用於生產9－氨基喜樹鹼的中間體及其製備方法

2023-06-23 11:41:06

專利名稱：用於生產9－氨基喜樹鹼的中間體及其製備方法
技術領域：
本發明涉及用於生產式(1)9-氨基-20-(s)-喜樹鹼的中間體及其製備方法
它是一種已知的抗癌藥Wani等，J,Med.Chem.1987,30,1774-1779；Hsiang等，Cancer,Rew.49,4385-4389,8月15,1989；Can-cer Res.49,1465-1469,3月15日,1989。
對於9-氨基喜樹鹼的全合成方法已廣泛描述(US-A-4,894,456和US-A-5,053,512)。然而，該產品的全合成既不理想又不適合大規模生產，因為它包括太多的中間步驟，不僅使合成太長，而且尤其是使合成昂貴。
半合成9-氨基喜樹鹼已有描述，例如在1984年公開的JP-A-59-51289中，從天然產物喜樹鹼起始Cancer ChemotherapyReports部分1,54卷，第6期，1970年12月，461-470；J.Med.Chem.,,1980,23,554-560；Science,246卷，1989年11月，1046-1048。該半合成方法包括天然產物喜樹鹼的硝化，隨後還原9-硝基衍生物。然而，這種硝化起初產生不需要的12-硝基基樹鹼衍生物(70％)和需要的喜樹鹼衍生物(30％)的70/30混合物。因此僅生成少量的9-硝基衍生物。
分離兩種硝化產物後，本身無生物活性的12-硝基衍生物(見例如Wani C.,Nicholas A.W.,Wall M.E.,J.Med.Chem.,1986,29,2358)然後必須排放，這將引起廢物處理問題。有關除去不需要的12-硝基衍生物副產品的嚴重缺點尤其與大規模生產有關，因為需要收集和除去大量的無用12-硝基衍生物。
而且，半合成方法之後，需要大量的昂貴天然喜樹鹼以便產生少量所需的抗癌藥9-氨基喜樹鹼。這種方法的低總產率使生成大量的所需化合物變得困難。因此需要一種比上述概括半合成9-氨基喜樹鹼方法提高產率的方法。
我們開發了一種滿足這種目的的新方法，同時解決了由不斷產生恆量不需的12-硝基喜樹鹼引起的廢產物處理問題。根據本發明，在容易而且溫和反應條件下該12-硝基衍生物通過轉變成9-氨基喜樹鹼而被循環進入本方法，得到高產率而清潔的反應產物。
因此，本發明提供了一種從式(Ⅱ)的12-硝基喜樹鹼製備式(Ⅰ)的9-氨基喜樹鹼的新方法，其步驟在下面方案Ⅰ中舉例說明方案Ⅰ
其中Ⅹ為一種可還原除去的基團。
該方法包括將式(Ⅱ)的12-硝基衍生物還原轉化成式(Ⅲ)的12-氨基衍生物。該中間體依次轉變成相應的重氮衍生物，它就地轉變成式(Ⅳ)的化合物，其中Ⅹ為一種可還原除去的基團如一種滷原子。
硝化式(Ⅳ)的12-取化衍生物具有高選擇性，並產生相應的式(Ⅴ)9-硝基-12-取代衍生物。隨後還原式(Ⅴ)的化合物，得到式(Ⅰ)的9-氨基喜樹鹼，可一步直接得到式(Ⅰ)的化合物，或也可分兩步得到式(Ⅰ)化合物，首先將一種式(Ⅴ)的化合物還原成一種式(Ⅵ)的化合物，然後，將一種式(Ⅵ)的化合物還原成一種式(Ⅰ)的化合物。式(Ⅵ)的化合物可不必分離。
在上面引用的JP-A-59-51289中和在出版的文獻(例如見Chem.pharm,Bull.1991,39,3183)中已公開了關於喜樹鹼分子的很多化學問題，包括將12-氨基轉變成相應的12-滷代衍生物，但它僅用於合成生物學上用於評價的化合物的目的。12取代化合物的生物學上無用(例如見Crow,R.T.,Crothers,D.M.J.Med.Chem.1992,35,4160)及化學困難阻止了對12-取代喜樹鹼衍生物的其它可能改變的任何努力。
尤其是，在該分子12-取代衍生物上引入硝基不是已知的，並且看起來成問題，因為它可能引起衍生物的混合物事實上，環體系的不同位置可能發生反應。
而且，對於除去化合物(Ⅴ)或(Ⅵ)的Ⅹ基，必須強調雖然還原除去喹啉中滷原子是眾所周知的(例如見Jones,G.雜環化合物化學，32,I.P.604-611)，其中一般來說存在鹼被認為是有利的，以便得到溫和的反應條件，相反，儘管對喜樹鹼化學問題進行了幾年的努力，但是還不知道怎麼除去喜樹鹼衍生物的基團(例如除去滷素基團)，更不用說已經知道喜樹鹼衍生物對鹼極其敏感，因此依靠鹼將是成問題的。
令人驚奇的是，現在我們發現在有機或無機非親核鹼存在下可以從喜樹鹼中除去例如滷原子。本發明包括這方面並且也基於觀察到喜樹鹼分子中9-氨基的極弱鹼性和親核性質。確實，還原式(Ⅴ)9-硝基-12-取代衍生物中的9-硝基將產生9-氨基功能度，如此形成的9-氨基然後可作為原地產生的弱非親核鹼，且原則上促進還原除去Ⅹ基，而不分解。
另一方面，在式(Ⅴ)化合物中彼此對位上存在兩個取代基可以預料將有不希望的影響，妨礙雙還原步或使其變難；可以預料所需產物的低產率或分解。無論如何，上面結合反應順序的全合成示意方案從來沒有報導過，以前也未認識或開發其潛在應用。
本發明提供了一種製備式(Ⅰ)9-氨基喜樹鹼的方法，
該方法包括(1)還原式(Ⅱ)的化合物
所以得到式(Ⅲ)的化合物
(2)將式(Ⅲ)的化合物轉變成一種式(Ⅳ)的化合物
其中Ⅹ為可還原除去的基團；(3)一種式(Ⅳ)的化合物與一種硝化試劑反應，得到一種式(Ⅴ)的化合物
其中Ⅹ如上面定義，和(4)一步還原一種式(Ⅴ)的化合物，得到式(Ⅰ)的9-氨基喜樹鹼，或也可以(5)還原一種式(Ⅴ)的化合物，得到式(Ⅵ)的化合物
其中Ⅹ如上面定義，和(6)還原除去式(Ⅵ)化合物中的Ⅹ基，得到式(Ⅰ)的9-氨基喜樹鹼。
Ⅹ基優選為一種滷素，如Cl,I,Br或F，更優選Cl或Br。
例如可用適當的還原劑或在適當還原劑存在下用適當催化劑通過催化還原將式(Ⅱ)的化合物還原成式(Ⅲ)的化合物。例如，可按照J.March，高等有機化學，第3版，1103中描述進行。例如，在大約-20℃到大約60℃在適當溶劑如稀或濃含水HCl，稀含水質子酸，水，乙醇，甲醇，或其混合物中用還原劑如SnCl2，或其它金屬或金屬鹽和Zn或Fe及其鹽可進行還原幾分鐘到幾天的一段時間如從大約5分鐘到大約3天，如從4小時到24小時；或在大約0℃到大約100℃的某一溫度下在大約1atm到大約100atm的壓力下在適當溶劑如二甲基甲醯胺(DMF),MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷或其混合物中在氫分子或氫源如甲酸三乙基銨，甲酸，三下基氫化錫，環己二烯等存在下，通過使用還原硝基的催化量金屬如鈀，氧化鉑，鉑，銠或釕來還原一段時間，如從幾分鐘如5分鐘到H2停止消耗如大約3天。
用一種適當的試劑如一種滷化銅(Ⅰ)通過生成不需要從反應混合物中分離的一種重氮衍生物可將式(Ⅲ)的化合物轉變成一種式(Ⅳ)的化合物，於大約-20℃到大約100℃的溫度下用適當的重氮化試劑如NaNO2或含水稀質子酸如HCl,HBr或H2SO4中或在有機溶劑中的有機亞硝酸化物可進行重氮化反應一段時間，可以從幾分鐘到幾小時，如從大約5分鐘到大約24小時。然後在大約0℃到大約100℃的某一溫度下任選在可用於溶劑的相應氫滷酸存在下所得的溶液可與從化學計算量到大量過量如過量近10-倍摩爾的滷化銅(Ⅰ)如CuCl或CrBr反應，或與碘離子反應一段時間，可以從幾分鐘到1天例如從大約5分鐘到大約1天。
可在大約-20℃到大約100℃的某一溫度下用硝化試劑如硝酸，硝酸和硫酸的混合物或其它硝化試劑如硝酸鉀或硝酸和三氟化硼如三氟化硼單水合物(例如見Olah,G.A.等Synthesis 1085,1992)，或硝酸/三氟甲磺酸酐(出處同上，1087,1992)硝化式(Ⅳ)化合物一段時間來得到式(Ⅴ)的化合物，時間可以從幾分鐘到幾天，如從大約5分鐘到大約3天，如從約4小時到約24小時。
於大約0℃到大約100℃的某一溫度下在從1atm到大約100atm壓力下，任選一種無機鹼或有機鹼存在下在適當的溶劑如DMF,MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷，或其混合物中在適當的催化劑存在下或者在均相條件下如在鈀或鉑鹽和適當的磷或氮配體存在下或者在非均相條件下如在鈀，氧化鉑，鉑，銠或釕等存在下或者懸浮在適當的介質上如在碳上，在CaCO3上，在BaSO4上，在氧化鋁上等等用適當的還原劑如氫分子或甲酸三乙銨，甲酸，三丁基氫化錫，環己二烯，等等可以將式(Ⅴ)的一種化合物一步還原成式(Ⅰ)的化合物，還原時間可以從大約1小時到大約3天。
當另外以兩步將式(Ⅴ)的化合物還原成式(Ⅰ)化合物時，可以用適當的還原劑如上述一步還原式(Ⅴ)化合物的那些還原劑進行第一步較短時間，如從幾分鐘到幾小時，例如從大約5分鐘到大約24小時，如果需要，分離式(Ⅵ)的中間體，然後按照上述一步還原式(Ⅴ)化合物的相同還原步驟進行第二步還原式(Ⅵ)化合物；或者在適當溶劑如苯，甲苯，CHCl3，丙腈，DMF，或其混合物中在自由基引發劑如2,2′-偶氮二異丁腈(AIBN)或三(三甲基)矽烷(tristrimethyl-silane)等等存在下利用自由基消除滷原子的試劑如正-Bu3SnH來進行第二步，溫度可以從室溫到溶劑回流溫度，時間從幾分鐘到幾小時，例如從大約5分鐘到大約24小時。
優選將式(Ⅱ)的化合物還原成式(Ⅲ)化合物的還原劑例如是在稀或濃含水HCl中的SnCl2，溫度從約0℃到約60℃，時間從約1小時到約2天；或者通過催化還原，5％或10％Pd/C和DMF中的分子氫，或PtO2和分子氫，溫度從室溫到大約60℃，時間從大約1小時到大約24小時，氫壓力從大約1atm到大約10atm。
優選將式(Ⅲ)化合物轉變成式(Ⅳ)化合物的試劑例如是NaNO2，亞硝酸戊酯，亞硝酸叔丁酯，或有機亞硝酸化物，在含水或有機溶劑如濃HCl或HBr，稀HCl或HBr,DMF，二噁烷或CH2Cl2中，溫度從大約-20℃到大約60℃，時間從大約10分鐘到大約12小時。所得的溶液然後可以與從化學計算量到10當量的滷化銅(Ⅰ)如CuCl或CrBr反應，或與碘離子反應，優選在可用作溶劑的相應氫滷酸水溶液存在下，溫度從室溫到大約80℃，時間可以從幾分鐘到幾小時，如從大約5分鐘到大約12小時。
優選將式(Ⅳ)化合物轉變成式(Ⅴ)化合物的試劑為硝酸，或硝酸和硫酸的混合物，或硝酸鉀，或硝酸和三氟化硼單水合物，或硝酸/三氟甲磺酸酐，溫度從大約-20℃到大約60℃，時間從幾分鐘到幾小時，例如從大約5分鐘到大約24小時。
優選式(Ⅴ)化合物一步還原成式(Ⅰ)化合物的還原劑為分子氫，甲酸三乙銨，甲酸，或環己二烯，在適當的催化劑如鈀，氧化鉑，鉑和銠等等存在下或者支持在碳，CaCO3,BaSO4，矽石或氧化鋁中，在適當的溶劑如DMF,MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷，或其混合物中，任選在適當的有機鹼如吡啶或2,6-烷基二取代吡啶如2,6-二甲基吡啶等，或無機鹼如碳酸鈉或碳酸鈣等存在下，溫度從大約室溫到大約80℃，時間從大約1小時到大約2天，壓力從大約1atm到大約50atm，更優選從大約1atm到大約10atm。
當用替代方法，用兩步還原式(Ⅴ)化合物時，優選第一步試劑與上述一步還原式(Ⅴ)化合物的那些還原劑相同，還原較短時間，如從幾分鐘如5分鐘到大約6小時，如果需要，分離式(Ⅵ)中間體衍生物，然後按照上述一步還原式(Ⅴ)化合物的相同還步驟第二步還原式(Ⅵ)化合物。
優選自由基消除滷素的試劑為正-Bu3SnH，在自由基引發劑如AIBN，或三(三甲基)矽烷等存在下，在適當溶劑如苯，甲苯，CHCl3，丙腈，DMF，或其混合物存在下，溫度從室溫到溶劑回流溫度，時間從幾分鐘到幾小時，如從5分鐘到24小時。
溫和的反應條件，是本發明方法的特徵，使式(Ⅱ)化合物C20位上的(s)構型保留在最後化合物式(Ⅰ)的9-氨基喜樹鹼上。
式(Ⅱ)的原料化合物是已知化合物，可以用已知方法製備。
本發明在其範圍內也包括製備式(Ⅰ)9-氨基喜樹鹼的方法，包括(a)硝化式(Ⅶ)的喜樹鹼
得到9-硝基-20-(s)-喜樹鹼和12-硝基-2-(s)-喜樹鹼；(b)從12-硝基-20-(s)-喜樹鹼中分離9-硝基-2-(s)-喜樹鹼；(c)還原分離的9-硝基-20(s)-喜樹鹼，因此生成9-氨基-20(s)-喜樹鹼；(d)將分離的12-硝基-20(s)-喜樹鹼再循環到該方法步驟(1)到(4)中或方法步驟(1)到(3),(5)和(6)中，因此生成9-氨基喜樹鹼。
本發明的另一目的是製備上式(Ⅶ)喜樹鹼的方法，它包括從上式(Ⅳ)化合物中還原除去Ⅹ基。
可以通過使用適當還原劑如分子氫或甲酸三乙銨，甲酸，環己二烯等，在適當催化劑如鈀，氧化鉑，鉑，銠或釕等存在下，或支持在適當的介質如碳，CaCO3,BaSO4，氧化鋁等上，在適當的溶劑如DMF,MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷，或其混合物中，在適當有機三如吡啶或2,6-烷基二取代吡啶如2,6-二甲基吡啶等存在下，從大約0℃到大約100℃的溫度下，在從大約1atm到大約100atm的壓力下把式(Ⅳ)化合物的X基還原消除大約1小時到大約3天，得到式(ⅤⅡ)的喜樹鹼。
當在式(Ⅳ)化合物中Ⅹ為滷素時，優選還原劑為分子氫，甲酸三乙銨，甲酸或環己二烯，在適當催化劑如鈀，氧化鉑，鉑和釕等存在下，或支持在碳，CaCO3,BaSO4，矽石或氧化鋁上，在DMF，MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷，或其混合物中，在大約室溫到大約80℃的溫度下，還原時間從大約1小時到大約24小時，在有機鹼，優選吡啶，2,6-二甲基吡啶存在下，在大約1atm到大約50atm，更優選從大約1到大約10atm的壓力下。
式(Ⅰ)的9-氨基喜樹鹼和式(Ⅶ)的喜樹鹼作為局部異構酶Ⅰ(topoisomerateⅠ)的抑制劑是有用的。它的用於治療癌症，尤其是白血病，結腸癌和直腸癌。因此這類化合物可用於改善患有這類某種癌症的病人病情。它們也能用於緩解這類癌症。
因此可以按其需要對宿主，典型的人給入有效量的9-氧基喜樹鹼或喜樹鹼。可以通過適當途徑如口服或非經腸道如靜脈內給入活性化合物，通過這些途徑對每kg體重的病人可以給0.1到60mg的活性化合物。優選的劑量範圍是每kg體重1到40mg。
為給藥目的，式(Ⅰ)的9-氨基喜樹鹼或式(Ⅶ)的喜樹鹼可以與藥物載體或稀釋劑一起配製成藥物組合物。根據給藥路線，可以使用任何適當的載體或稀釋劑。適當類型的組合物記載於US-A-5106742和WO91/05556中。
下面實施例舉例說明本發明化合物及中間體的製備方法，不限制本發明的範圍。實施例112-氨基-20(s)-喜樹鹼於0-5℃向12-硝基-20(s)-喜樹鹼(20g)在濃HCl(300ml)中的攪拌溶液/懸浮液中加入無水SnCl2(41.9克)，然後所得混合物於室溫下繼續攪拌過夜。過濾固體，用少量濃HCl洗。黃色固體懸浮在水中，用分批加入的碳酸氫鈉固體將pH調到大約為2。過濾收集固體，用水洗至中性，然後用乙醇和乙醚洗。乾燥後得到10.5克標題化合物。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.88(3H,t,J=7.2 Hz)；1.83(2H,m)；5.22(2H,s)；5.40(2H,s)；6.19(2H,bs)；6.50(1H,s)6.9-7.4(3H,m)；8.44(1H,s).實施例212-氨基-20(s)-喜樹鹼在大氣壓及室溫下在10％Pd/C(0.25克)存在下氫化12-硝基-20(s)-喜樹鹼(1克)在DMF(100ml)中的溶液，直到H2消耗中止。用等量DMF稀釋所得懸浮液，然後過濾。真空濃縮溶劑到小體積，過濾收集沉澱的固體，用乙醇和乙醚洗。得到呈黃色固體的標題化合物(0.8克)。它與實施例1的化合物具有相同的物理性質。實施例312-氯-20(s)-喜樹鹼30ml水中亞硝酸鈉(2.4克)於0-5℃在攪拌的同時加入12-氨基喜樹鹼(9克)在18％HCl(650ml)中的溶液中。30分鐘後，於70℃反應混合物滴到含CuCl(12.2克)和18％HCl(250ml)的燒瓶中。連續加熱1.5小時。然後反應混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取含水混合物。真空除去溶劑，用乙醚溶解固體，再過濾，得到5.5克標題化合物。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.89(3H,t,J=7.3 Hz)；1.86(2H,m)；5.29(2H,s)；5.42(2H,s)；6.57(1H,s)；7.3 6(1H,s)；7.66(1H,t,J=7.9 Hz)8.0-8.1(2H,m)；8.75(1H,s).實施例412-溴-20(s)-喜樹鹼於0-5℃同時攪拌下將30ml水中的亞硝酸鈉(2.4克)加到12-氨基-20(s)-喜樹鹼(9克)在15％HBr(650ml)中的溶液中。30分鐘後，反應混合物於70℃滴入含CuBr(21.3克)和16％HBr(250ml)的燒瓶中。持續加熱1.5小時。反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。蒸發溶劑後，通過用乙醚沉澱分離純產物，得到呈黃色固體的標題產物(6.1克)。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.88(3H,t,J=7.3 Hz)；1.86(2H,m)；5.31(2H,s)；5.43(2H,s)；6.58(1H,s)；7.37(1H,s)；7.60(1H,t,J=7.9Hz)；8.1-8.2(2H,m)；8.74(1H,s).實施例59-硝基-12-氯-20(s)-喜樹鹼12-氯-20(s)-喜樹鹼(5克)溶解/懸浮在濃H2SO4(70ml)中，冷到0-5℃，同時機械攪拌。20分鐘內向反應混合物中滴入70％HNO3(2.7ml)，然後反應瓶溫熱到室溫。在室溫下繼續攪拌過夜。反應混合物倒入冰水中，過濾收集黃色固體，用水，乙醇，乙醚洗。乾燥後得到4克標題產物。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.89(3H,t,J=7.2Hz)；1.86(2H,m)；5.34(2H,s)；5.44(2H,s)；6.61(1H,s)；7.39(1H,s)；8.24(1H,d,J=8.3Hz)；8.48(1H,d,J=8.3Hz)；9.22(1H,s).實施例69-硝基-12-溴20(s)-喜樹鹼12-溴-20(s)-喜樹鹼(5.5克)溶解／懸浮在濃H2SO4(80ml)中，冷卻至0-5℃，同時機械攪拌。70％HNO3(3.1ml)滴入反應混合物中，歷時20分鐘，然後反應燒瓶溫熱到室溫。在室溫下繼續攪拌過夜。反應混合物倒入冰水中，過濾收集黃色固體，用水，乙醇，乙醚洗。乾燥後得到4.2克標題產物。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.88(3H,t,J=7.3Hz)；1.87(2H,m)；5.35(2H,s)；5.44(2H,s)；6.61(1H,s)；7.40(1H,s)；8.39(1H,d,J=8.4Hz)；8.45
(1H,d,J=8.4Hz)；9.20(1H,s).實施例79-氨基-12-氯-20(s)-喜樹鹼在大氣壓及室溫下在10％Pd/C(0.1克)存在下氫化9-硝基-12-氯-20(s)-喜樹鹼(3克)在DMF(50ml)中的溶液2小時。過濾反應混合物，真空濃縮溶液。在矽膠柱上層析殘餘物，得到標題化合物(2.5克)。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.87(3H,t,J=7.2Hz)；1.86(2H,m)；5.28(2H,s)；5.42(2H,s)；6.30(2H,bs)；6.56(1H,s)；6.75(1H,d,J=8.4Hz)；7.31(1H,s)；7.66(1H,d,J=8.4Hz)；8.89(1H,s).實施例89-氨基-20(s)-喜樹鹼在大氣壓及室溫下在10％Pd/C(0.1克)存在下氫化9-硝基-12-氯-20(s)-喜樹鹼(3克)在DMF(50ml)中的溶液48小時。過濾反應混合物，真空濃縮溶液。在矽膠柱上層析殘餘物，得標題化合物(1.5克)。1NMR(DMSO-d6),δppm:0.87(3H,t,J=7.3Hz)；1.85(2H,m)；5.26(2H,s)；5.41(2H,s)；6.11(2H,s)；6.50(1H,s)；6.79(1H,m)；7.28(1H,s)；7.3-
7.5(2H,m)；8.83(1H,s).實施例99-氨基-20(s)-喜樹鹼在大氣壓及室溫下在10％Pd/C(0.1克)存在下氫化9-硝基-12-溴-20(s)-喜樹鹼(3克)在DMF(50ml)中的溶液6小時。過濾反應混合物，真空濃縮溶液。在矽膠柱上層析殘餘物，得到標題化合物(2.0克)。該化合物與實施例8中得到的化合物具有相同特性。實施例10從9-氨基-12-氯-20(s)-喜樹鹼中得到的9-氨基-20(s)-喜樹鹼按照實施例8進行反應，得到呈黃色固體的目的產物，它與真正的產物相同。實施例11從12-氯-20(s)-喜樹鹼得到的20(s)-喜樹鹼按照實施例8進行反應，只是在吡啶存在下進行反應，反應混合物氫化12小時。通過柱色譜分離標題產物。它與真正產品的樣品相同。實施例12從12-溴-20(s)-喜樹鹼得到的20(s)-喜樹鹼按照實施例11進行反應，只是反應進行6小時，得到標題化合物，它與真正物質樣品相同。
權利要求
1．一種式(Ⅴ)的化合物
其中 Ⅹ為滷原子。
2．一種製備權利要求1中所述的式(Ⅴ)化合物的方法，該方法包括使式(Ⅳ)化合物與一種硝化試劑反應，
其中Ⅹ為滷原子。
3．一種式(Ⅵ)化合物
其中Ⅹ為滷原子。
4．一種製備權利要求3中所述的式(Ⅵ)化合物的方法，該方法包括在得到式(Ⅵ)化合物條件下還原權利要求1中所述的式(Ⅴ)化合物。
全文摘要
本發明公開了製備9－氨基－20(s)一喜樹鹼的新方法,該方法包括還原12－硝基－20(s)喜樹鹼(Ⅱ);將所得12－氨基－20(s)－喜樹鹼(Ⅲ)轉變成式(Ⅳ)的化合物,其中X為可還原除去的取代基,式(Ⅳ)化合物與硝化試劑反應,得到12位被X取代的相應式(Ⅴ)9－氨基－20(s)－喜樹鹼,單步還原式(Ⅴ)化合物得到式(Ⅰ)9－氨基－20(s)－喜樹鹼,或還原式(Ⅴ)化合物,得到12位被X取代的相應式(Ⅵ)9－氨基－20(s)－喜樹鹼,從式(Ⅵ)化合物中還原除去X基,得到9－氧基－20(s)－喜樹鹼。
文檔編號C07D491/22GK1222523SQ9812530
公開日1999年7月14日 申請日期1998年12月11日 優先權日1998年12月11日
發明者A·比德西, W·卡布裡, I·坎蒂尼, F·薩裡尼 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司