抗腫瘤的複方香菇多糖製劑及其製備方法

2023-06-21 03:01:26

專利名稱：抗腫瘤的複方香菇多糖製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗腫瘤的複方香菇多糖製劑及其製備方法，該抗腫瘤的複方香菇多糖製劑同時具有抑制腫瘤細胞生長和提高機體免疫力的功效，在癌症的治療中能起到協同的治療作用，屬於藥品複方製劑的技術領域。
背景技術：
隨著人類生活環境、生活水平和生活方式的變化以及醫學的進步，人類疾病譜發生了顯著的變化，一般性傳染病逐漸被控制，而惡性腫瘤則成為日益常見且嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一。世界衛生組織統計資料表明，世界癌症每年發病1000萬人，死亡700萬人，是僅次於心血管病的人類第2殺手。
尋找有效的抗癌藥物與方法，徹底攻克癌症，是世界醫學界重要的研究課題。化療、放療、手術治療是當今治療腫瘤的主要手段，但毒副作用較大。能否找到既能殺傷腫瘤細胞，毒副作用又比較小的藥物及治療方法，在腫瘤的治療中顯得尤其重要。
去甲斑蝥素是根據鞘翅目芫菁科昆蟲斑蝥的抗癌有效成分斑蝥素的化學結構，進行結構改造後人工合成而得，其特點能明顯減輕斑蝥素強烈的泌尿系統刺激性，保持較強的抗腫瘤活性和獨特的升高白細胞作用。去甲斑蝥素不僅對體外的宮頸癌(HeLa)、食管鱗癌(CaEs-17)、肝癌(BEL-7402和SMMC-7721)細胞株，而且對荷S180，艾氏腹水癌，實體型肝癌及腹水H22實體型肝癌的小鼠均有較強的抗癌活性。去甲斑蝥素不僅對癌細胞有明顯抑制作用，而且具有升高白細胞作用，與多數抗癌藥物的骨髓抑制的不良反應相比，具有一定的優勢。現臨床上應用去甲斑蝥素口服片劑或水溶性的去甲斑蝥酸鈉針劑作為抗腫瘤藥物使用。但其並未消除的毒副作用，在體內存留時間較短以及作用機制單一等原因，限制了去甲斑蝥素臨床療效的發揮。
香菇多糖系從人工培養的傘菌科真菌香菇[Lentinus edodes(Berk)Sing]子實體中提取分離純化獲得的均一組分的多糖。香菇多糖(Lentinan)是一種免疫調節型靜脈給藥的抗腫瘤藥物，具有劑量低，療效好，毒副作用小等優點。臨床上主要應用於不能手術的癌症病人，能顯著延長患者的存活時間，以及防止手術後癌症的復發。1966年日本首先從香菇子實體中獲得香菇多糖，20世紀70年代應用於臨床。我國於1988年從日本進口，取得良好的療效。但進口價格十分昂貴。1994年我國研製成功與日本香菇多糖同樣劑型的香菇多糖凍乾粉針劑並投產。
香菇多糖是一種有效的抗腫瘤藥物。對於復發的胃癌和結腸癌患者的III期臨床4年跟蹤觀察，1、2、3和4年存活率分別較單獨使用化療藥物提高(TsubursE.Rationale of Biological Response modifiers in cancer treatment.Amsterdan: Excerpta Medica.1985151)。香菇多糖與白介素-2聯合使用可大大增加抗腫瘤活性。香菇多糖的毒副作用與通常化療藥物比較，由於輕微，故可忽略不計。在實際應用中，香菇多糖因其主要表現為免疫增強作用，所以與其它抗腫瘤藥物聯合使用，才能發揮更好的抗腫瘤作用。

發明內容
本發明的目的是提供一種同時具有抑制腫瘤細胞生長和提高機體免疫力的功效，在癌症的治療中兩者能起到協同的治療作用，使用方便，同時還能避免現有藥物因口服而產生的生物利用度低的抗腫瘤的複方香菇多糖製劑及其製備方法。
為實現以上目的，本發明的技術方案是提供一種抗腫瘤的複方香菇多糖製劑，其特徵在於，該製劑中有效成分香菇多糖和去甲斑蝥酸鈉的重量比為1∶0.1-20，適於臨床應用的藥物劑型包括粉針劑、凍乾粉針劑、水針劑、輸液劑。
一種抗腫瘤的複方香菇多糖製劑的製備方法，其特徵在於，將香菇多糖的免疫增強作用與抗腫瘤藥物去甲斑蝥酸鈉聯合使用，其製備方法為(1)按重量計稱取香菇多糖1份，放入容器中用0.3-2mol/L的氫氧化鈉水溶液溶解；(2)在步驟(1)溶解液中加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，然後用酸液調pH至6-10，加入0.04-0.08份的藥物輔料，攪拌溶解，過濾，按照中藥水針劑的操作要求製得複方香菇多糖水針劑；(3)或在步驟(1)溶解液中加入1-60份的藥物輔料，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，用酸液調pH至6-10，過濾，按照中藥凍乾粉針劑的操作要求製得複方香菇多糖凍乾粉針劑；(4)或在步驟(1)溶解液中加入2000-10000份的藥物輔料，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，然後加入與上述氫氧化鈉溶液等當量的鹽酸，再用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調pH至6-10，過濾，按照中藥輸液劑的操作要求製得複方香菇多糖輸液劑。
步驟(2)、(3)和(4)中所述的藥物輔料為甘露醇、胺基酸、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、氯化鈉、檸檬酸鹽、碳酸鈉、氫氧化鈉、β-環糊精及其衍生物、羥乙基澱粉、表面活性劑吐溫-80、吐溫-20、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、帕洛沙姆一種或幾種的混合物；步驟(2)、(3)中所述的調節pH至6-10的酸液為鹽酸溶液或檸檬酸水溶液；步驟(2)和(4)中所述的藥物輔料不加。
本發明的香菇多糖是指從香菇子實體[Lentinus edodes(Berk)Sing]提取、精製的，符合國家藥品質量標準WS-320(X-263)-94的注射用香菇多糖；本發明的去甲斑蝥酸鈉的結構為 在抗腫瘤的複方香菇多糖輸液劑的製備過程中，加入與氫氧化鈉等當量的鹽酸中和後，所生成的氯化鈉能使輸液產生適宜於人體應用的滲透壓。
本發明中所加入的藥物輔料除具有上述調節製劑pH、滲透壓等作用外，還主要作為製劑的賦形劑或增溶劑。
水針劑和輸液劑的pH若低於6，則去甲斑蝥酸鈉會轉化為去甲斑蝥素而導致產品澄明度不合格；若pH大於10，則製劑使用時刺激性大，故應控制水針劑和輸液劑的pH在6-10。
本發明針對現有技術，提供的複方製劑同時發揮去甲斑蝥酸鈉的抑制腫瘤細胞生長及香菇多糖增強機體免疫力的功效，從而在癌症的治療中使兩者起到協同的治療作用。
本發明的優點是同時具有抑制腫瘤細胞生長和提高機體免疫力的功效，在癌症的治療中兩者能起到協同的治療作用，使用方便。
具體實施例方式
以下結合實施例對本發明作進一步說明。
實施例1取注射用香菇多糖2克，放入容器中用0.6mol/L的氫氧化鈉水溶液700ml室溫溶解。溶解後加入普通20％甘露醇注射液400ml，攪勻，加入去甲斑蝥酸鈉0.7克，溶解後用1mol/L的檸檬酸溶液調溶液pH至9，過濾，減壓濃縮至1000ml，無菌過濾，消毒，測含量，分裝，1ml/瓶，冷卻乾燥，封口，得抗腫瘤的複方香菇多糖凍乾粉針。
實施例2取注射用香菇多糖2克，放入容器中用0.8mol/L的氫氧化鈉水溶液600ml室溫溶解。溶解後加入普通20％甘露醇注射液400ml及右旋糖酐1.6克，攪勻，加入去甲斑蝥酸鈉0.7克，溶解後用1mol/L的檸檬酸溶液調溶液pH至9，過濾，減壓濃縮至1000ml，無菌過濾，消毒，測含量，分裝，1ml/瓶，冷卻乾燥，封口，得抗腫瘤的複方香菇多糖凍乾粉針。
實施例3取注射用香菇多糖2克，放入容器中用0.8mol/L的氫氧化鈉水溶液500ml室溫溶解，溶解後加入10％羥丙基-β-環糊精水溶液100ml，攪勻，加入去甲斑蝥酸鈉0.7克，溶解後用1mol/L的檸檬酸溶液調溶液pH至9，過濾，加注射用水至1000ml，無菌過濾，消毒，測含量，分裝，1ml/瓶，冷卻乾燥，封口，得抗腫瘤的複方香菇多糖凍乾粉針。
實施例4取注射用香菇多糖1克，放入容器中用0.2mol/L的氫氧化鈉水溶液700ml室溫溶解，溶解完全後，加入去甲斑蝥酸鈉12克，溶解後用0.3mol/L的檸檬酸溶液調溶液pH至9，過濾，加注射用水至1200ml，無菌過濾，消毒，分灌於適當容器中，封口，即抗腫瘤的得複方香菇多糖水針劑。
實施例5
取注射用香菇多糖1克，放入容器中用0.2mol/L的氫氧化鈉水溶液700ml室溫溶解，溶解完全後，加入去甲斑蝥酸鈉16克，溶解後用0.3mol/L的檸檬酸溶液調溶液pH至9，再加入60mg吐溫-80，過濾，加注射用水至1200ml，無菌過濾，消毒，分灌於適當容器中，封口，即得抗腫瘤的複方香菇多糖水針劑。
實施例6取注射用香菇多糖0.1克，放入容器中用1mol/L的氫氧化鈉水溶液923ml室溫溶解，溶解完全後，加入葡萄糖300克，去甲斑蝥酸鈉0.2克，溶解後加入1mol/L鹽酸溶液923ml，再用相同濃度的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調pH至8.5，過濾，加注射用水至6000ml，無菌過濾，滅菌，分灌於適當容器中，即得抗腫瘤的複方香菇多糖輸液劑。
實施例7取注射用香菇多糖0.1克，放入容器中用1mol/L的氫氧化鈉水溶液923ml室溫溶解，溶解完全後，加入去甲斑蝥酸鈉0.2克，溶解後加入1mol/L鹽酸溶液923ml，再用相同濃度的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調pH至8.5，過濾，加注射用水至6000ml，無菌過濾，滅菌，分灌於適當容器中，即得抗腫瘤的複方香菇多糖輸液劑。
將複方香菇多糖水針劑及市售去甲斑蝥酸鈉注射液的腫瘤抑制試驗以驗證並對比其抗腫瘤作用，4～5周齡昆明種小鼠，體重在20±5g，雌雄兼用，隨機分組，每組平均10隻，各組均在相同條件下飼養，自由飲水。實驗設對照組小鼠接種相應的瘤株後不做處理；實驗組兩組小鼠接種相應的瘤株後第二天腹腔內(ip)給藥(分別給予複方香菇多糖水針劑及市售去甲斑蝥酸鈉注射液)，1ml/只，每天一次，連用二周。將S180、H22腹水型瘤株經昆明小鼠ip傳代，用注射器從腹腔抽取後，生理鹽水稀釋成適當濃度的細胞懸液，細胞量為5×106/0.2ml，小鼠ip注入，然後根據腹水消長程度來判定其抑瘤作用。最後結果表明複方香菇多糖水針劑對小鼠移植瘤有顯著的抑制作用，並能顯著延長荷瘤小鼠的生存時間。且經組間t檢驗，複方香菇多糖水針劑組荷瘤小鼠的生存時間明顯長於去甲斑蝥酸鈉注射液組。
抗腫瘤的複方香菇多糖水針劑與去甲斑蝥酸鈉注射液對荷瘤小鼠的生存時間影響對比表

權利要求
1.一種抗腫瘤的複方香菇多糖製劑，其特徵在於，該製劑中有效成分香菇多糖和去甲斑蝥酸鈉的重量比為1∶0.1-20，適於臨床應用的藥物劑型包括粉針劑、凍乾粉針劑、水針劑、輸液劑。
2.一種抗腫瘤的複方香菇多糖製劑的製備方法，其特徵在於，將香菇多糖的免疫增強作用與抗腫瘤藥物去甲斑蝥酸鈉聯合使用，其製備方法為(1)按重量計稱取香菇多糖1份，放入容器中用0.3-2mol/L的氫氧化鈉水溶液溶解；(2)在步驟(1)溶解液中加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，然後用酸液調pH至6-10，加入0.04-0.08份的藥物輔料，攪拌溶解，過濾，按照中藥水針劑的操作要求製得複方香菇多糖水針劑；(3)或在步驟(1)溶解液中加入1-60份的藥物輔料，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，用酸液調pH至6-10，過濾，按照中藥凍乾粉針劑的操作要求製得複方香菇多糖凍乾粉針劑；(4)或在步驟(1)溶解液中加入2000-10000份的藥物輔料，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鈉0.1-20份，然後加入與上述氫氧化鈉溶液等當量的鹽酸，再用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調pH至6-10，過濾，按照中藥輸液劑的操作要求製得複方香菇多糖輸液劑。
3.根據權利要求2所述的抗腫瘤的複方香菇多糖製劑的製備方法，其特徵在於，步驟(2)、(3)和(4)中所述的藥物輔料為甘露醇、胺基酸、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、氯化鈉、檸檬酸鹽、碳酸鈉、氫氧化鈉、β-環糊精及其衍生物、羥乙基澱粉、表面活性劑吐溫-80、吐溫-20、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、帕洛沙姆一種或幾種的混合物。
4.根據權利要求2所述的抗腫瘤的複方香菇多糖製劑的製備方法，其特徵在於，步驟(2)、(3)中所述的調節pH至6-10的酸液為鹽酸溶液或檸檬酸水溶液。
5.根據權利要求2所述的抗腫瘤的複方香菇多糖製劑的製備方法，其特徵在於，步驟(2)和(4)中所述的藥物輔料不加。
全文摘要
本發明涉及一種抗腫瘤的複方香菇多糖製劑及其製備方法，其特徵在於，按重量計稱取香菇多糖，用氫氧化鈉水溶液溶解，在溶解液中加入去甲斑蝥酸鈉，然後用酸液調pH值，過濾，製成複方香菇多糖水針劑；或在溶解液中加入藥物輔料，攪拌溶解，再加入去甲斑蝥酸鈉，用酸液調pH值，過濾，製成複方香菇多糖凍乾粉針劑；或在溶解液中加入去甲斑蝥酸鈉，然後加入與氫氧化鈉溶液等當量的鹽酸，再用鹽酸溶液調pH值，過濾，製成複方香菇多糖輸液劑。本發明的優點是同時具有抑制腫瘤細胞生長和提高機體免疫力的功效，在癌症的治療中兩者能起到協同的治療作用，使用方便。
文檔編號A61K9/14GK1850103SQ200610024290
公開日2006年10月25日 申請日期2006年3月2日 優先權日2006年3月2日
發明者金幸 , 陳林祥, 朱益峰 申請人:上海慈瑞醫藥科技有限公司