(r)-n-溴甲基納曲酮晶型化合物、其製備方法、組合物及應用的製作方法
2023-06-13 18:24:51
專利名稱：(r)-n-溴甲基納曲酮晶型化合物、其製備方法、組合物及應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於製藥領域，具體而言，本發明涉及(R)-N-溴甲基納曲酮的一種新晶型化合物。此外，本發明也涉及所述晶型化合物的製備方法、包含該晶型化合物的藥物組合物及其應用。
背景技術：
甲基納曲酮(MNTX)是純阿片樣物質拮抗劑納曲酮的季胺衍生物，其作為鹽存在。MNTX由於甲基基團的加入，使其比納曲酮具有更大的極性和更小的脂溶性。這個特徵使得MNTX更難通過血腦屏障，其更多地作用於外周而不是中樞神經，具有不與阿片樣物質對中樞神經體系的鎮痛作用相對抗的優點。MNTX是手性分子，手性中心季胺氮有R和S兩種構型。美國專利4176186、4719215、4861781、5102887、5972954、6274591、6559158 和 6608075，中國專利200480009190. 8,2004800009191. 2,200680008123. 3,200680022957. X 等都有描述。涉及 R
型異構體的(R)-N-溴甲基納曲酮代號R-MNTX。結構式如下
權利要求
1.一種(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物，其特徵在於，所述(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物的粉末X射線衍射圖譜中包括以下2 θ角所示的X射線衍射峰15. 86° 士 0.2°和25.60° 士0.2°。
2.根據權利要求1所述的(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物，其特徵在於，所述(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物的X射線衍射圖譜中還包括以下2 θ角所示的X射線衍射峰7. 36° 士0.2° 和 21. 96° 士0. 2° ；優選地，所述(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物的X射線衍射圖譜中還包括以下2 θ 角所示的 X 射線衍射峰10. 62 ° 士0.2°、14. 16° 士0. 2 °、14. 44° 士0. 2 °、16.06° 士0.2° ,19. 92° 士0. 2° ,23. 88° 士0. 2° ,24. 52° 士0. 2° ,28. 06° 士0. 2°、28.92° 士0.2° ,32. 02° 士0. 2° ,32. 92° 士0. 2° ,36. 52° 士0. 2° ,37. 46° 士0. 2° 和42.34° 士 0.2° ；進一步優選地，所述(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物的X射線衍射圖譜如
圖1所示。
3.根據權利要求1或2所述的(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物，其特徵在於，所述(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物的單晶晶胞參數為a=12.962(2)A, α = 90deg ；b=7.3295(13) Α, β = 90. 022(3)deg； c=21.519(4) A, y = 90deg ；晶胞體積2044.4(6) A3,ζ = 2 ；晶體尺寸 O. 20X0.18X0.10讓。
4.一種根據權利要求1-3中任一項所述(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物的製備方法，其特徵在於，所述方法包括將(R)-N-溴甲基納曲酮粗品溶於含水甲醇溶液中，加熱過濾，濾液冷卻析出晶體，過濾後真空乾燥。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述含水甲醇溶液的含水量為5體積％ 30體積％，含水甲醇溶液體積與(R)-N-溴甲基納曲酮粗品重量之比為10 30 1 ；優選地，所述含水甲醇溶液的含水量為10體積％ 20體積％，含水甲醇溶液體積與(R)-N-溴甲基納曲酮粗品重量之比為14 20 1 ；進一步優選地，所述含水甲醇溶液的含水量為15體積％，含水甲醇溶液體積與(R)-N-溴甲基納曲酮粗品重量之比為18 1。
6.根據權利要求4或5所述的製備方法，其特徵在於，所述加熱過濾的溫度為60°C，然後濾液在5°C冷卻析出晶體。
7.根據權利要求1-4中任一項所述的(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物在製備治療阿片樣物質所致副作用的藥物中的應用。
8.—種藥物組合物，其包含如權利要求1-4中任一項所述的(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物；優選地，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學上可接受的輔料。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為片劑、膠囊、注射液或凍乾粉針；優選地，所述藥物組合物為含有2-100毫克00-N-溴甲基納曲酮晶型化合物的片劑、膠囊、注射液或凍乾粉針；進一步優選地，所述藥物組合物為含有10-30毫克(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物的片劑、膠囊、注射液或凍乾粉針。
10.權利要求8或9所述的藥物組合物在製備治療阿片樣物質所致副作用的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種(R)-N-溴甲基納曲酮晶型化合物，所述晶型化合物的X射線衍射圖譜中包括以下2θ角所示的X射線衍射峰15.86°±0.2°和25.60°±0.2°。此外，本發明還公開了所述晶型化合物的製備方法以及它們在製備藥物，特別是製備治療阿片樣物質所致副作用的藥物中的應用。本發明還公開了包含該晶型化合物的藥物組合物及其應用。
文檔編號A61P1/00GK102558190SQ20101061297
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月30日 優先權日2010年12月30日
發明者吳疆, 孫歆慧, 張彩霞, 張曉軍, 王成港, 範巧雲, 薛豔萍, 鄒美香, 靳文仙, 韓學文 申請人:天津康鴻醫藥科技發展有限公司, 天津藥物研究院