一種具有手性螺環碳架結構的新化合物及其製備方法以及包含該化合物的藥物組合物的製作方法
2023-06-21 19:19:46 1
專利名稱：一種具有手性螺環碳架結構的新化合物及其製備方法以及包含該化合物的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有手性螺環碳架結構的新化合物及其製備方法、以及包含該化合物的藥物組合物。
背景技術：
近年經濟的高速增長及醫學的快速發展帶來營養過剩以及老年人口增多的問題。 這導致肥胖及因肥胖引發的脂肪肝患者急劇增多，同時老齡化導致骨質疏鬆症患者人數增加。長期以來，脂肪組織僅被認為具有保護身體組織、維持體溫的功能，並作為身體運動所需能量的儲藏所。但是最近許多研究結果證明，脂肪組織對人體的生理或繁殖也起到重要的作用。特別是陸續發現了脂肪細胞中分泌如脂肪酶(adipsin)、甲型腫瘤壞死因子 (TNFa)、瘦索(Ieptin)等能夠調節各種生理活性(均衡能量、調節血糖、調節胰島素敏感性、生成血管等)的物質。因此脂肪細胞被認為是調節身體新陳代謝的中軸。另一方面，由於肥胖導致深刻的社會問題，因此也在大力開發抑制脂肪細胞形成的藥物。但是，儘管因肥胖導致的非酒精性脂肪肝患者的急劇增加對現代人的健康已構成嚴重威脅，但治療該病的有效藥物還沒有被開發。骨質疏鬆症是因均衡的骨骼形成、即成骨細胞的骨骼形成性能及破骨細胞的骨骼吸收性能遭到破壞導致的結果。調節成骨細胞及破骨細胞的生成是由荷爾蒙、外部營養、以及遺傳方面決定，但並沒有發現多少成為骨病直接原因的遺傳基因。當前用於治療的方法大都是通過抑制骨細胞的吸收性能來保持骨細胞平衡的方法。但是，由於這些藥物副作用大或臨床效果不明顯，所以要求開發新概念的藥物。因此， 很多科研人員試圖開發可直接促進骨細胞的形成，即促進成骨細胞活性的藥物，但還沒有開發出顯現優良效果的新藥物。
發明內容
(一)要解決的技術問題第一、本發明的目的在於提供一種具有優良的成骨細胞的分化性能的新化合物。第二、提供一種具有出色的抑制脂肪細胞分化性能的新化合物。第三、提供一種對肝X受體(LXR)具有選擇性且具有優良的拮抗活性的新化合物。第四、提供一種抑制肝的脂肪生物合成及脂肪吸收的新化合物。第五、提供一種作為有效成分包含所述新化合物的骨質疏鬆症、脂肪肝或肥胖症治療用藥物組合物。(二)技術方案本發明提供一種下述化學式(1)所示的新化合物、其立體異構體、對映異構體、以及在生物體內可水解的所述新化合物前體或藥學上可接受的鹽。
化學式(1)
權利要求
1. 一種具有以下化學式(1)結構的化合物、其立體異構體、對映異構體、以及在生物體內可水解的所述化合物前體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於，化學式(1)X上式中，W 為 CO 或 CHOR1 ；X 為 N3、Mffi2、OR2, SR2, SeR2 或 TeR2 ；所述R1及&分別獨立地選自氫、Cl C8直鏈或支鏈烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C8環烷基、C6 C20芳基、C4 C20雜芳基所述Y為0、S或NR4 ； Z 為單鍵、NH、0、S、k 或 Te ；R3和R4分別獨立地選自氫、Cl C8直鏈或支鏈烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、 C3 C8環烷基、C6 C20芳基或C4 C20雜芳基；M和N分別為氫、OH或不存在，在此與M或N連接的碳原子和其他碳原子形成單鍵或雙鍵，各碳原子的雙鍵為一個以下。
2.如權利要求1所述的具有化學式(1)的化合物、其立體異構體、對映異構體、以及在生物體內可水解的所述化合物前體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述W為CO或CHORl，X為N3、NHR2、OR2, SR2, SeR2或iTeIi2，所述隊及&分別獨立地選自氫、Cl C8直鏈或支鏈烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基或j_z_R3，所述Y為0，S或NR4, Z為單鍵、ΝΗ、0或S，R3和R4分別獨立地選自氫、Cl C8直鏈或支鏈烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基，M和N分別為氫、OH或不存在，在此與M或N連接的碳原子和其他碳原子形成單鍵或雙鍵，各碳原子的雙鍵為一個以下。
3.如權利要求2所述的具有化學式(1)的化合物、其立體異構體、對映異構體、以及在生物體內可水解的所述化合物前體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述W為CO或CHORl ；X為N3、NHR2、(《2或；所述隊及&分別獨立地選自氫、Cl C8直鏈或支鏈烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基或_|_Z_R3;所述Y為0或S ;Z為單鍵；R3選自氫、Cl C8直鏈或支鏈烷基、C2 C8烯基或C2 C8炔基；M和N分別為氫、OH或不存在，在此，與M或N連接的碳原子和其他碳原子形成單鍵或雙鍵，各碳原子的雙鍵為一個以下。
4.如權利要求2所述的具有化學式(1)的化合物、其立體異構體、對映異構體、以及在生物體內可水解的所述化合物前體或藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述化學式(1)的化合物選自如下化合物
5.一種權利要求1的化學式(1)的化合物的製備方法，其特徵在於，包括 步驟a、將海綿動物W1Ortas sp.切斷並進行乾燥之後，用Cl C4醇提取；步驟b、使用水和二氯甲烷對所述步驟a得到的提取物進行溶質分布後，去除有機層溶劑，再使用正己烷、及甲醇與水的混合液進行溶質分布；步驟C、去除所述步驟b得到的甲醇分液層的溶劑之後，進行色譜分析，使用二氧化矽作為固定相，使用含水20重量％以下或無水甲醇溶液作為洗提液，從而獲得分離液。
6.如權利要求5所述的化學式(1)的化合物的製備方法，其特徵在於 所述步驟a中，乾燥方式使用冷凍乾燥方式，所述Cl C4醇使用甲醇。
7.如權利要求5所述的化學式(1)的化合物的製備方法，其特徵在於所述步驟b中，所述甲醇與水的混合液中，含有60 90重量％的甲醇和10 40重量％的水。
8.如權利要求5所述的化學式(1)的化合物的製備方法，其特徵在於所述步驟c中，使用含水20重量％以下或無水甲醇溶液作為洗提液之前，使用極性高於甲醇溶液水和甲醇的混合液作為洗提液，並按照洗提液極性的高低順序進行一次以上色譜分析。
9.如權利要求5所述的化學式(1)的化合物的製備方法，其特徵在於所述製備方法還包括步驟d對所述c步驟得到的分離液進行精製；所述精製是通過高效液相色譜(HPLC)來進行，使用含有50 80重量％的乙腈(ACN) 和20 50重量％的水的混合液作為洗提液。
10.一種用於治療骨質疏鬆症的藥物組合物，其特徵在於，作為藥學上可接受的載體及活性成分包含權利要求1的化學式(1)的化合物、其立體異構體、對映異構體、以及在生物體內可水解的所述化學式(1)的化合物前體或藥學上可接受的鹽。
11.一種用於治療脂肪肝的藥物組合物，其特徵在於，作為藥學上可接受的載體及活性成分包含權利要求1的化學式(1)的化合物、其立體異構體、對映異構體、以及在生物體內可水解的其前體或藥學上可接受的鹽。
12.—種肥胖症的藥物組合物，其特徵在於，作為藥學上可接受的載體及活性成分包含權利要求1的化學式(1)的化合物、其立體異構體、對映異構體、以及在生物體內可水解的所述化學式(1)的化合物前體或藥學上可接受的鹽。
13.—種肝X受體(LXR)拮抗用藥物組合物，其特徵在於，作為藥學上可接受的載體及活性成分包含權利要求1的化學式(1)的化合物、其立體異構體、對映異構體、以及在生物體內可水解的所述化學式(1)的化合物前體或藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明提供一種具有手性螺環碳架結構的新化合物、其立體異構體、對映異構體、以及在生物體內可水解的所述新化合物或藥學上可接受的鹽。所述具有手性螺環碳架結構的新化合物由於成骨細胞分化性能優異，且具有肥大細胞分化抑制性能及肝臟的脂肪酸合成抑制性能，所以對於骨質疏鬆症、脂肪肝及肥胖症的治療非常有效。
文檔編號C07D493/02GK102203099SQ200980143890
公開日2011年9月28日 申請日期2009年10月30日 優先權日2008年10月31日
發明者吾尚美, 姜憲中, 廬貞來, 樸勝範, 李在桓, 洪廷昊, 洪駿永, 申燦秀, 金恩吾, 金正雅 申請人:首爾大學校產學協力財團