用於預防或治療骨質疏鬆或肥胖的含有苯基四唑衍生物的藥物組合物的製作方法

2023-06-20 09:25:31 5

專利名稱:用於預防或治療骨質疏鬆或肥胖的含有苯基四唑衍生物的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於預防或治療骨質疏鬆症、肥胖症、糖尿病或高脂血症的藥物組合物，其包括作為活性成分的苯基四唑衍生物或其藥用鹽。
背景技術
隨著老齡人口數量的增加，老年性疾病諸如骨質疏鬆症變得越來越普遍。骨質疏鬆症是ー種能引起骨質密度(BMD)降低、破壞骨微結構以及改變骨中各種蛋白質含量的骨疾病，可導致骨折的風險增加。骨質疏鬆症是由於骨吸收與骨形成之間的不平衡導致的，當骨吸收的速度超過骨形成時，骨質疏鬆症便開始發展。骨質疏鬆症中，鈣化的骨組織密度降低，導致骨髄腔擴張。上述症狀進展吋，即使很輕的壓力衝擊，也很容易發生骨折。
對骨質疏鬆症的早期研究主要集中在鈣和磷代謝紊亂，但卻沒有明確其發病機理。現有的治療骨質疏鬆症的治療製劑以ニ磷酸鹽產品(例如，阿侖膦酸鈉和依替膦酸鈉)、激素產品(例如，雷洛昔芬)、維生素D產品、降鈣素產品和鈣產品為代表。然而，ニ磷酸鹽產品的問題是吸收率低、服用方法繁瑣及容易誘導食管炎。激素產品需要終身給藥，這可能導致副作用，諸如乳腺癌、子宮癌、膽結石和血栓形成。維生素D產品價格昂貴，也沒有太大效果。降鈣素產品也存在價格較高且服用不便的問題。鈣產品副作用較少，但僅限於預防而非治療。短期服藥不能非常有效地治療骨質疏鬆症，需要長期服藥。因此，人們需要一種能長期服用、副作用極大地減少並且具有增強藥效的新型藥物。
骨髄源性成人幹細胞，特別是間質幹細胞(MSCs)，屬於多潛能細胞類型，其分化成幾個不同的細胞譜系，諸如骨細胞、軟骨細胞、肌細胞和脂肪細胞。成人幹細胞的分化趨於減少與年齡有關的疾病，以預防骨、軟骨和肌肉組織再生的減少、免疫功能下降及環境引起的疾病。因此，激活成人幹細胞分化的方法可以有效治療與代謝疾病、骨疾病和老齡化相關的疾病。
成人幹細胞分化成特定的細胞類型是由重要的轉錄因子控制的，該轉錄因子的表達通過與外部信號轉導的相互作用來調節。特別地，已知脂肪細胞的分化由轉錄因子PPARy (過氧化物酶體増殖物激活受體)調節。轉錄因子通過與不同的配體結合可以促進或抑制脂肪細胞分化，已知轉錄因子活性的増加有助於脂肪細胞分化，導致肥胖增加[MacDougald 等，Annu. Rev. Biochem. , 1995 ；64 :345-73 ；Adams 等，J. Clin. Invest. , 1997 ；100 :3149-53 ；Fajas 等，Curr. Opin. CellBiol.，1998 ；10 :165-73]。
最近，已經鑑定出ー種調節轉錄因子PPAR Y的轉錄共激活因子，蛋白TAZ(具有PDZ-結合基序的轉錄共激活因子)[Kanai等，Embo. J.，2000 ；19 :6778-91]。TAZ蛋白被克隆為與14-3-3蛋白結合的伴侶蛋白，其第89位絲氨酸被磷酸化，在胞液中與14-3-3蛋白相互作用[Kanai 等，Embo. J.，2000 ；19 :6778-91 ; Park 等，J. Biol. Chem. ,2004 ；279 17384-90]。TAZ蛋白含有Wff結構域、螺旋-螺旋結構域和I3DZ-結合基序，這表明與其他蛋白各種結合的可能性。特別地，Wff結構域顯示出與肽序列PPXY有很強的親和力，這表明TAZ蛋白與多個含有 PPXY基序的蛋白結合的可能性。2003年，人們發現，蛋白TAZ中的Wff結構域與決定性調節因子RUNX2 (Runt-相關轉錄因子2)結合，能促進破骨細胞分化。據報導，通過結合，RUNX2靶基因的表達調節活性被放大以及骨-特異性基因的表達增加，從而導致成骨的易化作用[Hong等，Science，2005 ;309 :1074-8]。進ー步地，多瘤病毒T抗原，已知為ー種結合到蛋白TAZ的Wff結構域的蛋白，但其在細胞中具體的功能尚不明確。更進一歩地，PPAR Y，ー種具有PPXY基序的轉錄因子，被鑑定為ー種新型TAZ結合蛋白，且這種通過PPARy的結合抑制脂肪細胞分化[Hong等，Science，2005 ；309 :1074-8]。蛋白TAZ抑制脂肪細胞分化的機制可以通過如下事實來解釋蛋白TAZ與PPAR Y結合，不僅抑制PPAR Y的DNA結合活性，而且還抑制基因轉錄易化活性，從而抑制脂肪細胞-特異性PPAR y靶基因的表達。蛋白TAZ與RUNX2和PPARy的結合在調節MSCs的分化中起到非常重要的作用。具體而言，人們發現在MSCs的分化過程中，破骨細胞很容易分化，而通過蛋白TAZ與RUNX2和PPAR Y的結合，脂肪細胞的分化退步了 [Hong等,Science, 2005 ；309 :1074-8 ;Deng等,Front Biosci.，2008 ；13 :2001-21 ;Hong 等，Cell Cycle 2006 ；5 :176-179]。也就是說，蛋白TAZ的分化決定了 MSCs的分化。
已知TBX5(T-box轉錄因子5)是另ー種TAZ結合蛋白，人們認為其結合在上肢和心臟形成過程中具有重要的作用[Murakami等，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA. , 2005 ；102 :18034-9]。進ー步地，TBX5可能與在早期胚胎階段很重要的蛋白PAX3結合，調節其功倉E [Murakami 等，Biochemical & Biophysical Researcn Communications,2006 ；339 533-9]。此外，蛋白TAZ通過TOZ-結合基序與含不同PDZ結構域的蛋白結合顯示出其活性。TTF-I (甲狀腺轉錄因子-1)是ー種在肺發育中起激活作用的基因，能調節表面活性蛋白-C基因表達。蛋白TAZ被認為是一種轉錄共激活因子，通過與TTF-I結合來促進表面活性蛋白-C基因表達。[Park等，J. Biol. Chem.，2004 ;279 :17384-90]。進ー步地，有人提出蛋白TAZ通過與TEF-I (轉錄增強因子-I)結合，能在肌肉組織中調控TEF-I調節性基因的表達[Mahoney 等，Biochem. J. , 2005 ；388 :217-25]。
除了具有調整間質幹細胞分化的功能外，已知TAZ在乳腺癌細胞MCF7的遷移、侵襲和腫瘤生成中還有其它功能[Chan等，CancerRes.，2008 ；68 :2592-8]。據報導，在TAZ-不足的動物模型中發現了形成多個腎囊的多囊腎疾病，且人們已嘗試用各種辦法來研究蛋白 TAZ 的功能[Makita 等，Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , 2008 ；294 :F542_53 ；Tian 等，Molecular & Cellular Biology, 2007 ;27 :6383-95]。同時，有些報導稱在成骨分化中 FGF-2 導致了 TAZ 蛋白減少[Deng ZL 等，Front Biosci.，2008 ; 13 :2001-21 ;Eda 等，Biochemical & Biophysical Research Communications,2008 ;366 :471-5],儘管TAZ蛋白的功能很重要，但是對於TAZ蛋白的調節性機制的研究卻很少。
TAZ蛋白在作為調節具有DNA結合活性的轉錄因子的轉錄共激活因子時，其從細胞液到細胞質的遷移是先決條件。迄今為止，已知TAZ蛋白能通過絲氨酸去磷酸化作用遷移到細胞核中，有人提出抑制蛋白TAZ與14-3-3之間結合的方法可以增加TAZ蛋白到細胞核的遷移。因此，人們認為有助於TAZ遷移到細胞核的化合物對脂肪細胞分化具有抑制作用，且該化合物也有助於成骨細胞分化。
本發明人一直在努力尋找ー種能有效預防或治療骨質疏鬆症、糖尿病或高脂血症的化合物，結果發現苯基四唑衍生物通過調節TAZ蛋白能有效治療或預防骨質疏鬆症的，同時通過抑制脂肪細胞分化能有效治療肥胖。

發明內容
因此，本發明的目的是提供一種用於預防或治療骨質疏鬆症、肥胖症、糖尿病或高脂血症的藥物組合物，其包括作為活性成分的苯基四唑衍生物或其藥用鹽。
本發明的ー個方面是提供一種用於預防或治療骨質疏鬆症、肥胖症、糖尿病或高脂血症的藥物組合物，包括作為活性成分的式(I)的化合物或其藥用鹽
權利要求
1.式(I)所示的化合物或其藥用鹽在製備用於預防或治療骨質疏鬆症的藥物中的應用
2.根據權利要求
I所述的應用，其中式(I)所述的化合物選自下組 {2-乙基-7-甲基-3-[2' -(IH-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基]-3H-咪唑並[4，5_b]吡啶-5-基}甲醇； 2-丁基-5-甲基-6-卩比啶-3-基-3-[2' -(IH-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶； 2- 丁基-6-吡啶-2-基-3- [2 '3.式(I)所示的化合物或其藥用鹽在製備用於預防或治療肥胖症的藥物中的應用
4.根據權利要求
3所述的應用，其中式(I)所述的化合物選自下組 {2-乙基-7-甲基-3-[2' -(IH-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基]-3H-咪唑並[4，5_b]吡啶-5-基}甲醇； 2-丁基-5-甲基-6-卩比啶-3-基-3-[2' -(IH-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶； 2- 丁基-6-吡啶-2-基-3- [2 '專利摘要
一種包括式(Ⅰ)所示的苯基四唑衍生物或其藥用鹽的藥物組合物，其通過調節蛋白TAZ可有效用於預防或治療骨質疏鬆症、肥胖症、糖尿病或高脂血症。其中，A為乙基或正丁基；R1為甲基、-CH2OH、-CO2CH3、-CH2F、-CH(OCH3)2、-CH2OC(＝O)CH3、苯乙烯基或-CH2OCH2SCH3；R2為H、Br、-CO2CH3、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、苯乙烯基；R3為H或甲基；X為CH或N；以及P為H或-CH(CH3)OCH2CH3。
文檔編號A61K31/4184GKCN101904844 B發布類型授權 專利申請號CN 201010190815
公開日2012年9月5日 申請日期2010年6月2日
發明者姜男淑, 張誠延, 徐知希, 李圭亮, 柳聖殷, 洪廷浩, 裴明愛, 許政寧, 金洛貞, 黃銀淑 申請人:韓國化學研究院導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan非專利引用 (1),