含有降糖藥物和抗血小板藥物的組合物的製作方法

2023-06-21 13:40:36 2

專利名稱：含有降糖藥物和抗血小板藥物的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有降糖藥物和抗血小板藥物的藥物組合物，以及該組合物在製備治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的藥物中的用途。本發明屬於醫藥領域。

背景技術：
動脈粥樣硬化性血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ACVD)是發達國家的頭號殺手，在發展中國家也日漸普遍。ACVD主要包括冠心病(coronary heart disease，CHD)、中風和周圍動脈疾病，其發生機制可能和脂質浸潤、血小板聚集、內皮損傷、炎症反應等有關；迄今發現危險因素有246種之多，其中最主要的、公認的危險因素有高血壓、高血脂、糖尿病、內皮功能損傷等。
正常血管內皮主要通過釋放一氧化氮(NO)對調節血管舒張起重要作用；內皮功能損傷主要表現為內皮依賴的血管舒張功能的受損。內皮細胞的功能被賦予特殊的臨床意義是因為(1)內皮細胞參與動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)形成的各期；(2)許多典型的危險因素和非典型的心血管疾病的危險因素與內皮功能失調有關；(3)內皮功能失調在大動脈粥樣硬化前已發生，且可預示動脈粥樣硬化的發生。生理狀態下，內皮細胞釋放的NO與前列環素(PGI2)對血管壁起重要保護作用，完整內皮細胞有調節血管張力、血管通透性、抗血栓形成及分泌多種活性物質等重要生理功能；內皮損傷，內皮功能失調，NO釋放減少，相應的內皮衍生收縮因子釋放增加，內皮介質平衡的變化加重血管痙攣，引發和促進動脈粥樣硬化的發展；受損傷的內皮細胞功能改變和滲透性增高，血液中的單核細胞黏附於內皮細胞損傷處進入內皮下，吞噬脂質成為泡沫細胞，形成脂肪斑。血小板聚集並黏附於內皮的損傷處，吞噬細胞、內皮細胞及黏附於內皮細胞損傷處的血小板釋放因子刺激平滑肌細胞進入內膜並增殖，脂肪斑變成纖維斑塊，損傷的內皮細胞通透性改變，血漿中的低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白更多進入內膜，導致動脈粥樣硬化。內皮損傷是致動脈粥樣硬化的始動環節，同時內皮損傷和血小板活化在動脈粥樣硬化發展過程中的多個環節起著重要作用，因而保護和改善內皮功能、抑制血小板活化應作為動脈粥樣硬化性疾病治療的重要目標之一。
高血壓是動脈粥樣硬化的重要危險因素，高血壓可對內皮細胞造成直接損傷，改變滲透性，增加溶酶體酶的活性，加速動脈粥樣硬化的形成，使冠心病危險性增加2～3倍，血壓越高，危險越大，收縮期高血壓和舒張期高血壓都有害。有效控制血壓，可降低心臟事件和卒中事件發生的風險。
流行病學已證實血脂代謝異常與動脈粥樣硬化密切相關。血脂異常是指總膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白B、脂蛋白(a)增高，特別是低密度脂蛋白或極低密度脂蛋白增高。近年來，國外一些新的流行病學研究證實血漿TG和CHD之間存在著獨立相關性Jean Davignon.Triglyceridesa risk factor for coronary heart disease.Athero-Sclerosis，1996，126(Suppl)S61、高TG也有致動脈粥樣硬化作用Davignon J，et al.Triglyceridesa risk factor for coronary heartfor coronary heart disease.Atherro Sclerosis，1996，124(Suppl)S64、TG是心血管病獨立的危險因素Jeppesin J，et al.Triglyceride concentration and ischemic heart diseasean eight year followup in the Copenhagen male study.Circulation，1998，971029-1036，Hokanson、Assmann等對46413名男性，10864名女性進行的大型前瞻性研究發現，血漿TG水平每升高1mmol，發生CHD的危險性，在男性上升了33％，而在女性則高達75％，矯正了其他危險因素後，TG仍是CHD的獨立危險因素。同時，大量的流行病學調查表明，HDL-C水平與AS或CHD的發生風險呈顯著負相關，現已肯定，HDL-C水平升高，有抗AS作用，而當HDL水平低時則有早發AS傾向；HDL-C與CHD關係四個主要研究的薈萃分析包括費明漢心臟研究、臨床血脂研究-死亡流行病學隨訪研究、LRCPPP及MRFIT，發現HDL-C每升高1mg/dl，可使CHD及其他心血管疾病危險性下降1.9～2.9％，說明HDL-C低下為CHD主要危險因素之一。
自從Ross等提出了動脈粥樣硬化的損傷反應學說後，越來越多的研究提示動脈粥樣硬化過程是一個血管受損傷後的炎症反應過程，炎症反應貫穿了動脈粥樣硬化發生發展的整個過程。這一過程中，內皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞構成病灶的三要素，三者通過細胞因子、生長因子等相互作用，構成複雜的網絡，促進動脈粥樣硬化的發生發展。各種細胞因子中，對C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)的研究較為深入，CRP是由IL6刺激肝臟產生的急性期反應物，同時也是心血管疾病的直接致病因素，是與動脈粥樣硬化發生、演變和進展有關的促炎因子，並可以強烈預測未來心血管事件的危險，越來越多的證據表明CRP可直接導致冠心病。同時，炎症反應在多種疾病(關節炎等)的發生發展中亦發揮非常重要的作用。
糖尿病、糖耐量異常，不論程度輕重均有危險性，是冠狀動脈粥樣硬化的重要獨立危險因素。糖尿病患者中冠狀粥樣硬化的發病率較無糖尿病者高兩倍，女性則更高。研究表明，糖尿病患者動脈粥樣硬化的發生率顯著增加可能和高胰島素血症刺激血管平滑肌增生，脂代謝紊亂及低密度脂蛋白的糖基化和氧化型以及高血糖損傷血管內皮細胞有關。美國膽固醇教育計劃已將無冠心病的糖尿病患者的危險水平提高至與冠心病等同。
綜上所述，動脈粥樣硬化性血管疾病和多種危險因素有關。傳統治療方法往往只根據某一較高水平的危險因素進行幹預，而從一些大規模前瞻性研究如弗明漢心臟病研究(Framingham Heart Study)、多種危險因素幹預研究(Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFTT)和前瞻性心血管Muster研究(Prospective Cardiovascular Münster study，PROCAM)中可以看出，心血管疾病發生很少取決於單一因素；兩個或兩上以上的危險因素的協同作用的綜合危險遠遠高於單一危險因素作用的總和；同時，具有多個危險因素的個體，雖然每個危險因素水平僅是輕度升高，但比僅有一個很高水平危險因素個體的發病危險更高。針對心血管疾病多因素的特點，多國高血壓、動脈粥樣硬化指南均指出需全面控制其他危險因素。通過多科室、多藥物的聯合應用，進一步控制心腦血管疾病的危險，「超越高血壓、超越高血脂」，已基本形成臨床共識。
噻唑烷二酮類降糖藥物包括羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(匹格列酮，pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環格列酮(cightazone)等。該類藥物為細胞核過氧化酶體增殖因子活化受體(PPAR-γ)的配體，能增加外周組織清除葡萄糖的能力，降低肝糖輸出，增加糖負荷時的肝糖攝取，從而有效降低血糖，改善胰島素敏感性。噻唑烷二酮類藥物的降糖作用是通過增強胰島素的效應而實現的，故不易產生低血糖。該類藥物可以單獨應用，也可以與其他類型的口服降糖藥及胰島素合用。噻唑烷二酮類藥物的不良作用包括心衰、水腫、LDL升高等。
雙胍類降糖藥物是目前國內外臨床最常用的治療2型糖尿病的藥物。臨床常用的雙胍類降糖藥物有二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)和丁二胍(buformin)。雙胍類降糖藥物作用機制是通過促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖和無氧降解，抑制葡萄糖異生；抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收，對正常人並無降血糖作用。雙胍類降糖藥物最主要的副作用是致乳酸性酸中毒。二甲雙胍是臨床最常用的雙胍類降糖藥物，其分子結構與苯乙雙胍不同，致乳酸性酸中毒的危險性僅為後者的1/50。
α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)等，能可逆性的抑制小腸絨毛上的α-糖苷酶的活性，延緩了葡萄糖的吸收，從而使餐後高血糖降低至低於空腹血糖的水平。由於小腸中段未被吸收的糖類進入大腸時，發酵生成短鏈脂肪酸、二氧化碳等，因而其主要副作用為引起脹氣、腸鳴，偶有腹痛或腹瀉等。
阿司匹林是抗血小板藥物，主要通過抑制環氧酶2減少血栓烷素A2(TXA2)的生成發揮作用，已有多項大型臨床研究證實其在冠心病、腦卒中等疾病一、二級預防中的作用。氯吡格雷為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，亦可有效抑制血小板的聚集，多項研究已證實其在心血管疾病中的有效性，是阿司匹林的有效補充。
我們經過大量的研究證實，噻唑烷二酮類、雙胍類或α-糖苷酶抑制劑與阿司匹林或氯吡格雷合用，可有效控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病的組合。本發明為進一步控制患者的危險因素及全面控制危險因素提供了新的途徑，必將進一步提高患者的生活質量，減輕社會負擔，具有重要的公共衛生價值。


發明內容
本發明旨在提供一種可更好控制心血管疾病危險因素和/或綜合控制心血管疾病危險因素的藥物組合物，該組合物具有有效控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的作用。
本發明提供的藥物組合物含有藥用劑量的降糖藥物中的至少一種或該降糖藥物的可藥用鹽、藥用劑量的抗血小板藥物或該抗血小板藥物的可藥用鹽，以及可藥用載體或賦形劑。
本發明提供的藥物組合物中降糖藥物包括噻唑烷二酮類降糖藥、雙胍類降糖藥和α-糖苷酶抑制劑中的至少一種；抗血小板藥物選自阿司匹林、氯吡格雷。
本發明提供的藥物組合物中噻唑烷二酮類降糖藥物包括羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(匹格列酮，pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環格列酮(cightazone)等，優選羅格列酮或吡格列酮，更加優選吡格列酮；噻唑烷二酮類降糖藥物的可藥用鹽包括馬來酸羅格列酮、酒石酸羅格列酮、羅格列酮鈉、鹽酸羅格列酮、鹽酸吡格列酮等，優選鹽酸吡格列酮。
本發明提供的藥物組合物中雙胍類降糖藥物包括二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)、丁二胍(buformin)等，優選二甲雙胍；雙胍類降糖藥物的可藥用鹽包括鹽酸二甲雙胍、鹽酸苯乙雙胍(phenformin)、鹽酸丁二胍(buformin)等，優選鹽酸二甲雙胍。
本發明提供的藥物組合物中α-糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)等，優選阿卡波糖。
應當認識到，上述說明並非對本發明的限制，凡是以羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮、環格列酮、二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、或上述各藥的各種鹽、酯、活性代謝物、藥物前體等中的一種或一種以上為活性成分，並與阿司匹林或氯吡格雷所構成的藥物組合物，都是本發明保護的範圍。
本發明提供的藥物組合物中，降糖藥物是吡格列酮，抗血小板藥物是阿司匹林。在該組合物中，吡格列酮的含量為7.5mg～45mg，優選15mg；阿司匹林的含量為20mg～300mg，優選50mg～150mg，更加優選75mg。
本發明提供的藥物組合物中，降糖藥物是阿卡波糖，抗血小板藥物是阿司匹林。在該組合物中，阿卡波糖的含量為25mg～600mg，優選100mg～300mg；阿司匹林的含量為20mg～300mg，優選50mg～150mg，更加優選75mg。
本發明提供的藥物組合物中，降糖藥物是二甲雙胍，抗血小板藥物是氯吡格雷。在該組合物中，二甲雙胍的含量為125mg～2000mg；氯吡格雷的含量為50mg～150mg，優選75mg。
根據本發明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一種活性成分來自於降糖藥物中的一種或一種以上藥物或其可藥用鹽，另一種活性成分來自於抗血小板藥物或其可藥用鹽。該藥物組合物的劑型包括藥學上可以接受的任何劑型，例如將含有降糖藥物或其可藥用鹽、同時含有抗血小板藥物的組合物製成普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、二聯膠囊、口服液、膜劑或貼劑等，其中二聯膠囊包括中國專利申請200410054849.3公開的胃溶-腸溶膠囊以及中國專利申請200420117517.0公開的腸溶-腸溶膠囊、胃溶-胃溶膠囊。應該特別指出的是，將含有降糖藥物或其可藥用鹽、同時含有抗血小板藥物的組合物製成二聯膠囊，尤其需要指出的是將含有吡格列酮和阿司匹林的藥物組合物製成胃溶-腸溶膠囊，將含有阿卡波糖和阿司匹林的藥物組合物製成胃溶-腸溶膠囊，將含有二甲雙胍和氯吡格雷的藥物組合物製成腸溶-腸溶膠囊。
在本發明中，術語「藥用劑量」是本領域的常用術語，是指以疾病的治療為目的而使用的藥物的劑量，作為公開的常識，噻唑烷二酮類降糖藥物、雙胍類降糖藥物、α-糖苷酶抑制劑和抗血小板藥物的藥用劑量是現有技術，每種藥物劑量，可以參考《新編藥物學》、《新編醫院藥物大全》、《臨床用藥指南》、《臨床用藥雙向指南》、《臨床實用新藥手冊》、《新藥臨床應用手冊》和《新編臨床用藥手冊》等。
在本發明中，術語「可藥用載體或賦形劑」是指在本領域已知的可在片劑、丸劑、膠囊等中充當充填劑或載體原料的那些物質。通常這些物質是獲得衛生行政機構批准用於此目的的，而且作為藥學試劑它們是無活性的。《藥學賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學會、華盛頓和藥學出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是，乳糖、澱粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發明組合物活性組分的載體。
在本發明中，可藥用載體或賦形劑可製成普通口服製劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，製成片劑時所述可藥用載體包括有助於將活性化合物配製成藥用製劑的賦形劑和輔料，如微晶纖維素、無機鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸、亞硫酸鈉、澱粉、纖維素衍生物、預膠化澱粉，羧甲基澱粉鈉，羥丙基澱粉，低取代羥丙基纖維素，交聯羧甲基澱粉鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖等的一種或幾種物質的組合物，屬於本領域常識。
在本發明中，可藥用載體或賦形劑可製成緩釋製劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素採用內含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品，乙基纖維素採用內含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂採用內含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、發泡劑、助漂劑、溶劑或其他輔料，致孔劑可採用蔗糖、甘露醇、澱粉、滑石粉、二氧化矽等；粘合劑可採用乙醇-水溶液；潤滑劑可採用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、澱粉、石蠟等；增溶劑可採用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可採用span80\span85等；膜材料可採用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發泡劑可採用鹼式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可採用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可採用無水乙醇、乙醇、水等。
在本發明中，可藥用載體或賦形劑可製成控釋製劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基纖維素鈉和/或交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤溼劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可採用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山嵛酸甘油酯類等；助滲劑可採用氯化鈉、乳糖、甘露醇等；增溶劑可採用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可採用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，澱粉漿，阿拉伯膠，明膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤溼劑可採用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可採用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、澱粉、石蠟等；著色劑可採用胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、亮蘭、靛蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可採用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化矽等；膜材料可採用醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等；溶劑可採用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。
在本發明中，可藥用載體或賦形劑可製成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料由甘露醇、木糖醇、低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂、環糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矯味劑等。
在本發明中，可藥用載體或賦形劑可製成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，腸溶包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙醯化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學輔料。
在本發明中，可藥用載體或賦形劑可製成延遲釋放片或定時(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，所述的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙醯化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多種藥劑學輔料。
在本發明中，可藥用載體或賦形劑可製成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊，二聯膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙醯化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學輔料。
在本發明中，可藥用載體或賦形劑可製成口服液、膜劑、貼劑等劑型。製成貼劑膜劑時所述藥學上可接受的載體包括有助於將活性化合物配製成藥用製劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醯胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、矽酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護膜等的一種或幾種物質的組合物。
根據本發明，藥物組合物中降糖藥物或其可藥用鹽、抗血小板藥物兩種活性成分也可以分別製成製劑，做成聯合包裝形式給藥。
在實驗研究中，我們驚奇地發現，以上述藥用劑量的降糖藥物或其可藥用鹽、藥用劑量的抗血小板藥物或其可藥用鹽為活性成分的藥物組合物對於控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病具有顯著的效果。
本發明提供的藥物組合物中的活性成分之一是降糖藥物，包括噻唑烷二酮類降糖藥物、雙胍類降糖藥物和α-糖苷酶抑制中的一種或一種以上。其中噻唑烷二酮類降糖藥物為細胞核過氧化酶體增殖因子活化受體(PPAR-γ)的配體，能增加外周組織清除葡萄糖的能力，降低肝糖輸出，增加糖負荷時的肝糖攝取，從而有效降低血糖，改善胰島素敏感性。噻唑烷二酮類藥物的降糖作用是通過增強胰島素的效應而實現的，故在胰島素缺乏時單獨使用該藥不能降血糖；該類藥物能增加體重，故肥胖者宜與二甲雙胍聯合使用，有協同互補降糖作用。雙胍類降糖藥物，臨床上用於治療2型糖尿病。該類藥物具有增加肌肉內葡萄糖的無氧酵解、抑制或延緩葡萄糖在腸道的吸收、抑制肝糖元異生減少肝糖輸出、增加對胰島素的敏感性等藥理作用，對胰島功能正常或已喪失的糖尿病人均有降血糖作用，但對正常人無降血糖作用。α-糖苷酶抑制劑臨床上用於降血糖，能可逆性的抑制小腸絨毛上的α-糖苷酶的活性，延緩葡萄糖的吸收，從而使餐後高血糖降低至低於空腹血糖的水平。本發明提供的藥物組合物中的活性成分之二是抗血小板藥物，包括阿司匹林和氯吡格雷，其中阿司匹林臨床上用於抑制血小板聚集，是最常用、最經典的抗血小板藥物，主要通過抑制環氧酶2減少TXA2的生成發揮作用；氯吡格雷為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，亦可有效抑制血小板的聚集，多項研究已證實其在心血管疾病中的有效性，是阿司匹林的有效補充。
在臨床實踐或者是已經發表的文獻中，我們尚沒有發現降糖藥物或其可藥用鹽與抗血小板藥物合用用於治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的報導。在實驗研究中，我們發現，以藥用劑量的一種或一種以上降糖藥物或其可藥用鹽和藥用劑量的抗血小板藥物或其可藥用鹽為活性成分的藥物組合物可以有效控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合，可用於高血壓、血脂紊亂、糖尿病、促凝血狀態疾病、炎症疾病、內皮細胞障礙疾病、致動脈粥樣硬化疾病的治療，同時可用於同時伴有上述兩種或兩種以上疾病的治療，如高血壓伴血脂紊亂、糖尿病伴促凝血狀態、高血壓伴糖尿病伴血脂紊亂和代謝症候群等，詳細結果見實施例。
根據本發明，在該組合物的作用機制的研究中，我們發現本發明提供的藥物組合物藥用效果並非是組成成分藥效的簡單相加，而是通過兩類活性成分與生命體的相互作用改變原有有益效應而發揮藥效的。本發明中公開的藥物組合物的用途是用於製備治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的藥物。
本發明所述的生命體是指對擁有生命的個體的一種描述，尤其指哺乳類動物，特別指人類。
本發明的另一個目的在於提供藥物組合物在製備治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的藥物中的用途。該藥物組合物的活性成分之一是一種或一種以上的降糖藥物，包括噻唑烷二酮類降糖藥物、雙胍類降糖藥物和α-糖苷酶抑制劑，其中噻唑烷二酮類降糖藥物包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮、環格列酮等，優選羅格列酮或吡格列酮，更加優選吡格列酮；雙胍類降糖藥物包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍等，更加優選二甲雙胍；α-糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯等，更加優選阿卡波糖。該藥物組合物的活性成分之二是抗血小板藥物，包括阿司匹林和氯吡格雷。本發明提供的藥物組合物具有有效控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的作用。
本發明提供的藥物組合物的用途中，降糖藥物是吡格列酮，抗血小板藥物是阿司匹林。在該組合物中，吡格列酮的含量為7.5mg～45mg，優選15mg；阿司匹林的含量為20mg～300mg，優選50mg～150mg，更加優選75mg。
本發明提供的藥物組合物的用途中，降糖藥物是阿卡波糖，抗血小板藥物是阿司匹林。在該組合物中，阿卡波糖的含量為25mg～600mg，優選100mg～300mg；阿司匹林的含量為20mg～300mg，優選50mg～150mg，更加優選75mg。
本發明提供的藥物組合物的用途中，降糖藥物是二甲雙胍，抗血小板藥物是氯吡格雷。在該組合物中，二甲雙胍的含量為125mg～2000mg；氯吡格雷的含量為50mg～150mg，優選75mg。
本發明的有益效果 本發明提供了含有降糖藥物或其可藥用鹽和抗血小板藥物或其可藥用鹽的藥物組合物。組合物的聯合效果並不是各個活性物質的各自作用的簡單加和，該藥物組合物對於控制高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病具有明顯的效果，顯著優於單藥。
下面結合具體實施方式
對本發明做進一步說明，並非對本發明的限定，凡依照本發明內容進行的任何本領域的等同替換，均屬於本發明的保護範圍。

具體實施例方式 以下藥物製劑實施例的製劑製備過程和製劑所用物質或製劑所用物質的用量不限於文字表述，凡含有本發明提供的藥物組合物的製劑方法，均屬於本發明的保護範圍，具體的實驗方法可參考藥物製劑常用參考書，如《藥劑輔料應用與製備》、《藥劑學》、《生物藥劑學與藥物動力學》等。
實施例1 製備複方吡格列酮阿司匹林片(1000片量) 配方吡格列酮 15g 阿司匹林 75g 澱粉 50g 微晶纖維素 50g 羧甲基澱粉鈉 20g 低取代羥丙基纖維素 20g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂 1％ 製備方法將原輔料粉碎過80目篩，乾燥備用。取15g吡格列酮、75g阿司匹林按照等量遞增法混合均勻，按照處方量分別加入澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素，按等量遞增法均勻混合，用5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液製成軟材，20目篩制粒，40℃乾燥約2h，18目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將乾燥後的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，用壓片機壓製成1000片。製備過程中注意避光，製成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。製成的複方片劑中每片含吡格列酮15mg、阿司匹林75mg，其質量比為1∶5。
實施例2 製備複方阿卡波糖阿司匹林片(1000片量) 配方阿卡波糖 100g 阿司匹林75g 澱粉100g 微晶纖維素 50g 羧甲基澱粉鈉20g 低取代羥丙基纖維素 20g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂1％ 製備方法與實施例1相同，製成的複方片劑中每片含阿卡波糖100mg、阿司匹林75mg，其質量比為4∶3。
實施例3 製備複方二甲雙胍氯吡格雷片(1000片量) 配方二甲雙胍 500g 氯吡格雷 75g 澱粉 100g 微晶纖維素 50g 羧甲基澱粉鈉 20g 低取代羥丙基纖維素 20g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂 1％ 製備方法與實施例1相同，製成的複方片劑中每片含二甲雙胍500mg、氯吡格雷75mg，其質量比為20∶3。
實施例4 製備複方吡格列酮阿司匹林膠囊(1000粒量) 配方吡格列酮15g 阿司匹林 75g 澱粉50g 微晶纖維素 50g 羧甲基澱粉鈉20g 低取代羥丙基纖維素 20g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂1％ 製備方法將原輔料粉碎過80目篩，乾燥備用。取15g吡格列酮、75g阿司匹林按照等量遞增法混合均勻，分別加入澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液製成軟材，20目篩制粒，40℃乾燥約2h，18目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將乾燥後的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入空心膠囊即得。製備過程中注意避光，製成的膠囊需鋁塑泡罩包裝，避光保存。製成的膠囊中每粒含吡格列酮15mg、阿司匹林75mg，其質量比為1∶5。
實施例5 製備複方吡格列酮阿司匹林雙層片(1000片量) 配方 吡格列酮層 吡格列酮15g 澱粉50g 微晶纖維素 60g 羧甲基澱粉鈉20g 低取代羥丙基纖維素 10g 聚維酮水溶液適量 硬脂酸鎂1％ 阿司匹林層 阿司匹林75g 澱粉50g 微晶纖維素 50g 羧甲基澱粉鈉10g 低取代羥丙基纖維素 10g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂1％ 製備方法 (1)吡格列酮層將原輔料粉碎過80目篩，乾燥備用。取15g吡格列酮，按照等量遞增法分別加入澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素，均勻混合，用5％聚維酮水溶液製成軟材，20目篩制粒，40℃乾燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到顆粒A； (2)阿司匹林層取75g阿司匹林，按照等量遞增法分別加入澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素，均勻混合，用5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液製成軟材，20目篩制粒，40℃乾燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到顆粒B； (3)雙層片製備方法將乾燥後的顆粒A、B分別與硬脂酸鎂混合均勻，半成品分別進行檢測，測定含量後，分別裝入飼料鬥中，用雙層片壓片機壓製成1000片。製備過程中注意避光，製成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。製成的複方片劑中每片含吡格列酮15mg、阿司匹林75mg，其質量比為1∶5。
實施例6 製備複方二甲雙胍氯吡格雷雙層緩釋片(1000片量) 配方 二甲雙胍緩釋層 鹽酸二甲雙胍500g 羥丙基甲基纖維素(K100M) 200g 羥丙基甲基纖維素(K15M) 100g 十八醇 100g 硬脂酸鎂適量 5％乙基纖維素醇溶液 適量 氯吡格雷層 氯吡格雷75g 澱粉50g 微晶纖維素 100g 羧甲基澱粉鈉20g 低取代羥丙基纖維素 10g 聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂1％ 製備方法 (1)二甲雙胍緩釋層將過80目篩的鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素和十八醇按處方量混合均勻，加入5％乙基纖維素醇溶液制軟材，用20目篩制粒，於60℃乾燥2小時，用18目篩整粒，然後加入硬酯酸鎂，質檢。
(2)氯吡格雷層製備方法與實施例5中阿司匹林層的製備方法相同。半成品進行檢測，測定水分和含量。
(3)雙層片製備方法將上述製備好的二甲雙胍和葉酸顆粒分別裝入飼料鬥中，用雙層片壓片機壓製成異型片1000片。製成的片劑需避光，並用鋁塑泡罩包裝。製成的複方片劑中每片含二甲雙胍500mg、氯吡格雷75mg，其質量比為20∶3。
實施例7 製備吡格列酮阿司匹林胃溶-腸溶膠囊 處方的組成 胃溶膠囊部分吡格列酮15mg 澱粉45mg 微粉矽膠2％ 製備方法取吡格列酮與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP 醇溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
腸溶膠囊部分阿司匹林75mg 澱粉75mg 微分矽膠2％ 製備方法取阿司匹林與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP 醇溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
實施例8 製備阿卡波糖阿司匹林胃溶-腸溶膠囊 胃溶膠囊部分 阿卡波糖 100mg 澱粉 75mg 微分矽膠 2％ 製備方法取阿卡波糖與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP 乙醇溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
腸溶膠囊部分 阿司匹林 75mg 澱粉 75mg 微分矽膠 2％ 製備方法取阿司匹林與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP乙醇溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
實施例9 製備二甲雙胍氯吡格雷腸溶-腸溶膠囊 腸溶膠囊部分 鹽酸二甲雙胍250mg 澱粉50mg 微粉矽膠2％ 製備方法取鹽酸二甲雙胍與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得灌裝即得。
腸溶膠囊部分 氯吡格雷 75mg 澱粉 50mg 微粉矽膠 2％ 製備方法取氯吡格雷與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得灌裝即得。
實施例10 吡格列酮和阿司匹林組合物對代謝症候群大鼠血壓、血糖、血脂、內皮細胞功能、炎症因子和促凝血狀態的影響 1模型製備和給藥 隨機選取8隻大鼠作為正常對照，其餘選取SHR大鼠，尾靜脈快速注射STZ(30mg/kg)，輔以基礎飼料餵養，自由飲水，2周後眶後採血進行葡萄糖耐量試驗，挑選糖耐量異常大鼠用於後續的實驗。
大鼠隨機分為模型對照組、吡格列酮組(1.5mg/kg)、阿司匹林組(7.5mg/kg)、吡格列酮+阿司匹林組(1.5mg/kg+7.5mg/kg)和空白組，每組8隻，實驗開始時一次性腹腔注射維生素D60萬IU/kg，對照組給予同等體積的生理鹽水。各組每日均按1ml/100g給藥體積灌胃給予相應藥物1次，正常對照組和模型對照組給予等體積生理鹽水。同時除正常對照組餵普通飼料外，其餘各組均餵以高熱量飼料。實驗期間動物飲水及飼料不加限制。連續給藥8周後，尾套法測壓，眶靜脈採血測血糖、血脂、NO含量、CRP含量，測定血小板聚集指數。
主動脈病變程度檢測方法和評分如下沿主動脈瓣至髂動脈分支處剝離全長動脈，縱向剪開，在10％甲醛溶液中固定，油紅O染色，確定斑塊面積及部位。取主動脈弓、胸主動脈、腹主動脈中段縱切面，石蠟包埋，連續切片，作H-E染色。通過大體觀察進行病變分級0級，內膜表面光滑，無紅染；0.5級，內膜有輕度紅染，但無凸出於表面的斑塊；1級，有明顯的凸起紅染斑塊，面積小於3mm2；2級，斑塊面積大於3mm2；3級，斑塊融合成片，大部分斑塊面積大於3mm2；4級，斑塊幾乎覆蓋整個動脈內膜。
2統計方法數據用均數主標準差

表示，組間比較行t檢驗。
3 結果 3.1吡格列酮和阿司匹林組合物對血壓的影響 結果見表1。藥前值各組與空白組比較血壓均顯著升高，給藥各組與模型組比較，血壓無顯著差異，藥後血壓吡格列酮、阿司匹林組與藥前比較有一定降低趨勢，但均不顯著，吡格列酮+阿司匹林組可使血壓顯著降低。本結果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用於高血壓的預防或治療。
表l吡格列酮和阿司匹林組合物對大鼠血壓的影響
*P＜0.05，與藥前值比較 3.2吡格列酮和阿司匹林組合物對血糖的影響 結果見表2。模型組血糖顯著升高，吡格列酮組、吡格列酮+阿司匹林組可顯著降低血糖，阿司匹林組對血糖無明顯作用；本結果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用於糖尿病的預防或治療。
表2吡格列酮和阿司匹林組合物對大鼠血糖的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.3吡格列酮和阿司匹林組合物對血脂的影響 結果見表3。模型組CHO、TG、LDL顯著升高，HDL明顯降低；吡格列酮組、吡格列酮+阿司匹林組均可使CHO、LDL降低，但並不顯著；吡格列酮、吡格列酮+阿司匹林組均可使TG顯著降低，吡格列酮與阿司匹林合用較單用吡格列酮有進一步降低的趨勢，但並不顯著；吡格列酮+阿司匹林組可使HDL顯著升高；本結果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用於血脂紊亂疾病的預防或治療。
表3吡格列酮利阿司匹林組合物對大鼠血脂的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.4吡格列酮和阿司匹林組合物對CRP和血漿NO的影響 結果見表4。模型組CRP含量明顯升高，與模型組比較，吡格列酮、阿司匹林單用均有使其降低趨勢，吡格列酮與阿司匹林合用可顯著降低CRP；模型組NO含量顯著降低，與模型組比較，吡格列酮、阿司匹林單用均有使其升高趨勢，吡格列酮與阿司匹林合用可顯著升高NO；本結果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用於炎症性疾病和內皮細胞障礙性疾病的治療。
表4吡格列酮和阿司匹林組合物對大鼠CRP、NO的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.5藥物對血小板聚集率的影響 結果見表5。與模型組比較，吡格列酮組均可使最大聚集率降低，但並不顯著；阿司匹林組、吡格列酮+阿司匹林組可顯著降低最大聚集率，吡格列酮與阿司匹林合用優於單用阿司匹林；本結果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用於促凝血狀態疾病的治療。
表5吡格列酮和阿司匹林組合物對血小板聚集指數的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與阿司匹林組比較，#P＜0.05 3.6吡格列酮和阿司匹林組合物對主動脈斑塊評分的影響 結果見表6。與空白組比較，模型組出現明顯斑塊，吡格列酮+阿司匹林組可使斑塊評分顯著下降；本結果支持吡格列酮和阿司匹林組合物用於動脈粥樣硬化疾病的治療。
表6吡格列酮和阿司匹林組合物對主動脈斑塊評分的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05 4 小結 上述試驗結果表明，吡格列酮和阿司匹林組合物可用於高血壓、血脂紊亂、糖尿病、炎症疾病、內皮細胞障礙疾病、促凝血狀態疾病、致動脈粥樣硬化疾病的治療，同時可用於同時伴有上述兩種或兩種以上疾病的治療，如高血壓伴血脂紊亂、糖尿病伴促凝血狀態、高血壓伴糖尿病伴血脂紊亂和代謝症候群等。
實施例11 阿卡波糖和阿司匹林組合物對代謝症候群大鼠血壓、血糖、血脂、內皮細胞功能、炎症因子和促凝血狀態的影響 1模型製備和給藥 隨機選取8隻大鼠作為正常對照，其餘選取SHR大鼠，尾靜脈快速注射STZ(30mg/kg)，輔以基礎飼料餵養，自由飲水，2周後眶後採血進行葡萄糖耐量試驗，挑選糖耐量異常大鼠用於後續的實驗。
大鼠隨機分為模型對照組、阿卡波糖組(10mg/kg)、阿司匹林組(7.5mg/kg)、阿卡波糖+阿司匹林組(10mg/kg+7.5mg/kg)和空白組，每組8隻，實驗開始時一次性腹腔注射維生素D60萬IU/kg，對照組給予同等體積的生理鹽水。各組每日均按1ml/100g給藥體積灌胃給予相應藥物1次，正常對照組和模型對照組給予等體積生理鹽水。同時除正常對照組餵普通飼料外，其餘各組均餵以高熱量飼料。實驗期間動物飲水及飼料不加限制。連續給藥8周後，尾套法測壓，眶靜脈採血測血糖、血脂、NO含量、CRP含量，測定血小板聚集指數。
主動脈病變程度檢測方法和評分如下沿主動脈瓣至髂動脈分支處剝離全長動脈，縱向剪開，在10％甲醛溶液中固定，油紅O染色，確定斑塊面積及部位。取主動脈弓、胸主動脈、腹主動脈中段縱切面，石蠟包埋，連續切片，作H-E染色。通過大體觀察進行病變分級0級，內膜表面光滑，無紅染0.5級，內膜有輕度紅染，但無凸出於表面的斑塊；1級，有明顯的凸起紅染斑塊，面積小於3mm2；2級，斑塊面積大於3mm2；3級，斑塊融合成片，大部分斑塊面積大於3mm2；4級，斑塊幾乎覆蓋整個動脈內膜。
2統計方法數據用均數±標準差

表示，組間比較行t檢驗。
3 結果 3.1阿卡波糖和阿司匹林組合物對血壓的影響 結果見表7。藥前值各組與空白組比較血壓均顯著升高，給藥各組與模型組比較，血壓無顯著差異，藥後血壓阿卡波糖、阿司匹林組與藥前比較有一定降低趨勢，但均不顯著，阿卡波糖+阿司匹林組可使血壓顯著降低。本結果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用於高血壓的預防或治療。
表7阿卡波糖和阿司匹林組合物對大鼠血壓的影響
*P＜0.05，與藥前值比較 3.2阿卡波糖和阿司匹林組合物對血糖的影響 結果見表8。模型組血糖顯著升高，阿卡波糖組、阿卡波糖+阿司匹林組可顯著降低血糖，阿司匹林組對血糖無明顯作用；本結果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用於糖尿病的預防或治療。
表8阿卡波糖和阿司匹林組合物對大鼠血糖的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.3阿卡波糖和阿司匹林組合物對血脂的影響 結果見表9。模型組CHO、TG、LDL顯著升高，HDL明顯降低；阿卡波糖組、阿卡波糖+阿司匹林組均可使CHO、LDL、TG降低，但並不顯著；阿卡波糖+阿司匹林組可使HDL顯著升高；本結果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用於血脂紊亂疾病的預防或治療。
表9阿卡波糖和阿司匹林組合物對大鼠血脂的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.4阿卡波糖和阿司匹林組合物對CRP和血漿NO的影響 結果見表10。模型組CRP含量明顯升高，與模型組比較，阿卡波糖、阿司匹林單用均有使其降低趨勢，阿卡波糖與阿司匹林合用可顯著降低CRP；模型組NO含量顯著降低，與模型組比較，阿卡波糖、阿司匹林單用均有使其升高趨勢，阿卡波糖與阿司匹林合用可顯著升高NO；本結果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用於炎症性疾病和內皮細胞障礙性疾病的治療。
表10阿卡波糖和阿司匹林組合物對大鼠CRP、NO的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.5藥物對血小板聚集率的影響 結果見表11。與模型組比較，阿卡波糖組均可使最大聚集率降低，但並不顯著；阿司匹林組、阿卡波糖+阿司匹林組可顯著降低最大聚集率，阿卡波糖+阿司匹林組優於單用阿司匹林本結果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用於促凝血狀態疾病的治療。
表11阿卡波糖和阿司匹林組合物對血小板聚集指數的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與阿司匹林組比較，#P＜0.05 3.6阿卡波糖和阿司匹林組合物對主動脈斑塊評分的影響 結果見表12。與空白組比較，模型組出現明顯斑塊，阿卡波糖+阿司匹林組可使斑塊評分顯著下降；本結果支持阿卡波糖和阿司匹林組合物用於動脈粥樣硬化疾病的治療。
表12阿卡波糖和阿司匹林組合物對主動脈斑塊評分的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05 4 小結 上述結果表明，阿卡波糖和阿司匹林組合物可用於高血壓、血脂紊亂、糖尿病、炎症疾病、內皮細胞障礙疾病、促凝血狀態疾病、致動脈粥樣硬化疾病的治療，同時可用於同時伴有上述兩種或兩種以上疾病的治療，如高血壓伴血脂紊亂、糖尿病伴促凝血狀態、高血壓伴糖尿病伴血脂紊亂和代謝症候群等。
實施例12 二甲雙胍和氯吡格雷組合物對代謝症候群大鼠血壓、血糖、血脂、內皮細胞功能、炎症因子和促凝血狀態的影響 1模型製備和給藥 隨機選取8隻大鼠作為正常對照，其餘選取SHR大鼠，尾靜脈快速注射STZ(30mg/kg)，輔以基礎飼料餵養，自由飲水，2周後眶後採血進行葡萄糖耐量試驗，挑選糖耐量異常大鼠用於後續的實驗。
大鼠隨機分為模型對照組、二甲雙胍組(50mg/kg)、氯吡格雷組(7.5mg/kg)、二甲雙胍+氯吡格雷組(50mg/kg+7.5mg/kg)和空白組，每組8隻，實驗開始時一次性腹腔注射維生素D60萬IU/kg，對照組給予同等體積的生理鹽水。各組每閂均按1ml/100g給藥體積灌胃給予相應藥物1次，千常對照組和模型對照組給予等體積生理鹽水。同時除距常對照組餵普通飼料外，其餘各組均餵以高熱量飼料。實驗期間動物飲水及飼料不加限制。連續給藥8周後，尾套法測壓，眶靜脈採血測血糖、血脂、NO含量、CRP含量，測定血小板聚集指數。
主動脈病變程度檢測方法和評分如下沿主動脈瓣至髂動脈分支處剝離全長動脈，縱向剪開，在10％甲醛溶液中固定，油紅O染色，確定斑塊面積及部位。取主動脈弓、胸主動脈、腹主動脈中段縱切面，石蠟包埋，連續切片，作H-E染色。通過大體觀察進行病變分級0級，內膜表面光滑，無紅染；0.5級，內膜有輕度紅染，但無凸出於表面的斑塊；1級，有明顯的凸起紅染斑塊，面積小於3mm2；2級，斑塊面積大於3mm2；3級，斑塊融合成片，大部分斑塊面積大於3mm2；4級，斑塊幾乎覆蓋整個動脈內膜。
2統計方法數據用均數±標準差

表示，組間比較行t檢驗。
3 結果 3.1二甲雙胍和氯吡格雷組合物對血壓的影響 結果見表13。藥前值各組與空白組比較血壓均顯著升高，給藥各組與模型組比較，血壓無顯著差異，藥後血壓二甲雙胍、氯吡格雷組與藥前比較有一定降低趨勢，但均不顯著，二甲雙胍+氯吡格雷組可使血壓顯著降低。本結果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用於高血壓的預防或治療。
表13二甲雙胍和氯吡格雷組合物對大鼠血壓的影響
*P＜0.05，與藥前值比較 3.2二甲雙胍和氯吡格雷組合物對血糖的影響 結果見表14。模型組血糖顯著升高，二甲雙胍組、二甲雙胍+氯吡格雷組可顯著降低血糖，氯吡格雷組對血糖無明顯作用；本結果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用於糖尿病的預防或治療。
表14二甲雙胍和氯吡格雷組合物對大鼠血糖的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.3二甲雙胍和氯吡格雷組合物對血脂的影響 結果見表15。模型組CHO、TG、LDL顯著升高，HDL明顯降低；二甲雙胍組、二甲雙胍+氯吡格雷組均可使CHO、LDL降低，但並不顯著；二甲雙胍+氯毗格雷組均可使TG顯著降低，二甲雙胍與氯吡格雷合用較單用二甲雙胍有進一步降低的趨勢，但並不顯著；二甲雙胍+氯吡格雷組可使HDL顯著升高；本結果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用於血脂紊亂疾病的預防或治療。
表15二甲雙胍和氯吡格雷組合物對大鼠血脂的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.4二甲雙胍和氯吡格雷組合物對CRP和血漿NO的影響 結果見表16。模型組CRP含量明顯升高，與模型組比較，二甲雙胍、氯吡格雷單用均有使其降低趨勢，二甲雙胍與氯吡格雷合用可顯著降低CRP；模型組NO含量顯著降低，與模型組比較，二甲雙胍、氯吡格雷單用均有使其升高趨勢，二甲雙胍與氯毗格雷合用可顯著升高NO；本結果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用於炎症性疾病和內皮細胞障礙性疾病的治療。
表16二甲雙胍和氯吡格雷組合物對大鼠CRP、NO的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01 3.5藥物對血小板聚集率的影響 結果見表17。與模型組比較，二甲雙胍組均可使最大聚集率降低，但並不顯著；氯吡格雷組、二甲雙胍+氯吡格雷組可顯著降低最大聚集率，二甲雙胍+氯吡格雷組優於單用氯吡格雷；本結果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用於促凝血狀態疾病的治療。
表17二甲雙胍和氯吡格雷組合物對血小板聚集指數的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與氯吡格雷組比較，#P＜0.05 3.6二甲雙胍和氯吡格雷組合物對主動脈斑塊評分的影響 結果見表18。與空白組比較，模型組出現明顯斑塊，二甲雙胍+氯吡格雷組可使斑塊評分顯著下降；本結果支持二甲雙胍和氯吡格雷組合物用於動脈粥樣硬化疾病的治療。
表18二甲雙胍和氯吡格雷組合物對主動脈斑塊評分的影響
與模型對照組比較，*P＜0.05 4 小結 上述結果表明，二甲雙胍和氯吡格雷組合物可用於高血壓、血脂紊亂、糖尿病、炎症疾病、內皮細胞障礙疾病、促凝血狀態疾病、致動脈粥樣硬化疾病的治療，同時可用於同時伴有上述兩種或兩種以上疾病的治療，如高血壓伴血脂紊亂、糖尿病伴促凝血狀態、高血壓伴糖尿病伴血脂紊亂和代謝症候群等。
權利要求
1.一種藥物組合物，包含
1)藥用劑量的降糖藥物或其可藥用鹽；
2)藥用劑量的抗血小板藥物或其可藥用鹽；
3)可藥用載體或賦形劑。
2.權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述降糖藥物選自噻唑烷二酮類降糖藥、雙胍類降糖藥或α-糖苷酶抑制劑中的至少一種；所述抗血小板藥物選自阿司匹林或氯吡格雷。
3.權利要求2所述的組合物，其特徵在於所述噻唑烷二酮類降糖藥物選自羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮或環格列酮；所述雙胍類降糖藥選自二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍；所述α-糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇或乙格列酯。
4.權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述降糖藥物是吡格列酮，含量為7.5mg～45mg，優選15mg；所述抗血小板藥物是阿司匹林，含量為20mg～300mg，優選50mg～150mg，更加優選75mg。
5.權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述降糖藥物是阿卡波糖，含量為25mg～600mg，優選100mg～300mg；所述抗血小板藥物是阿司匹林，含量為20mg～300mg，優選50mg～150mg，更加優選75mg。
6.權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述降糖藥物是二甲雙胍，含量為125mg～2000mg；所述抗血小板藥物是氯吡格雷，含量為50mg～150mg，優選75mg。
7.權利要求1至6任何一項所述的組合物的製藥劑型包括普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、二聯膠囊、口服液、膜劑或貼劑。
8.權利要求7所述的劑型，其特徵在於將含有降糖藥物和抗血小板藥物的組合物製成二聯膠囊，包括胃溶-腸溶膠囊、腸溶-腸溶膠囊、胃溶-胃溶膠囊。
9.權利要求1至8中任何一項所述的組合物在製備治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的藥物中的用途，尤其是在製備治療糖尿病、糖尿病伴有促凝血狀態和代謝症候群的藥物中的用途。
10.根據權利要求9中所述的用途，其特徵在於所述降糖藥物是吡格列酮，含量為7.5mg～45mg，優選15mg；所述抗血小板藥物是阿司匹林，含量為20mg～300mg，優選50mg～150mg，更加優選75mg。
全文摘要
本發明涉及一種含有降糖藥物(主要為噻唑烷二酮類、雙胍類或α－糖苷酶抑制劑)和抗血小板藥物(主要為阿司匹林或氯吡格雷)的藥物組合物，該組合物包含藥用劑量的降糖藥物或其可藥用鹽、藥用劑量的抗血小板藥物或其可藥用鹽及可藥用載體或賦形劑。本發明還涉及該組合物在製備治療高血壓、血脂紊亂、糖尿病、凝血狀態異常、炎症、內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化或上述疾病的兩種或兩種以上疾病組合的藥物中的用途。本發明屬於醫藥領域。
文檔編號A61K31/155GK101069746SQ200610078889
公開日2007年11月14日 申請日期2006年5月12日 優先權日2006年5月12日
發明者秦獻輝, 王文豔, 戴成祥, 徐希平 申請人:北京華安佛醫藥研究中心有限公司