丁丙諾啡類似物的製作方法
2023-06-23 08:40:06
丁丙諾啡類似物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及以下式I、式II或式III所示丁丙諾啡類似物化合物，其中在本文中定義了R1、R2、R8、R3、R3a、R3b、X、Z和Y，R1H3CO(I)OCH3OCH3(III)。本發明的化合物用於治療由阿片類和ORL1受體的活性調節的疼痛和其它病症。
【專利說明】丁丙諾啡類似物
[0001]本申請是申請日為2009年7月30日、申請號為200980129395.2、發明名稱為「丁丙諾啡類似物」(PCT/US2009/004391，進入國家階段日期2011年I月28日)之申請的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及藥物化學領域。其涉及具有作為阿片類受體激動劑(opioid receptoragonist)活性的新型丁丙諾啡類似物。在某些實施方案中，本發明的化合物具有作為阿片類激動劑(opioid agonist)和ORLl受體拮抗劑的雙重活性。
【背景技術】
[0003]疼痛是患者尋 求醫療諮詢和治療的最常見的症狀。儘管急性疼痛通常能自愈，但慢性疼痛可持續3個月或更長，並導致患者個性、生活方式、功能能力和整體生活質量的顯著變化(K.M.Foley, Pain, Cecil Textbook of Medicinel00-107, J.C.Bennett 和 F.Plum編，第 20 版，1996)。
[0004]對疼痛的傳統治療為施用非阿片類鎮痛藥(如乙醯水楊酸、三水楊酸膽鹼鎂、乙醯氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳或萘普生)或阿片類鎮痛藥(如嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、氧可酮或氧嗎啡酮)。
[0005]儘管術語「麻醉劑」經常用於指代阿片類藥物，但該術語並非專門適用於阿片類藥物。術語「麻醉劑」從希臘詞「昏迷(stupor)」衍生而來，起初指代可誘導睡眠的任何藥物，後來才與阿片類藥物聯繫起來(Gutstein Howard B., Akil Huda, " Chapter21.0pioid Analgesics " (21 章)，Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl:Goodman&Gilman' sThe Pharmacological Basis of Therapeutics,第 11 版:http://www.accessmedicine.com/content, aspx ? aID = 940653)。在法律層面上,術語「麻醉劑」是指多種具有濫用或成癮特性的機理上不相關的物質(Gutstein Howard B.，Akil Huda, " Chapter21.0pioid Analgesics " (21 章)，Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl:Goodman&GiIman' s ThePharmacological Basis of Therapeutics,第 11 版:http://www.accessmedicine.com/content, aspx ? aID = 940653)。因此,術語「麻醉劑」不只指代阿片類藥物，也指代如古柯鹼、甲基苯丙胺、迷幻藥等的藥物，它們通過不同於阿片類受體的受體來發揮它們的藥理學作用。此外，由於術語「麻醉劑」指代如此多樣的不相關藥物，它們中的許多不具有鎮痛特性，因此不能假定有「麻醉劑」特性的藥物必然為鎮痛藥。例如，如甲基苯丙胺和迷幻藥的藥物不是鎮痛藥，而且不用於治療疼痛。
[0006]直至最近，有證據表明在中樞神經系統(CNS)中存在三種主要的阿片類受體類型，每種類型都有受體亞型。已知這些受體類型為μ、δ和K。由於阿片製劑對這些受體親和性高且並非機體內源的，所以隨後進行研究以鑑定和分離這些受體的內源配體。所鑑定出的這些配體分別為內啡肽、腦啡肽和強啡肽。另外的實驗鑑定了阿片類受體樣(0RL-1)受體，其與已知的受體類型高度同源。由於這些受體未顯示藥理學上的同源性，所以只是根據結構的原因將該新發現的受體歸為阿片類受體。起初證實對μ、δ和K受體具有高親和性的非選擇性配體對ORL-1受體的親和性低。該特性與還未發現其內源性配體的事實一起，導致0RL-1受體被歸為「孤兒受體」。
[0007]隨後的研究分離了 0RL-1受體的內源配體並解析了其結構。該配體痛敏肽(也稱為孤菲肽FQ(OFQ))為十七胺基酸肽，其結構與阿片類肽家族成員相似。(C.Altier 等， "ORLl receptor-mediated internalization of N-type calciumchannels." Nature Neuroscience，2005，9:31)。
[0008]0RL-1受體和其內源激動劑的發現提供了發現可針對由該受體影響的疼痛治療或其它症狀而施用的新化合物的機會。
[0009]許多0RL-1/痛敏肽領域的文獻提供了 0RL-1受體在腦中的激活可抑制阿片類物質介導的鎮痛的證據(例如，D.Barlocco 等，"The opioid-receptor-likel (0RL-1)as a potential target for new analgesics." Eur.J.Med.Chem.,2000, 35:275 ；J.S.Mogil 等，"Orphanin FQ is a functional ant1-opioid peptide.!f Neurosc1.,1996,75:333 ；K.Lutfy 等， "Tolerance develops to the inhibitory effect oforphanin FQ on morphine-1nduced antinociception in the rat." NeuroReport,1999，10:103 ;Μ.M.Morgan 等，"Antinociceptio`n mediated by the periaqueductalgray is attenuated by orphanin FQ." NeuroReport，1997，8:3431 ;以及 J.Tian等， "Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-1nducedanalgesia." NeuroReport,1997，8:497)。
[0010]越來越多的證據支持了以下觀點，即0RL-1的更普遍調控作用為拮抗μ受體的作用，這可能導致在用傳統阿片類製劑治療的患者中發生μ激動劑耐受(例如，J.Tian 等， 〃 Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin." Peptides，2000，21:1047 ;和 H.Ueda 等，"Enhanced Spinal NociceptinReceptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence." J.Neurosc1.，2000,20:7640)。此外，0RL-1的激活似乎對濫用數種藥物(包括μ激動劑)的獎賞特性有抑制作用。
[0011]已經描述某些藥物至少為0RL-1的部分激動劑(例如，丁丙諾啡(IC5。為
8.4ηΜ)、芬太奴(IC50 為約 IOOOOnM)、7-苯亞甲基納曲酮(IC50 約 IOOOOnM) (S.Wnendt等，"Agonistic effect of buprenorphine in a nociceptin/OFQ receptor-triggeredreporter gene assay." Molec.Pharmacol，1999，56:334-338)以及埃託啡(IC50 為約2000nM)(Hawkinson 等，"Opioid activity profiles indicate similarities betweenthe nociceptin/orphanin FQ and opioid receptors." Eur.J.Pharmacol,2000,389:107-114))。然而，已公開丁丙諾啡對μ的效力遠大於其對0RL-1的效力。
[0012]近期的數據顯示丁丙諾啡的鎮痛作用可通過利用0RL-1受體拮抗劑進行預處理來增強。釆用小鼠的甩尾測試，Lutfy等證實丁丙諾啡的典型鈴形劑量應答曲線(其中低和高劑量幾乎不誘導鎮痛作用，而中間範圍的劑量可產生最大的鎮痛作用)被0RL-1拮抗劑J-113397的預處理所消除，並且提高了更高範圍劑量的鎮痛效果(K.Lutfy 等，"Buprenorphine-1nduced antinociception is mediated by mu-opioidreceptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-likereceptors." J.Neurosc1.,2003,23:10331-10337)。
[0013]最近，藥理學、毒理學、疼痛治療和麻醉學領域的一組多學科專家建議，丁丙諾啡為治療老年患者的慢性嚴重疼痛的最佳阿片類藥物(Pergolizzi等(2008).0pioidsand the Management of Chronic Severe Pain in the Elderly:Consensus Statementof an International Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most OftenUsed World Health Organization step III Opioids (buprenorphine、Fentanyl、Hydromorphone>Methadone>Morphine, Oxycodone.Pain Practice8 (4):287-313)。已經發現在所研究的阿片類藥物中，丁丙諾啡提供了最佳的「鎮痛對副作用」特性。丁丙諾啡為治療神經性疼痛的最有效阿片類藥物。丁丙諾啡為唯一的代謝不被受損的腎功能影響的阿片類藥物。丁丙諾啡是唯一的被證實對呼吸抑制有天花板效應的阿片類藥物，這表明可採用更高的劑量。而且，丁丙諾啡極少可能誘導免疫抑制。專家組將丁丙諾啡增強的治療效果歸功於其獨特的藥理特性。
[0014]還表明丁丙諾啡在動物模型中有改善的副作用特性。一個對最近獎賞和成癮動物模型中的數據的綜述顯示，與其它阿片類藥物相比，丁丙諾啡有低的成癮和依賴誘導特性(Tzschentike(2002).Behavioral pharmacology of buprenorphine,with a focus onpreclinical models of reward and addiction.Psychopharmacologyl61:1_16.)。
【發明內容】
[0015]本發明提供了可用於治療多種病症(包括疼痛，尤其是慢性疼痛)的新型丁丙諾啡類似物化合物。更具體而言，本發明提供了以下式1、式II或式III的化合物以及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，它們對0RL-1、μ、δ和/或K阿片類受體中的一種或更多種顯示出親和性。在下文中將這些化合物統稱為「本發明化合物」(在下文中將每種化合物單獨地稱為「本發明化合物」)。
[0016]本發明提供式I的新 化合物以及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物:
[0017]
H3OO°3
(I)
[0018]其中
[0019]R1 選自-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)稀基、-(C2-C12)塊基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基_、((C4-C12)環烯基P(C1-C6)烷基-、-(5 至 12-兀)芳基、-(5至12-元)雜芳基以及-(3至12-元)雜環；任何其中基團任選地被一個至三個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自-(C1-C6)烷基、0H、滷素、-C (滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 (滷素)、NH2' -NH(C1-C6)烷基、CN 和 SH ；
[0020]R2 選自氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)環燒基、-(C4-C12)環烯基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C2tl) 二環烷基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)雜芳基、-(3-至12-元)雜環或-(7-至12-元)雙環雜環；任何其中基團任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、滷素、-C (滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 (滷素)、- (C1-C6)烷基、滷代(C「C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、C( = O)、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、SH 和 OR4 ；
[0021]R3 選自氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、0H、羥基(C1-C6)烷基-、c( = o)、-c(滷素)3、-ch(滷素)2和-012(滷素)；
[0022]R4 選自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、0H、羥基(C1-C6)烷基'-(C3-C12)環烷基、-(C6-C14)雙環烷基、-(C8-C2tl) 二環烷基、-(C4-C12)環烯基、-(C7-C14)雙環烯基、-(C8-C20) 二環烯基、-(5-至12-兀)芳基、-(5_至12-兀)雜芳基、-(3_至12-元)雜環以及-(7-至12-元)雙環雜環；
[0023]Z 為(CH2)m;
[0024]Y 為(CH2)n;
[0025]m 為整數 1、2、3、4、5 或 6 ;
[0026]η 為整數 0、1、2、3、4、5 或 6。
[0027]本發明還提供了式II的化合物以及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物:
[0028]
【權利要求】
1.式III的化合物，或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物:
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IIIA):
3.權利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IIIB):
4.權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1為 (I)-(C1-C10)烷基，其任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自 _(C「C6)烷基、0H、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環、-(5-至12-元)雜環、苯基以及苄基，並優選R1選自甲基、乙基或異丙基，並且優選為甲基，其每個任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自 _(C「C6)烷基、 0H、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環、-(5-至12-元)雜環、苯基以及苄基；或 (Ii)-(C2-C12)烯基，其任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自 _(C「C6)烷基、0H、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環、-(5-至12-元)雜環、苯基以及苄基，並且優選R1選自乙烯基和丙烯基，每個任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自-(C1-C6)烷基、0H、滷素、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 ( _)、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環、-(5-至12-元)雜環、苯基以及苄基；或 (Iii)-(C3-C12)環烷基，其任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自 _(C「C6)烷基、0H、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環、-(5-至12-元)雜環、苯基以及苄基；或 (Iv)-(C4-C12)環烯基，其任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自 _(C「C6)烷基、0H、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環、-(5-至12-元)雜環、苯基以及苄基；或 (V) ((C3-C12)環烷基P(C1-C6)烷基_，其中每個任選地被取代，並且優選R1選自環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基以及環己基甲基，並且優選為環丙基甲基，其中每個任選地被取代；或 (vi)-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)雜芳基,或-(3-至12-元)雜環,其中每個任選地被一至三個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自-(C1-C6)烷基、0H、滷素、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 (滷素)、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、SH、-(5-至 12-元)碳環、_(5_ 至12-元)雜環、苯基以及苄基。
5.權利要求1至4中任一項的化合物，其中(i)R2或R8中的至少一個為-(C1-Cltl)烷基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自OH、( = O)、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、- (C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(CfC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6和C00R7，並且優選R2或R8中的至少一個選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戍基和己基，其中每個任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = 0)、滷素、-(:(滷素)3、-01(滷素)2、_CH2 (滷素)、-(c「c6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(c2_c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基_、苯基、苄基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 以及 COOR7 ;或 (ii)R2和R8均為-(C1-Cltl)烷基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = O)、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6以及C00R7，並且優選R2和R8均選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每個任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = O)、滷素、-C(滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (iii)R2或R8中的至少一個為-(C2-C12)烯基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = O)、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素K-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、SH、0R4、C0NR5R6和C00R7，並且優選R2或R8中的至少一個選自2-甲基-丁 -2-烯基和丙烯基，其中每個任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自 0H、( = O)、滷素、- C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (iv)R2或R8中的至少一個為-(C2-C12)炔基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自OH、( = 0)、滷素、-C (滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 (滷素)、- (C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(CfC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6和C00R7，並且優選R2或R8中的至少一個為丙炔基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = 0)、滷素、-C(滷素)3、-ch(滷素)2、-CH2(滷素)'-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(c2-c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ；或 (V)R2或R8中的至少一個為-(C3-C12)環烷基，並優選為環丁基或環己基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = 0)、滷素、-C (滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 ( 1?素)、_ (C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、_ (C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (vi)R2和R8均為-(C3-C12)環烷基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = 0)、滷素、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 (滷素)、-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (vii)R2或R8中的至少一個為-(C4-C12)環烯基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = O)、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素K-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (Viii)R2或R8中的至少一個為-(C6-C14) 二環烷基、-(C8-CJ三環烷基、-(C7-C14) 二環烯基或-(C8-C2tl)三環烯基，其中每個任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自OH、( = O)、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、_CH2(滷素K-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (ix)R2或R8中的至少一個為-(5-至12-元)芳基，並優選為苯基或亞萘基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = O)、滷素、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 (滷素)、-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)塊基、輕基(C「C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(C「C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 C00R7，並且優選其中(a) R2或R8中的至少一個為苯基，其任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自-(C1-C6)烷基、0H、滷素、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、( = O)、SH、苯基、-C (滷素)3、-0C(滷素)3和-0(c「c6)烷基,或(b)R2或R8中的至少一個為節基,其任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自-(C「C6)烷基、0H、滷素、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、( = 0)、5!1、苯基、-(:(滷素)3、_0C(滷素)3 和-O(C1-C6)烷基；或 (χ) R2和R8均為-(5-至12-元)芳基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = O)、滷素、-C (滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 (滷素)、-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6和C00R7，並且優選(a) R2和R8均為苯基，其任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自-(C1-C6)烷基、0H、滷素、苯基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、( = 0)和SH，或(b) R2和R8均為苄基，其任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自-(C1-C6)烷基、0H、滷素、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、( = 0)和SH ;或(Xi)R2或R8中的至少一個為((5-至12-元)芳基P(C1-C6)烷基_，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = 0)、滷素、-C (滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 (滷素)、-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)塊基、輕基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7，並且優選(a) R2或R8中的至少一個為苯基-(C1-C6)烷基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = 0)、滷素、-C(滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 (滷素K-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7，或(b)R2 或 R8 中的至少一個為苄基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = 0)、滷素、-C (滷素)3、-ch(滷素)2、-CH2(滷素)'-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(c2-c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ；或 (Xii)R2和R8均為((5-至12-元)芳基P(C1-C6)烷基_，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = O)、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、-(c「c6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(c2_c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基_、苯基、苄基、NH2、-NH (C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7，並且優選其中(a) Y、R2 和 R8一起為二苯基丙基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、(=O)、滷素、-C (滷素)3、_ch(滷素)2、-CH2 (滷素)>-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、0R4、CONR5R6和COOR7或(b) R2和R8均為苄基，其任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = O)、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (Xiii)R2或R8中的至少一個為-(5-至12-元)雜芳基、-(3-至12-元)雜環，或_(7_至12-元)二環雜環，並優選為吡啶基，其中每個任選地被一或兩個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自0H、( = O)、滷素、-C (滷素)3、-CH (滷素)2、-CH2 (滷素)、-(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 C00R7。
6.權利要求1至5中任一項的化合物，其中 (a)R3a或R3b中的至少一個為氫；(b) R3a和R3b均為氫；(c) R3a或R3b中的至少一個為OH ；(d)R3a或R3b中的至少一個為-(C1-C6)烷基，並且優選R3a或R3b中的至少一個選自甲基、乙基和異丙基;(e) R3a和R3b均為-(C1-C6)烷基；(f) R3a或R3b中的至少一個為-CH2 (滷素)，並且R3a或R3b中的至少一個選自 CH2F和CH2Cl。
7.權利要求1至6中任一項的化合物，其中(a)Z為-CH2-;或(b)Z為-CH2-並且Y為-CH;或(C)Y為直接鍵合；或(d) Z為-CH2-並且Y為直接鍵合；或(e) Z為-CH2-CH2-;或(f)Y為-CH2-CH並且Z為-CH2-CH2-;或(g)Z為-CH2-CH2-並且Y為直接鍵合；或(h)Z為-CH2-並且 Y 為-CH2-CH ;或⑴ Z 為-CH2-CH2-並且 Y 為-CH ;或(j) Z 為-CH2-CH2-CH2-；或(k) Y 為直接鍵合併且 Z 為-CH2-CH2-CH2-;或(I)Y 為-CH2-CH2-CH 並且 Z 為-CH2- ； (m)Y為-CH 並且 Z 為-CH2-CH2-CH2- ; (n)Y 為-CH2-CH2-CH 並且 Z 為-CH2-CH2- ; (O)Y 為-CH2-CH並且 rL 為-CH2-CH2-CH2'
8.權利要求1至7中任一項的化合物，其中Z為-CH2並且Y為-CH、-CH2-CH或-CH2-CH2-QL
9.權利要求1至4中任一項的化合物，選項⑴至(iv)，其中(a)Y為-CH並且R2或R8中的至少一個為苯基；(b) Y為直接鍵合併且R2為苄基；(c)Y為-CH並且R2和R8均為苯基。
10.權利要求1至9中任一項的化合物，其中X為(a)(C1-C6)烷氧基，並且優選為甲氧基；或
(b)-OH。
11.權利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(II):
12.權利要求11的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IIA):.R1
13.權利要求11的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IIB):
14.權利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式1:
15.權利要求14的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IA):
16.權利要求14的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IB):
17.權利要求11至16中任一項的化合物，其中R1為任選取代的-(C1-Cltl)烷基，並且優選選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基，優選為甲基，其中每個任選地被取代。
18.權利要求11至16中任一項的化合物，其中R1為任選取代的-(C2-C12)烯基，並且優選選自乙烯基和丙烯基，其中每個任選地被取代。
19.權利要求11至16中任一項的化合物，其中R1為任選取代的((C3-C12)環烷基P(C1-C6)烷基-，並且優選選自環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基和環己基甲基，並優選為環丙基甲基，其中每個任選地被取代。
20.權利要求11至16中任一項的化合物，其中
(i)Z 為 CH2 ;或
(ii)Y為 CH2 ;或 (iii)不存在Y;或 (iv)Z和Y均為CH2;或 (v)R2為任選取代的-(C1-Cltl)烷基，並且優選選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每個任選地被取代；或 (vi)R2為任選取代的-(C2-12)烯基，並且優選選自2-甲基-丁 -2-烯基和丙烯基，其中每個任選地被取代；或 (vii)R2為任選取代的-(C2-C12)炔基，並且優選為任選取代的丙炔基；或 (Viii)R2為任選取代的(5-至12-元)芳基，並且優選為任選取代的苯基，並且更優選R2為被一個或兩個取代基取代的苯基，所述取代基選自OH、滷素、-C (滷素)3、-CH(滷素)2、-CH2 ( 1?素)、- (C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基-、- (C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、(=O)和 OR4。
21.權利要求14至16中任一項的化合物，其中R2為任選取代的-(C3-C12)環烷基。
22.權利要求11至20中任一項的化合物，其中 (a)對於根據式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，其中R3a或R3b中的至少一個為氫；或 (b)對於根據式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3aR3b均為氫；或 (c)對於根據式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3a或R3b中的至少一個為OH;或 (d)對於根據式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3a或R3b中的至少一個為-(C1-C6)烷基，並且優選R3a或R3b中的至少一個選自甲基、乙基和異丙基；或 (e)對於根據式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3a或R3b中的至少一個為-CH2(滷素)，並且優選R3a或R3b中的至少一個選自CH2F和CH2Cl ;或 (f)對於根據式(III)、(IHA)或(IIIB)的化合物，R3為氫；或 (g)對於根據式(III)、(IHA)或(IIIB)的化合物，R3為OH;或 (h)對於根據式(III)、(IIIA)或(IIIB)的化合物，R3為-(C1-C6)烷基，並且優選R3選自甲基、乙基和異丙基；或 ⑴R3為-CH2 (滷素)，並且優選選自CH2F和CH2Cl。
23.權利要求1至22中任一項的化合物，其選自: . 7α-(烯丙氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α -(節氧基甲基)-6,14-內型-橋亞乙基四氧帝巴因； . 7α-(炔丙氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； . 22-環丙基-7 α -(節氧基甲基)-6,14-內型-橋亞乙基四氧帝巴因； .22-環丙基-7 α -(烯丙氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； . 22-環丙基-7 α -(炔丙氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； 及其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，或 . 22-環丙基-7 α-(環己基甲氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； . 22-環丙基-7 α-(4-氣節氧基甲基)-6,14-內型-橋亞乙基四氧帝巴因；.22-環丙基-7 α -((3,4- 二氯)節氧基甲基)-6,14-內型-橋亞乙基四氧帝巴因； .22-環丙基-7α-((4-三氟甲基苄氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-(環己基甲氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α-((4-三氟甲基)苄氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α-((2-萘基)甲氧甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α -((3,4~ 二氯)節氧基甲基)-6,14-內型-橋亞乙基四氧帝巴因； .7α-((3-甲基)苄氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .71((4-叔丁基)苄氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-((反-3-苯基丙-2-烯基)氧甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； 及其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，或 .22-環丙基-7 α-((3-甲基-苄氧基甲基-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .22-環丙基-7 α-(2-萘甲氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .22-環丙基-7 α -((4-叔丁基)節氧基甲基)-6,14-內型-橋亞乙基四氧帝巴因； .22-環丙基-7 α - ((3-苯基-丙-2-烯基氧甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .22-環丙基-7 α-((2-甲基)苄氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .22-環丙基-7 α-(1-萘甲氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .22-環丙基-7 α-(環丁基甲氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-((2-甲基)苄氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-((4-吡啶基甲氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α-((4-三氟甲氧基)苄氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-(1-萘甲氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-(環丁基甲氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α-(3-甲氧基)苄氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α -(苄氧基甲基)-6，14-內型-橋亞乙基四氧東罌粟鹼； . 7 α -( 二苯基甲氧基甲基)-3,6-二甲氧基-4, 5 α -環氧-17-甲基-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； .17-環丙基甲基-7α-(3-三氟甲氧基)苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-環氧-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； . 3，6-二甲氧基-4，5α -環氧-17-甲基-7 α-(4-苯基)苄氧基甲基-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； . 17-環丙基甲基-7α -(3-吡啶基)氧甲基-3，6-二甲氧基-4，5 α -環氧-6 α，14α -橋亞乙基-嗎啡喃； . 7 α-(4-溴)苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-環氧-17-甲基-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； . 7 α - (1-萘甲氧基甲基)-17-環丙基-甲基-6-甲氧基-4, 5 α -環氧-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； .7 α - (4-甲基節氧基甲基)-3,6-二甲氧基-4, 5 α -環氧-17-甲基-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； .7 α -苄氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5 α -環氧-8β-甲基-17-η-甲基-6α，14α-橋亞乙基-嗎啡喃； 7α -(環辛燒甲基)-3,6-二甲氧基-4,5 α -環氧-17-甲基-6 α , 14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； 及其可藥用鹽、前藥或溶劑化物。
24.一種藥用組合物，其包含有效量的權利要求1至23中任一項的化合物，以及可藥用載體或賦形劑。
25.—種在細胞中調節阿片類受體功能的方法，其包括將能夠表達阿片類受體的細胞與有效量的權利要求1至23中任一項的化合物接觸，其中所述化合物優選(a)調節μ阿片類受體功能；或(b)用作μ阿片類受體的激動劑。
26.權利要求25的方法，其中所述化合物調節ORL-1受體功能，並且優選所述化合物用作0RL-1受體的拮抗劑；並且更優選所述化合物具有作為μ阿片類受體激動劑以及作為0RL-1受體拮抗劑的雙重活性。
27.—種製備組合物的方法，其包括將權利要求1至22中任一項的化合物或所述化合物的藥用衍生物，或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物與可藥用載體或賦形劑混合的步驟。
28.權利要求1至22中 任一項的化合物在製備用於治療或預防病症的藥物中的用途。
29.權利要求28的用途，其中所述病症為疼痛。
30.權利要求1至22中任一項的化合物在製備藥物中的用途，包括施用有效量的權利要求I至22中任一項的化合物，其中所述化合物的所述有效量不誘導顯著的呼吸抑制，並且優選所述藥物用於治療疼痛。
【文檔編號】C07D489/12GK103450206SQ201310306101
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2009年7月30日 優先權日:2008年7月30日
【發明者】唐納德·J·凱爾, R·理察·戈林, 瑪麗安·E·豐迪圖斯 申請人:普渡製藥公司