散的合成工藝。
為了達到上述目的，我們採用水作溶劑,避免了有機廢液的產生。本發明以 硫代水楊酸為原料經過與碘苯的偶聯得到2-苯硫基苯甲酸，然後再脫水關環得 到9-噻噸酮，再經過羰基還原得到硫雜蒽，最後硫雜蒽與3-氯甲基-1-甲基哌啶 縮合反應得到如下式的目標產物鹽酸麥塞散(5)。具體工藝按如下4步進行
第一步在催化劑作用下將硫代水楊酸(1)與碘苯發生偶聯反應，得到2-苯硫基苯甲酸(2)
formula see original document page 4先將鹼和溶劑H20配成摩爾濃度為1. 3~3.2mol/L的鹼溶液，冷至室溫，N2 保護下，將硫代水楊酸(1)加到鹼溶液中，攪拌0.5 lh,加入催化劑和碘苯，升 溫至90。C 11(TC反應12-30小時，停止加熱，冷至室溫，用鹽酸調Hi值為1， 抽濾得到黃色固體，洗滌、烘乾得白色固體2-苯硫基苯甲酸(2);
上述投料量的摩爾比為硫代水楊酸催化劑鹼=1: 0. 01~0. 2: 2~5; 上述催化劑為溴化亞銅、碘化亞銅或氯化亞銅；鹼為氫氧化鉀或氫氧化鈉； 第二步，2-苯硫基苯甲酸(2)經過脫水關環得到9-噻噸酮(3)
3
&保護下，將2-苯硫基苯甲酸(2)與脫水劑混合，加熱至10(TC 16(TC， 攪拌反應5 12小時，冷至室溫後倒入水中抽濾得灰綠色固體，固體用水洗滌， 烘乾，丙酮提取兩次，旋幹溶劑得到黃色固體9-噻噸酮(3); 上述脫水劑為濃硫酸或多聚磷酸；
上述投料量的質量比為2-苯硫基苯甲酸脫水劑=1: 5~10; 第三步，9-噻噸酮(3)經過羰基還原得到硫雜蒽(4)
O
先量取9-噻噸酮硼氫化鈉或四氫鋁鋰氯化鋁=1: 1~5: 1~5摩爾比，然
後N2保護下,將溶劑卻至ot: 5r後將硼氫化鈉或四氫鋁鋰加入，保持o°c~5°c
再將9-噻噸酮(3)加入後攪拌lh ，然後將氯化鋁用溶劑溶解後慢慢滴加其中， 滴加完後，加熱至2(TC 8(TC ，攪拌8h，冷卻至2'C 5。C，慢慢滴加2N HC1 或水淬滅反應，抽濾，烘乾得到白色沉澱為硫雜蒽(4); 上述溶劑為乙腈或乙醚；
第四步，硫雜蒽(4)與3-氯甲基-l-甲基哌啶縮合反應得到鹽酸麥塞散(5)formula see original document page 6
無水無氧下將硫雜蒽(4)溶於無水有機溶劑，降溫至-78'C 0'C，滴加有 機鹼，繼續保持冰鹽浴攪拌lh，滴加3-氯甲基-l-甲基哌啶，滴加完恢復至室溫， 反應8-12h,冰浴冷卻至0。C 5。C緩慢滴加加入飽和NH4C1溶液淬滅反應，抽濾， 沉澱用有機溶劑洗滌，濾液旋幹得黃色固液混合物，固液混合物以乙醇溶解，再 滴入濃鹽酸，攪拌15min，加入甲基叔丁基醚，冰浴冷析出大量白色固體，為鹽 酸麥塞散(5);
上述有機溶劑為四氫呋喃；
上述有機鹼為正丁基鋰或二異丙基胺基鋰；
上述投料量的摩爾比為硫雜蒽3-氯甲基-l-甲基哌啶有機鹼=1: 1~6: 1 6。 本發明的優點如下
1. 本發明的原料硫代水楊酸和碘苯是市場購得，來源廣泛，價格低廉，特別是
在第一步合成2-苯硫基苯甲酸的過程中選用水作溶劑,符合綠色化學的要求,成 本低無汙染.
2. 本發明合成路線較短，方法簡單,操作方便，具有較高的工業化生產的實用
價值
3. 本發明所用的催化劑和還原劑的價格便宜，容易得到，因此生產成本有了 較大的降低
具體實施例方式
實施例1
2-苯硫基苯甲酸(2)的合成
將KOH (54. 5g， 972. 7mrao1)和600ml &0配成溶液，冷至室溫。&保護下， 將原料硫代水楊酸(30g, 389. lmmol)加入到1000ml三頸瓶中，以上面所配的KOH 溶液溶解加熱至60。C攪拌30分鐘，N2保護下加入溴化亞銅(1. 675g， 11. 6mmo1),加入碘苯，升溫至回流，反應20h,停止加熱，反應液冷至室溫，滴加濃鹽酸100ml 滴加時間為30min ， PH值為1，有大量黃色固體生成，抽濾得黃色固體，用2 X500ml水洗滌沉澱，得白色固體，烘乾得目標產物2-苯硫基苯甲酸(2) 85. 5g 產率95. 5%
'HNMR (500MHz， CDC1:,) 8. 2~8. 4 (d, 1H), 7. 7~7. 8 (t， 2H) 7. 5~7. 6 (t， 3H), 7. 3~7. 4 (t ，1H), 7. 2~7. 3 (t， 1H) ， 6. 7~6. 8 (d， 1H)
9-噻噸酮(3)的合成
N2保護下依次將化合物2 ( 65.3g， 283. 5mmo1)及多聚磷酸300ml，加入 到1000ml三頸瓶中，加熱至150°C，攪拌8h，將反應液冷至室溫，慢慢倒入到 2000ml水中抽濾得灰綠色固體，固體用1000ml洗滌，將固體烘乾，將烘乾的固 體用2X1000ml丙酮提取兩次，旋幹溶劑得到黃色固體，烘乾得9-噻噸酮(3) 55. 5g，產率92. 8%
'HNMR (500MHz, CDC1:,) 7. 4 7. 5 (m, 2H) ， 7. 6~ 7. 7 (m, 4H) ， 8. 6 8. 7 (m, 2H) 硫雜蒽(4)的合成
N2保護下，將無水乙腈135ml加入到1000ml三頸瓶中，冰浴冷卻至0_5°C 將硼氫化鈉(7.22， 190. 8mmo1)加入到三頸瓶中，保持冰浴，&保護下將9-噻 噸酮(3) (27.0g, 127.2mmo1)加入到三頸瓶中，加完後保持冰浴攪拌lh ，稱 取三氯化鋁(17. 0g， 127. 2咖ol)於錐形瓶中用90ml無水乙腈溶解，保持冰浴， 將三氯化鋁的乙腈溶液慢慢滴加到三頸瓶中，滴加完後，撤去冰浴，加熱至40 °C ，攪拌8h，冰浴冷卻體系至0-5'C，慢慢滴加150ml 2N HC1， 抽濾，得白 色沉澱，沉澱用100ml 2N HC1洗滌，烘乾得到產品硫雜蒽(4)20. 2g產率80. 0%. 'H麗R(500MHz， CDC1:,) 7. 5~7. 6(t, 2H) 7. 3 7. 4(d, 2H), 7. 1~7. 2 (m， 4H) 3. 8(s， 2H)
鹽酸麥塞散(5)的合成 無水無氧操作，將化合物4(11.3g，56.9mo1 )溶於100ml無水四氫呋喃，加入 到250ml三頸瓶中。冰鹽浴降溫至-10°C~0°C，滴加正丁基鋰(27. 5ml, 2. 5M)，繼 續保持冰鹽浴攪拌lh保持冰鹽浴滴加3-氯甲基-l-甲基哌啶(8. 0g, 54. 2mmo1)。 滴加完撤去冰鹽浴，恢復至室溫，反應12h,冰浴冷卻體系至0-5'C緩慢滴加加入 2ml飽和NH4C1溶液淬滅反應，抽濾，沉澱用15ml四氫呋喃洗滌，濾液旋幹得黃色固液混合物。混合物以200ml乙醇溶解，再加入10ml濃鹽酸，攪拌15min，加 入500ml甲基叔丁基醚，冰浴冷析出大量白色固體，得化合物鹽酸麥塞散(5) 14. 4g,產率76. 8%
力NMR (500MHz, CDC13) 7. 1~7. 5 (m, 8H), 4. 1 (t, 3H) ， 3. 4 (d, 1H) ， 3. 0 (d， lh) ， 2. 6 (m， 3 H)' 2. 4 (m， 1H) ， 2. 3 (m, 2H)' 2. 1 (m, 1H) ， 1. 8 (m， 2H) ， 1. 7 (m， 2H) ， 1. 0 (m， 1H) 實施例2
2-苯硫基苯甲酸(2)的合成
將KOH (54. 5g, 972. 7mmo1)和600ml &0配成溶液，冷至室溫。&保護下， 將原料硫代水楊酸(1) (30g, 389. lmmol)加入到1000ml三頸瓶中，以上面所配 的KOH溶液溶解加熱至6(TC攪拌30分鐘，N2保護下加入碘化亞銅 (2.2g, 11.6醒o1)，加入碘苯，升溫至回流，反應20h,停止加熱，反應液冷至室 溫，滴加濃鹽酸100ml滴加時間為30min ， Wi值為l，有大量黃色固體生成， 抽濾得黃色固體，用2X500 ml水洗滌沉澱，得白色固體,烘乾得目標產物2-苯 硫基苯甲酸(2) 85. 5g產率95. 5%
9-噻噸酮(3)的合成
N2保護下依次將化合物2 ( 65. 3g， 283. 5mmo1)及濃硫酸300ml，加入 到1000ml三頸瓶中，加熱至10(TC，攪拌8h，將反應液冷至室溫，慢慢倒入到 2000ml冰水中抽濾黃色固體，固體用1000ml洗滌，將固體烘乾得9-噻噸酮(3) 50. 0g，產率83. 6%
硫雜蒽(4)的合成
N"呆護下，將無水乙醚20ml加入到50ml三頸瓶中，冰浴冷卻至0-5。C將四 氫鋁鋰(0.6g， 17.6誦o1)加入到三頸瓶中，保持冰浴，N2保護下將化合物3 (2.5g, 11.75mmo1)加入到三頸瓶中，加完後保持冰浴攪拌lh ，稱取三氯化 鋁(1.6g， 11.75mmo1)用9ml無水乙醚溶解，保持冰浴，將AlCl3的乙醚溶液 慢慢滴加到三頸瓶中，滴加完後，撤去冰浴，加熱至4(TC ，攪拌8h，冰浴冷 卻體系至0-5。C， 慢慢滴加15ml水，15ml 15。/。NaOH溶液，抽濾，濾液濃縮得 白色沉澱，烘乾得到產品硫雜蒽(4) 21. 5g ，產率85.0%
鹽酸麥塞散(5)的合成無水無氧操作，將10. 6ml 二異丙胺溶於100ml無水四氫呋喃，加入到250ml 三頸瓶中。降溫至_78°C ，滴加正丁基鋰(68. 3mmo1， 27. 5ml， 2. 5M), 滴完保持 -78。C攪拌lh，氮氣保護下將化合物硫雜蒽4(11.3g，56.9mmo1)加入到反應瓶 中，攪拌30分鐘，滴加3-氯甲基-l-甲基哌啶(8.0g， 54.2mmo1)。 滴加完恢 復至室溫，反應12h，冰浴冷卻體系至0-5'C緩慢滴加加入2ml飽和NH4C1溶液淬 滅反應，抽濾，沉澱用15ml四氫呋喃洗滌，濾液旋幹得黃色固液混合物。混合 物以200ml乙醇溶解，再加入10ml濃鹽酸，攪拌15min， 加入500ml甲基叔丁 基醚，冰浴冷析出大量白色固體，得化合物鹽酸麥塞散(5) 15.0§，產率80% 'HNMR (500MHz， CDC13) 7. 1~7. 5 (m, 8H), 4. 1 (t， 3H), 3. 4 (d, 1H) ， 3. 0 (d， lh) ， 2, 6 (m, 3 H), 2. 4 (m, 1H) ， 2. 3 (m, 2H), 2. 1 (m， 1H) ， 1. 8 (m, 2H), 1. 7 (m, 2H) ， 1. 0 (m， 1H)。
權利要求
1.一種鹽酸麥塞散的合成方法，其特徵在於按如下四個反應步驟進行，第一步，以硫代水楊酸(1)為原料製備得到2-苯硫基苯甲酸(2)先將鹼和溶劑H2O配成摩爾濃度為1.3～3.2mol/L的鹼溶液，冷至室溫，N2保護下，將硫代水楊酸(1)加入到鹼溶液中，攪拌0.5～1h，加入催化劑和碘苯，升溫至90℃～110℃反應12-30小時，停止加熱，冷至室溫，用鹽酸調PH值為1，抽濾得到黃色固體，洗滌、烘乾得白色固體2-苯硫基苯甲酸(2)；上述投料量的摩爾比為硫代水楊酸∶催化劑∶鹼＝1∶0.01～0.2∶2～5；上述催化劑為溴化亞銅、碘化亞銅或氯化亞銅；鹼為氫氧化鉀或氫氧化鈉；第二步，2-苯硫基苯甲酸(2)經過脫水關環得到9-噻噸酮(3)N2保護下，將2-苯硫基苯甲酸(2)與脫水劑混合併加熱至100℃～160℃，攪拌反應5-12小時，冷至室溫後倒入水中抽濾得灰綠色固體，固體用水洗滌，烘乾，丙酮提取兩次，旋幹得到黃色固體9-噻噸酮(3)；脫水劑為濃硫酸或多聚磷酸；上述投料量的質量比為2-苯硫基苯甲酸∶脫水劑＝1∶5～10；第三步，9-噻噸酮(3)經過羰基還原得到硫雜蒽(4)先量取9-噻噸酮∶硼氫化鈉或四氫鋁鋰∶氯化鋁＝1∶1～5∶1～5摩爾比，然後N2保護下，將溶劑卻至0℃～5℃後將硼氫化鈉或四氫鋁鋰加入，保持0℃～5℃再將9-噻噸酮(3)加入，然後攪拌1h，將氯化鋁用溶劑溶解後慢慢滴入到反應體系中，滴加完後，加熱至20℃～80℃，攪拌8h，冷卻至0℃～5℃，慢慢滴加2N HCl或水淬滅反應，抽濾，烘乾得到白色沉澱為硫雜蒽(4)；上述溶劑為乙腈或乙醚；第四步，硫雜蒽(4)與3-氯甲基-1-甲基哌啶縮合反應得到鹽酸麥塞散(5)無水無氧下將硫雜蒽(4)溶於無水有機溶劑，降溫至-78℃～0℃，滴加有機鹼，繼續保持冰鹽浴攪拌1h，滴加3-氯甲基-1-甲基哌啶，滴加完，恢復至室溫，反應8-12h，冰浴冷卻至0℃～5℃緩慢滴加加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應，抽濾，沉澱用有機溶劑洗滌，濾液旋幹得黃色固液混合物，固液混合物以無水乙醇溶解，再加入濃鹽酸，攪拌15min，加入甲基叔丁基醚，冰浴冷析出大量白色固體，為鹽酸麥塞散(5)；上述有機鹼為正丁基鋰或二異丙基胺基鋰；有機溶劑為四氫呋喃上述投料量的摩爾比為硫雜蒽∶3-氯甲基-1-甲基哌啶∶有機鹼＝1∶1～6∶1～6。
全文摘要
一種鹽酸麥塞散的合成方法，涉及一種抗震顫麻痺藥的合成工藝。本發明以硫代水楊酸為原料經過與碘苯的偶聯得到2-苯硫基苯甲酸，然後再脫水關環得到9-噻噸酮，再經過羰基還原得到硫雜蒽，最後硫雜蒽與3-氯甲基-1-甲基哌啶反應得到如下式的目標產物(5)鹽酸麥塞散。本發明原料易得，成本價廉，製備路線短，操作簡單，易於工業化，所得的鹽酸麥塞散是一種抗震顫麻痺藥。
文檔編號C07D409/00GK101525333SQ200910048908
公開日2009年9月9日 申請日期2009年4月7日 優先權日2009年4月7日
發明者徐勤耀, 楊琍蘋, 煒 石, 胡文浩 申請人:華東師範大學