一釜法合成2－噁唑烷酮衍生物的製作方法

2023-06-20 20:57:46

專利名稱：一釜法合成2－噁唑烷酮衍生物的製作方法
相關申請本申請為1996年8月2日提交的發明名稱為「一釜法合成2-噁唑烷酮衍生物」的PCT申請GB96/01885的分案申請，原申請於1998年3月26日進入中國國家階段，並獲得中國申請號96197237.8。
國際專利說明書WO91/18897描述了另一類具有優越的「5-HT1狀」受體興奮活性和優越的口服用藥後吸收活性化合物。這些特性使得WO91/18897中所公開的化合物特別適合於某些醫療用途，尤其是用於預防和治療偏頭痛、偏頭神經痛和與血管病有關的頭痛，以下通稱「偏頭痛」。一種WO91/18897中所述的特別優選化合物為(S)-N，N-二甲基-2-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，又稱作(S)-4-{[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮，並可用式(I)表示式(I)化合物可以其(S)或(R)對映體形式存在，而且 在WO91/18897中給予了具體說明。WO91/18897中還提供了製備式(I)化合物的眾多可能途徑。
發明概述現已發現一種製備式(I)化合物的新方法。該方法優於WO91/18897中公開的任一方法，通過使用一釜法，使得最終產物能夠大規模高產率製備，而且為純淨形式，並因而免除了費時和花費高的中間體分離步驟。新方法還避免了使用危險試劑(如光氣)或對環境有害的試劑(如氯化錫)。
因此，本發明的第一方面是提供了製備(S)-4-{[3-[2(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的方法，該方法包括下列步驟a)形成氨基甲酸酯向式(II)所示的4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽； 中加入碳酸鈉或碳酸氫鈉和氯甲酸正丁酯，反應得到式(III)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯 b)還原式(III)化合物，產生式(IV)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯 c)還原式(IV)化合物中的甲酯基團-CO2CH3，產生式(V)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-氨基苯丙氨醇 d)環合式(V)化合物，產生式(VI)所示的(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮 e)製備式(VI)化合物的重氮鹽，繼之還原，產生式(VII)所示的肼(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮鹽酸鹽 f)將式(VII)化合物進行費歇爾反應，產生式(I)化合物。
步驟a)-f)中的一步或多步適宜採用一釜法進行。優選步驟a)至d)採用一釜法進行，然後分離式(VI)化合物，隨後再將步驟e)和f)通過另一一釜法進行。
步驟a)可以在溶劑(如含水乙酸乙酯或二噁烷)中方便地進行，其中優選在含水乙酸乙酯中進行反應。較之碳酸氫鈉，優選碳酸鈉，並優選在氯甲酸正丁酯加入之前加入。反應在不太高的溫度下(適宜為5-60℃)能很方便地進行。優選反應在15-35℃下進行。在特別優選的實施方案中，碳酸鈉的加入在大約20℃下進行，而氯甲酸正丁酯的加入則在大約30℃下進行。
還原步驟b)可以方便地在有機溶劑(如乙酸乙酯或乙醇)存在下進行。優選步驟b)使用得自步驟a)的式(III)化合物的乙酸乙酯溶液通過一釜法進行。步驟b)適宜通過氫化作用(優選在催化劑如披鈀木炭存在下)進行。反應可以在氮氣氛及室溫下，採用正常大氣壓力的氫氣進行。氫化優選在升高的溫度如30-50℃下於大約20psi氫氣壓力下進行。優選將所產生的式(IV)化合物的乙酸乙酯溶液轉化成丁醇溶液，該溶液可直接用於步驟c)中，作為一釜法的一部分。此轉化可以很方便地通過部分蒸餾乙酸乙酯溶液，繼之加入丁醇並分餾除去乙酸乙酯完成。
步驟c)中的甲酯還原在溶劑(如SVM或正丁醇)存在下能很方便地進行。優選步驟c)作為一釜法的一部分通過由式(IV)化合物的乙酸乙酯溶液製備正丁醇溶液，隨後直接還原正丁醇溶液完成。還原優選採用硼氫化鈉進行，而且能在不太高的溫度下(適宜為20-40℃)方便地進行。還原優選分兩階段進行，第一階段是在氮氣氛中於大約25℃的溫度下進行；第二階段在大約30℃下進行。所產生的式(V)化合物的正丁醇溶液爾後可用鹽酸和氨乾燥。乾燥正丁醇溶液可直接用於步驟d)中，作為一釜法的一部分。
步驟d)優選用式(V)化合物的乾燥溶液(如乾燥丁醇溶液)進行。這種乾燥丁醇溶液最好通過乾燥步驟c)中產生的正丁醇溶液製得。在進行環合反應之前，乾燥正丁醇溶液最好先用木炭脫色。環合可以很方便地採用甲醇鈉(較合適的是溶在醇類溶劑如甲醇中的溶液)進行。最優選環合採用30％甲醇鈉的甲醇溶液進行。反應優選在升高的溫度下，較適宜在50-120℃下進行。優選反應在大約85℃下進行。隨後分離所產生的式(VI)化合物。該分離可通過標準離心、過濾和乾燥方法完成。
步驟e)優選用分離的式(VI)化合物來進行。分離可採用例如公知的離心、過濾和乾燥技術完成。重氮鹽的形成可以在降低的溫度下，優選在濃鹽酸存在下，利用亞硝酸鈉水溶液完成。優選鹽的形成在降低的溫度如0-5℃下進行。肼的形成隨後採用亞硫酸鈉作為還原劑由重氮鹽溶液完成。亞硫酸鈉適宜為水溶液形式。還原最好分兩步進行第一步是加入亞硫酸鈉；第二步是加入鹽酸。優選第一步在低於10℃的溫度下進行。第二步優選在升高的溫度如55-60℃下進行。
優選將步驟e)中產生的式(VII)化合物的溶液直接用於步驟f)中，即一釜法進行。步驟f)為費歇爾反應。已發現，此反應最好在比較高的稀釋度下進行，以達到最高純度的最終產物。因此，優選用水稀釋得自步驟e)的溶液。隨後加入4，4-二乙氧基-N，N-二甲基丁胺進行(適宜的是在氮氣氛下)費歇爾反應。當加入4，4-二乙氧基-N，N-二甲基丁胺時，優選將稀釋溶液的溫度升高。合適的溫度為75-105℃，優選大約90℃。反應優選回流進行。
當反應完成後，式(I)化合物可用標準方法提取。較適宜的是冷卻回流的反應產物，並用如氫氧化鈉調節至大約pH7。隨後用乙酸乙酯提取調節pH後的產物，並用氫氧化鈉調節水層的pH至約10。爾後在大約50℃提取產物，繼之用標準脫色、過濾、蒸餾、離心和乾燥技術處理產物。
製備式(I)化合物的特別優選的反應流程為
本發明的第二方面是提供了純化(S)-4-{[3-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的方法，該方法包括以下步驟a)將粗製(S)-4-{[3-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮溶於回流的乙醇/乙酸乙酯混合物中，並過濾熱溶液；b)緩慢冷卻過濾溶液至約5℃；c)離心步驟b)的產物，用乙酸乙酯洗滌，隨後乾燥；和d)用丙酮處理除去溶劑化的乙酸乙酯。
優選回流混合物為10％乙醇/乙酸乙酯。在用助濾劑過濾之前，熱溶液最好用脫色木炭脫色。
步驟b)的冷過濾液在離心之前最好攪拌較長時間，優選攪拌大約18小時。
步驟c)的乾燥階段優選在真空下進行。較適宜的是將產物在升至不太高的高溫下進行。例如在40-60℃下，優選在大約50℃進行。
步驟c)的乾燥固體產物可以很方便地用20％丙酮/水混合物在不太高的溫度下(優選在15-30℃，例如室溫下)處理。然後冷卻所得懸浮液至不太低的低溫，優選約5℃，並攪拌。隨後離心產物，用乙酸乙酯洗滌，乾燥(優選在真空下於大約45℃下進行)。
所得產物為高純淨非溶劑化固體。
本發明的第三方面提供了非溶劑化的純淨(S)-4-{[3-(二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮。
本發明的第四方面提供了如上定義的式(III)，(IV)，(V)和(VI)化合物。
本發明更進一步地提供了如下所述的式(III)，(IV)，(V)和(VI)化合物的製備方法化合物(III)本發明第一方面中的方法步驟a)，並優選如第4頁中所述；化合物(IV)本發明第一方面中的方法步驟b)，並優選如跨接第4和第5頁段落中所述；化合物(V)本發明第一方面中的方法步驟c)，並優選如第5頁中所述；和化合物(VI)本發明第一方面中的方法步驟d)，並優選如第5頁中所述。
本發明在此用下述實施例進一步說明。實施例1大量製備(S)-4-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的方法。步驟14-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽的製備反應 C9H10N2O4C10H13N2O4ClM.W.210.18M.W.260.67物料用量摩爾數4-硝基-(L)-苯丙氨酸 100.0公斤 475.8甲醇599.0升氯化氫 45.3公斤 1241.6甲醇(洗滌用)66.8升方法在保持低於25℃的溫度下，通過向裝有甲醇的反應器內通入氯化氫氣體製備氯化氫的甲醇溶液。向反應器內加入4-硝基-(L)-苯丙氨酸並回流約1小時。冷卻至約0℃並離心產物(4-硝基-(L)-苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽)。用甲醇洗滌產物並於50℃下真空乾燥。步驟2(S)-N-丁氧基羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯的製備反應 C10H13N2O4Cl C15H20N2O6M.W.260.67 M.W.324.33物料用量摩爾數4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽45.0公斤 172.7碳酸鈉 20.1公斤 189.6氯甲酸正丁酯 24.0公斤 175.8乙酸乙酯 248.0公斤水(軟化水) 100.0公斤水(洗滌用) 50.0公斤方法將軟化水、4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽、碳酸鈉和乙酸乙酯加入到反應器內，並在攪拌下冷卻內容物至約20℃。向反應混合物中加入氯甲酸正丁酯，同時維持溫度為約30℃並攪拌約30分鐘。分離水層並用水洗滌乙酸乙酯溶液。(S)-N-丁氧基羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯的乙酸乙酯溶液直接用於下步反應中。步驟3(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯的製備反應； C15H20N2O6C15H22N2O4M.W.324.33 M.W.294.33物料用量摩爾數(S)-N-丁氧基羰基-4- 56.0公斤 172.7硝基苯丙氨酸甲酯乙酸乙酯 252.0公斤5％披鈀木炭(55％水分)5.0公斤乙酸乙酯(過濾洗滌用) 18.0公斤碳酸鈉 12.5公斤水(軟化水) 100.0公斤助濾劑 3.5公斤氫氣 根據需要丁醇 247.1公斤方法向反應器內加入5％披鈀木炭催化劑、(S)-N-丁氧基羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯的乙酸乙酯溶液並在約20psi氫氣壓下氫化，維持溫度在30-50℃之間。一旦反應完成之後，通過助濾劑濾除催化劑並用乙酸乙酯洗滌。用碳酸鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液。將(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯的乙酸乙酯溶液部分蒸餾，加入丁醇並分餾混合物除去乙酸乙酯。此丁醇溶液直接用於下步反應中。步驟4(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨醇的製備反應 C15H22N2O4C14H22N2O3M.W.294.33 M.W.266.34物料用量摩爾數(S)-N-丁氧羰基-4- 50.8公斤 172.8氨基苯丙氨酸甲酯正丁醇305升硼氫化鈉(總量)6.5公斤 172.8濃鹽酸20.2升 300水(軟化水-用於稀釋酸) 20.2公斤水(軟化水)150.0公斤濃氨溶液(d＝0.88) 14.6升方法；向反應器內加入得自步驟(3)的(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯的丁醇溶液，用正丁醇稀釋至需要的體積。冷卻反應器中的內容物至約25℃。在氮氣氛下加入一半量硼氫化鈉，同時保持反應溫度為約25℃。攪拌3小時，然後加入另一半硼氫化鈉。進一步攪拌混合物5小時並溫熱至35℃。爾後攪拌反應混合物約12小時，然後緩慢加入鹽酸水溶液，期間保持溫度為約30℃，用以分解任何過量的硼氫化鈉。加水，溫熱至約35℃並加氨溶液調節pH至大約10。分離水層並在保持約35℃溫度下，水洗有機層。蒸餾去一些丁醇，同時共沸乾燥該溶液。乾燥的丁醇溶液直接用於下步反應中。步驟5(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的製備反應 C14H22N2O3C10H12N2O2M.W.266.34M.W.192.21物料用量摩爾數(S)-N-丁氧羰基-4-氨基苯丙氨醇 91.9公斤345.0正丁醇 260.0升甲醇鈉(30％重量甲醇溶液) 7.5公斤 4.7木炭 2.0公斤正丁醇(過濾洗滌用) 20.0公斤正丁醇(產物洗滌用) 30.0公斤助濾劑 2.0公斤方法在反應器內加入得自步驟4的(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯基丙氨醇的正丁醇溶液，加入脫色木炭。在約85℃下緩慢加入甲醇鈉的甲醇溶液處理無水溶液。在約85℃下加熱反應混合物，同時緩慢滴加甲醇鈉的甲醇溶液。將反應混合物在85℃下進一步加熱30分鐘，然後趁熱通過助濾劑過濾。在5-10℃下冷卻溶液至少8小時後，離心混合物，用正丁醇洗滌過濾產物，並在約50℃下真空乾燥。步驟6A(S)-4-{3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]反應 物料用量摩爾數(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮 19.2公斤 100.0亞硝酸鈉 6.9公斤 100.0亞硫酸鈉 37.8公斤 300.0濃鹽酸66.6公斤4，4-二乙氧基-N，N-二甲基丁胺 19.0公斤 100.032％w/w氫氧化鈉溶液 60.0公斤乙酸乙酯(總提取量)303.0升木炭 2.9公斤水(軟化水)412.8公斤乙酸乙酯(洗滌用) 10.0升助濾劑(總使用量) 2.0公斤方法向反應器內放入濃鹽酸、軟化水和(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。冷卻反應器中的內容物到0-5℃，在維持溫度低於5℃的條件下加入亞硝酸鈉水溶液。攪拌約30分鐘後，向冰冷的亞硫酸鈉水溶液中加入重氮鹽溶液，期間維持溫度低於10℃。攪拌15分鐘後，緩慢加熱所形成的混合物至約55-60℃，然後緩慢加入鹽酸。將溶液在約60℃下保持約18小時。
用水稀釋反應混合物並加熱至約90℃在氮氣氛下緩慢加入4，4-二乙氧基-N，N-二甲基丁胺，而且加熱回流約3小時。冷卻，並利用氫氧化鈉溶液調節混合物至約pH7。用乙酸乙酯提取，爾後再用氫氧化鈉溶液調節水層至約pH10。在約50℃下用乙酸乙酯提取產物。用脫色木炭處理合併的乙酸乙酯提取液(其中含有產物)，通過助濾劑過濾。蒸去大部分溶劑，將懸浮液冷卻至約5℃。離心粗產物，用乙酸乙酯洗滌並在50℃下真空乾燥。步驟6B純化(S)-4-{3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-物料用量乙酸乙酯 109.4升乙醇 12.3升木炭 2.4公斤乙酸乙酯(產物洗滌用) 5.0升丙酮 11.8升水(軟化水) 47.3公斤水(軟化水)(產物洗滌用) 10.0公斤助濾劑 2.0公斤將步驟6A的粗產物溶於回流著的10％乙醇/乙酸乙酯混合物中，用脫色木炭處理並趁熱通過助濾劑過濾。將溶液緩慢冷卻至高於5℃並攪拌18小時。然後離心精製產物，用乙酸乙酯洗滌並於50℃下真空乾燥。為除去溶劑化的乙酸乙酯，將乾燥固體於室溫下加到20％丙酮/水的混合物中，攪拌1小時。在離心產物之前將懸浮液冷卻至約50℃，冷卻約1小時，用乙酸乙酯洗滌並於約45℃下真空乾燥。實施例2(S)-N-丁氧基羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯(式(III)化合物)的另一種製備方法在無水條件下，將4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(40.00g，0.153摩爾)和碳酸氫鈉(73g，0.870摩爾)在1，4-二噁烷(1000ml)中的混合物於大約10℃下攪拌。在10分鐘內加入氯甲酸丁酯(23.12g，21.52ml，0.169摩爾)的1，4-二噁烷(200ml)溶液(反應溫度大約13℃)。溫熱所得懸浮液至室溫，攪拌3小時。將反應物緩慢加入到水(1600ml)中驟冷終止反應，然後用乙酸乙酯(3×650ml)提取。合併的乙酸乙酯提取液用鹽水(1000ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發得到油。殘留溶劑在50℃下用油泵除去，得到漿狀物(51.34g，103％收率)，放置後逐漸固化。TLC[SiO2，EtOAc]是單一的(Rf＝0.59)。1H NMR(60MHz，CDCl3)與氨基甲酸酯的結構一致。實施例3(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯(式(IV)化合物)的另一種製備方法在氮氣氛下，將實施例2中所制的化合物[45.00g，0.139mol]的乙醇(845ml)溶液加到潮溼的10％鈀/炭(87L型，61.1％H2O)[～4.5g]中，在室溫和標準大氣壓力下進行氫化反應。穩定吸收氫9小時(～9700ml)。通過硅藻土濾除催化劑並用乙醇(100ml)洗滌。真空濃縮濾液(水浴溫度＜40℃)，並使用油泵除去最後痕量溶劑，得到棕色膠狀物(41.70g，101％)。TLC[SiO2，EtOAc]顯示為含有痕量最先洗脫出的雜質的所需產物(Rf＝0.49)。1H NMR(300MHz，CDCl3)與產物和殘留乙醇的結構一致。實施例4(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨醇(式(V)化合物)的另一種製備方法室溫下，向攪拌著的硼氫化鈉(14.80g，0.390mol)的SVM(150ml)懸浮液中逐滴加入實施例3所制化合物[76.40g，0.260mol]的SVM(460ml)溶液。將反應攪拌過夜(～18小時)，爾後TLC(SiO2，EtOAc)表明起始物質已完全消耗。在用冰冷卻至大約10℃下，用2M鹽酸水溶液酸化反應混合物至～pH4。濃縮所得混合物，得固體殘留物，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2000ml)。含水混合物(pH～8)用乙酸乙酯(2×750ml)提取，並用硫酸鎂乾燥合併的有機提取液，過濾並濃縮，得到淺粉色蠟狀固體(64.56g，93％收率)。TLC[SiO2，EtOAc]表明所需產物(Rf＝0.33)中含有痕量雜質。1H NMR(60MHz，CDCl3)與丙氨醇的結構一致。
權利要求
1.純化(S)-4-{[3-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的方法，該方法包括以下步驟a)將粗製(S)-4-{[3-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮溶於回流的乙醇/乙酸乙酯混合物中，並過濾熱溶液；b)緩慢冷卻過濾溶液至約5℃；c)離心步驟b)的產物，用乙酸乙酯洗滌，隨後乾燥；和d)用丙酮處理除去溶劑化的乙酸乙酯。
2.未溶劑化的純淨(S)-4-{[3-(二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮。
3.藥物組合物，它含有權利要求2的未溶劑化的(S)-4-{[3-(二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明公開純化(S)－4－{[3－(二甲氨基)乙基]－1H－吲哚－5－基]甲基}－2－噁唑烷酮的方法以及含有未溶劑化的該化合物的組合物。
文檔編號C07B61/00GK1403455SQ0113309
公開日2003年3月19日 申請日期1996年8月2日 優先權日1995年8月7日
發明者R·帕特爾 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司