N-3-芳醯胺-5-環丙烷螺環乙內醯脲衍生物及其製備方法和應用的製作方法

2023-06-13 17:47:06 4

專利名稱：N-3-芳醯胺-5-環丙烷螺環乙內醯脲衍生物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種乙內醯脲衍生物及其製備方法和應用。
背景技術：
乙內醯脲(hydantoin)又稱海因，自1861年被發現以來，一直吸引了人們的廣泛 關注。有些乙內醯脲衍生物具有獨特的藥理活性，在醫藥方面有廣泛的應用。其中，一種具 有代表性的是苯妥英鈉，化學名5-乙基-5-苯基乙內醯脲，它是治療癲癇的常見藥物。但 是，臨床發現長期服用苯妥英鈉可引起牙齦增生，副作用大。20世紀80年代以來，隨著對癲癇發病機制的深入研究，同時闡明了抗癲癇藥的作 用機制，在此基礎上設計了一些新抗癲癇藥。目前國外已批准臨床上應用的新抗癲癇藥物 有唑尼沙胺、奧卡西平、拉莫三嗪、非氨酯、氨己烯酸、加巴噴丁、噻加賓、託吡酯8種，而在 國內上市的僅兩種，即託吡酯(妥泰Topamax)和拉莫三嗪(Lamotrigine)。新抗癲癇藥雖 然部分改善了一些抗癲癇藥的缺點，但大多數新藥仍可伴發某些特殊的不良反應，比如認 知功能障礙、急性眼部症狀、嚴重的過敏反應等等。以上種種弊端使得我們必須著眼於新型 抗癲癇藥物的研究。

發明內容
本發明所要解決的問題是提供一種乙內醯脲衍生物及其製備方法和應用。本發明提供的乙內醯脲衍生物是N-3-芳醯胺-5-環丙烷螺環乙內醯脲衍生物，其
結構式為 其中禮為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、 4-溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4- 二甲 氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4- 二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡 啶基。上述乙內醯脲衍生物採用的反應路線如下 本發明還提供了上述乙內醯脲衍生物的製備方法將1-羧基-2，2-二甲基環丙烷 羧酸乙酯與氯甲酸乙酯(CICOOEt)在-20 0°C反應20 30分鐘後，在疊氮化鈉(NaN3) 作用下生成1-醯基疊氮_2，2- 二甲基環丙烷羧酸乙酯；1-醯基疊氮_2，2- 二甲基環丙烷羧 酸乙酯在35 110°C下經Curtius重排生成對應的異氰酸酯，異氰酸酯與芳醯胼5 50°C 下反應得到N』-芳甲醯取代脲基環丙烷，然後在5 50°C和鹼性條件下N』-芳甲醯取代脲 基環丙烷關環生成N-3-芳醯胺-5-環丙烷螺環乙內醯脲衍生物。上述1-羧基-2，2_ 二甲基環丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯的用量摩爾比為1 1 3。上述用量為1-羧基_2，2-二甲基環丙烷羧酸乙酯摩爾量的1 4倍。各種芳醯胼均能快速與異氰酸酯2作用得到對應的脲3。對於帶強拉電子基(如 硝基，三氟甲基)的芳醯胼，為了使反應快速進行，最好加催化量的對甲基苯磺酸催化反應。本發明上述製備方法中，涉及到中間體N』 _芳甲醯取代脲基環丙烷，其結構式為 其中隊為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2_氯苯基、 4-溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4- 二甲 氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4- 二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡 啶基，即N』 -芳甲醯基取代脲基環丙烷為2，2-二甲基-1-苯甲醯胼甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-(4_甲基苯甲 醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(3-甲基苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙 酯、2，2_ 二甲基-l-(4-叔丁基苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(4-氯 苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基-l-(2-氯苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙 酯、2，2_ 二甲基-l-(4-溴苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(4-氟苯甲 醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(2-氟苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、 2，2_ 二甲基-l-(4-三氟苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(4-硝基苯甲 醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基-l-(4-甲氧基苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙 酯、2，2_二甲基-l-(3，4-二甲氧基苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基_1_(3， 4，5_三甲氧基苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基-l-(4-二甲氨基苯甲醯胼) 甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2- 二甲基-1- (2-呋喃甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2- 二 甲基-l-(2-噻吩甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-1-異煙醯胼甲醯胺環丙烷 羧酸乙酯、2，2- 二甲基-1-煙醯胼甲醯胺環丙烷羧酸乙酯等。本發明還公開了 N-3-芳醯胺-5-環丙烷螺環乙內醯脲衍生物在製備治療驚厥發 作藥物中的應用。本發明具有製備方法簡單、產率較高，而且能容易地製備N-3-芳醯胺-5-環丙 烷螺環乙內醯脲衍生物，而且產率較高。採用最大電驚厥(MES test)和戊四唑誘發驚厥(scPTZ test)兩種經典的試驗模型對合成的新化合物進行小鼠抗驚厥活性研究，結果表明 N-3-芳醯胺-5-環丙烷螺環乙內醯脲衍生物均顯示對MES的保護作用。總之，本發明具有 有益的技術效果。
具體實施例方式以下結合具體的實施例對本發明作進一步說明實施例1 異氰酸酯_2，2-二甲基環丙烷羧酸乙酯的合成將1-羧基-2，2-二甲基環丙烷羧酸乙酯(lOmmol)溶解於無水四氫呋喃(30mL) 中，冰鹽浴冷卻至-15°C左右，然後依次加入氯甲酸乙酯(lOmmol)和N-甲基吡咯烷酮 (NMM)，立即產生白色沉澱。在該溫度下，混合物繼續攪拌20分鐘後，將溶有NaN3(10mmOl) 的5mL水溶液加至反應液中，繼續攪拌1小時。反應完畢後，加入少量水溶解不溶物，用乙 酸乙酯萃取，飽和食鹽水(2X10mL)洗，無水Na2S04乾燥過夜。過濾，減壓蒸去溶劑，得到淺 黃色液體(注意含疊氮的化合物易爆炸，不能將其蒸乾)。將此粗產品轉移至矽膠柱上， 用石油醚/乙酸乙酯為淋洗液，收集Rf = 0. 7處組分，減壓蒸去溶劑得無色液體。將其溶 於甲苯(30mL)中，安裝球形冷凝管，油封，攪拌下加熱，直至無氣體產生，減壓蒸去溶劑，得 無色稠狀液化合物。此化合物未經進一步純化，立即用於下一步反應。2，2- 二甲基-1-芳甲醯基環丙烷羧酸乙酯的合成在5°C下，將無色稠狀液化合物溶於無水四氫呋喃中，滴加苯甲醯胼至反應完全 (TLC監測反應終點)，加壓蒸餾除去溶劑，用石油醚/乙酸乙酯為淋洗液，立即柱層析，得化 合物2，2- 二甲基-1-苯甲醯胼甲醯胺環丙烷羧酸乙酯。實施例2 異氰酸酯-2，2-二甲基環丙烷羧酸乙酯的合成將1-羧基-2，2-二甲基環丙烷羧酸乙酯(lOmmol)溶解於無水四氫呋喃(30mL) 中，冰鹽浴冷卻至-5 °C左右，然後依次加入氯甲酸乙酯(30mmol)和N-甲基吡咯烷酮 (NMM)，立即產生白色沉澱。在該溫度下，混合物繼續攪拌30分鐘後，將溶有NaN3(40mmOl) 的5mL水溶液加至反應液中，繼續攪拌1小時。反應完畢後，加入少量水溶解不溶物，用乙 酸乙酯萃取，飽和食鹽水(2X10mL)洗，無水Na2S04乾燥過夜。過濾，減壓蒸去溶劑，得到淺 黃色液體(注意含疊氮的化合物易爆炸，不能將其蒸乾)。將此粗產品轉移至矽膠柱上， 用石油醚/乙酸乙酯為淋洗液，收集Rf = 0. 7處組分，減壓蒸去溶劑得無色液體。將其溶 於甲苯(30mL)中，安裝球形冷凝管，油封，攪拌下加熱，直至無氣體產生，減壓蒸去溶劑，得 無色稠狀液化合物。此化合物未經進一步純化，立即用於下一步反應。2，2_ 二甲基-1-(4_甲基苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯的合成在50°C下，將無色稠狀液化合物溶於無水四氫呋喃中，滴加4-甲基苯甲醯胼至反 應完全(TLC監測反應終點)，加壓蒸餾除去溶劑，用石油醚/乙酸乙酯為淋洗液，立即柱層 析，得化合物2，2- 二甲基-1-苯甲醯胼甲醯胺環丙烷羧酸乙酯。實施例3-19中，1-異氰酸酯_2，2- 二甲基環丙烷羧酸乙酯的合成過程同實施例 1，只是式3所示化合物的合成過程中，使用的芳醯胼和溶劑以及反應時間不同。上述實施例所使用的芳醯胼和產物及分離收率如下表所示
5 上述實施例所得到的產品都通過表徵數據得到了印證，部分如下2，2_ 二甲基-1-苯甲醯胼甲醯胺環丙烷羧酸乙酯白色固體；產率60% ；熔 點173-174 "C ； IR(KBr) 3445 (N-H)，1650 (C = 0), 1559 (C = 0). ^-WR (400MHz，(D6) DMSO) 8 0. 80 (d, 1H, J = 4. 92Hz，Cpr-CH)，1. 13 (s，6H，2CH3)，1. 17 (t，3H，J = 7.08Hz， CH3)，1. 51 (d，1H，J = 4.92Hz, Cpr-CH), 4. 06(q,2H, J = 7. 08Hz, CH2) ,7. 10 (br, 1H, NH)，7. 47-7. 54 (m, 2H, C2,6_ArH)，7. 55-7. 57 (m, 1H, C4-ArH)，7. 88-7. 90 (m, 2H, C3,5_ArH)， 7. 98 (br, 1H, NH)，10. 17 (br, 1H, NH). 13H_NMR(150MHz，(D6) DMSO) :19. 43,24. 79,27. 18， 32. 05,33. 67,47. 23,65. 57，132. 71,133. 50，136. 81,137. 91，163. 73，171. 35，176. 87. ESI-MS :342. l([M+Na]+).Anal. calc. for C16H21N304 :C 60. 17, H 6. 63, N13. 61 ；found :C 60. 32，H 6. 38，N 13. 44.2，2- 二甲基-1_(4-甲基苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯白色固體；產率 62% ；熔點:150-151°C ；IR(KBr) :3438 (N-H)，1651 (C = 0), 1558 (C = 0). ^-WR(400MHz， (D6) DMSO) 0. 79 (d, 1H, J = 4. 00Hz, Cpr-CH)，1. 13 (s, 6H, 2CH3)，1. 18(t，3H，J = 7. 04Hz, CH3)，1. 51(d，lH，J = 4.00Hz，Cpr-CH), 2. 36(s,3H, CH3)，4. 05 (q，2H，J = 7.04Hz，CH2)， 7. 08 (brs, 1H, NH)，7. 28 (d, 2H, J = 8. 00Hz, C3,5_ArH)，7. 79 (d, 2H, J = 8. 00Hz, C2,6_ArH)， 7. 94(brs, 1H, NH), 10. 09 (brs, 1H, NH) 13H_NMR(150MHz，(D6) DMSO) :19. 44,24. 80,26. 21, 27. 17,32. 03,33. 66,47. 22,65. 57，132. 73，134. 04，135. 12，146. 74，163. 76，170. 85， 176. 88. ESI-MS 356. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. forC17H23N304 :C 61. 25, H 6. 95，N 12. 60 ； found :C 60. 97，H 6. 66，N 12. 83.2，2- 二甲基-1_(2-甲基苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯白色固體；產率 66%;熔點87-89°C;IR(KBr) :3417 (N-H)，1645 (C = 0), 1555 (C = 0). 'H-NMR(400MHz, (D6) DMSO) 0. 78 (d, 1H, J = 4. 80Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 18(t，3H，J = 7. 04Hz, CH3)， 1. 50 (d, 1H, J = 4. 80Hz,Cpr-H) ,2. 35 (s，3H，CH3)，4. 05(q，2H，J = 7. 04Hz，CH2)，7. 07 (brs, 1H, NH)，7. 32-7. 36 (m, 2H, C4,5_ArH)，7. 66-7. 67 (m, 1H, C6_ArH)，7. 70 (s, 1H, C2_ArH)， 7. 96 (brs, 1H, NH), 10. 10 (brs, 1H, NH). 13H-NMR(150MHz, (D6) DMSO) :14. 19,19. 55,20. 89, 21. 93，26. 79，28. 41，41. 96，60. 32，124.55，128.08，128. 14，132. 10，132. 65，137.51， 158. 62，166. 22，171. 63. ESI-MS :356. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C17H23N304 :C 61. 25，H 6. 95，N 12. 60 ；found :C 60. 92，H 6. 67，N 12. 85.2，2- 二甲基-1_(4-叔丁基苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯白色固體；產率65% ；熔點115-116 °C ；IR(KBr) :3417 (N-H)，1642 (C = 0), 1559 (C = 0). 'H-NMR(400MHz, (D6) DMS0) 0. 79(d,3H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH)，1. 13 (s，6H，2CH3)，1. 18 (t，3H，J = 7.04Hz， CH3)，1. 30(s，9H，3CH3)，l. 51(d，lH，J = 4. 88Hz, Cpr-CH) ,4. 06(q,2H, J = 7.04Hz，CH2)， 7. 08 (brs, 1H, NH)，7. 48 (d, 2H, J = 8. 52Hz, C3,5_ArH)，7. 82 (d, 2H, J = 8. 44Hz, C2,6_ArH)， 7. 96(brs, 1H, NH), 10. 10 (brs, 1H, NH) 13H_NMR(150MHz，(D6) DMSO) :14. 19,19. 55,21. 93, 26. 79,28. 42,30. 88，34. 62,41. 96,60. 31, 125. 02，127. 33，129. 93，154. 36，158. 52， 165. 99，171. 63. ESI-MS :398. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. forC20H29N304 :C 63.98，H 7. 79, N 11. 19 ；found :C 64. 21，H 7. 87，N 10. 85.2，2-二甲基-1-(4-氯苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯白色固體；產率65%; 熔點95-96°C;IR(KBr) :3446 (N-H)，1646 (C = 0)，1558 (C = 0) iH-WRQOOMHz，(D6) DMSO) 0. 78 (d, 1H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 08Hz，CH3)，1. 49 (d, 1H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH), 4. 05(q，2H，J = 7. 08Hz, CH2)，7. 15 (brs, 1H, NH)，7. 56(d，2H，J =8. 48Hz, C3j5-ArH)，7. 89 (d, 2H, J = 8. 48Hz, C2,6_ArH)，8. 00 (brs, 1H, NH)，10. 25 (brs, 1H, NH). 13H-NMR( 150MHz, (D6)DMSO) :14. 19，19. 55,21. 95,26. 83,28. 43,41. 97,60. 32，128. 38， 129. 42，131. 46，136. 40，158. 82，165. 12，171. 62. ESI-MS :376. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C16H20C1N304 :C 54. 32，H 5. 70，N 11. 88 ；found :C 54. 89，H 5. 43，N 12. 18.2，2_ 二甲基-1_(2-氯苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯白色固體；產率 65% ；熔點:113-115°C ； IR(KBr) 3425 (N-H), 1638 (C = 0), 1545 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 0. 80 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 13 (s, 3H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 04Hz, CH3), 1. 52 (d, 1H, J = 4. 92Hz，Cpr-CH)，4. 06(q，2H，J = 7. 04Hz) ,6. 95 (brs, 1H, NH)， 7. 39-7. 47 (m, 5H, ArH)，8. 13 (brs, 1H, NH), 10. 07 (brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) 14. 16，19. 54，21. 92，26. 71，28. 39,42. 05,60. 34，126. 97，129. 48，129. 71，130. 41，131. 32， 134. 58，157. 98，165. 87，171. 54. ESI-MS :376. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C16H20C1N304 :C 54. 32，H 5. 70，N 11. 88 ；found :C 54. 92，H 5. 51，N 12. 23.2，2_ 二甲基-1_(4-溴苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯白色固體；產率 60% ；熔點101-103°C ；IR(KBr) :3448 (N-H)，1643 (C = 0)，1557 (C = 0). iH-WRQOOMHz， (D6) DMSO) 0. 77 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 12Hz, CH3)，1. 49 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH), 4. 05(q，2H，J = 7. 12Hz, CH2)，7. 15 (brs, 1H, NH)， 7. 69(d，2H，J = 8. 44Hz, C3,5_ArH)，7. 82(d，2H，J = 8. 44Hz, C2,6_ArH)，8. 00 (brs, 1H, NH)， 10. 25 (brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) :14. 19，19. 56,21. 95,26. 66,28. 44,41. 96， 60. 32，125. 35，129. 60，131. 33，131. 92，158. 23，164. 46，171. 07. ESI-MS :420. 0 ([M+Na]+) Anal. calc. for C16H20BrN304 :C 48. 25，H 5. 06，N 10. 55 ；found :C 48. 82，H 5. 43，N 10. 12.2，2_ 二甲基-1_(4-氟苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯白色固體；產率 55% ；熔點169-171°C ；IR(KBr) :3441 (N-H)，1654 (C = 0)，1556 (C = 0). iH-WRQOOMHz， (D6) DMSO) 0. 78 (d, 1H, J = 4. 68Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 08Hz, CH3), 1. 50 (d, 1H, J = 4. 68Hz，Cpr-CH)，4. 05(q，2H，J = 7. 08Hz) ,7. 13 (brs, 1H, NH)， 7. 29-7. 33 (m, 2H, C3,5_ArH)，7. 93-7. 97 (m, 2H, C2,6_ArH)，7. 99 (brs, 1H, NH)，10. 18 (brs, 1H, NH). 13H-NMR( 150MHz, (D6)DMSO) :14. 19，19. 55,21. 94,26. 83,28. 42,41. 83,60. 31，115. 13， 115. 35，130. 12，130. 21，158. 34，164. 33，171. 62. ESI-MS :360. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. for
9C16H20FN304 :C 56. 97，H 5. 98，N 12. 46 ；found :C 57. 22，H 6. 31，N 11. 98.實施例20 :1，1_ 二甲基-6-苯甲醯胺-4，6-二氮螺[2.4]庚烷_5，7_ 二酮的合成將實施例1得到的2，2_ 二甲基-1-苯甲醯胼甲醯胺環丙烷羧酸乙酯(lmmol)溶 解於無水乙醇(10mL)中，然後加入金屬Na，5°C反應，TLC監測，反應完畢後，減壓蒸去乙醇， 殘餘物加入少量水，乙酸乙酯萃取(3 X 20mL)，收集有機層，飽和食鹽水洗，無水Na2S04乾燥 過夜。過濾，減壓蒸去溶劑，矽膠柱層析分離，得化合物1，1- 二甲基-6-苯甲醯胺-4，6- 二 氮螺[2. 4]庚烷_5，7-二酮。實施例21 :1，1_ 二甲基-6-(4-甲基苯甲醯胺)-4，6-二氮螺[2. 4]庚烷_5，7_ 二 酮的合成將實施例2得到的2，2_ 二甲基-1-(4_甲基苯甲醯胼)甲醯胺環丙烷羧酸乙酯 (lmmol)溶解於無水乙醇(10mL)中，然後加入金屬Na，50°C反應，TLC監測，反應完畢後，減 壓蒸去乙醇，殘餘物加入少量水，乙酸乙酯萃取(3X20mL)，收集有機層，飽和食鹽水洗，無 水Na2S04乾燥過夜。過濾，減壓蒸去溶劑，矽膠柱層析分離，得化合物1，1- 二甲基-6-苯甲 醯胺_4，6- 二氮螺[2. 4]庚烷-5，7- 二酮。將實施例3-19中得到的化合物，按實施例20相同的方法，在鹼性條件下關環形成 4式所示的化合物螺環乙內醯脲。將實施例20所得1，1- 二甲基-6-苯甲醯胺-4，6- 二氮 螺[2.4]庚烷_5，7-二酮和實施例21所得2，2-二甲基-1-(4-甲基苯甲醯胼)甲醯胺環 丙烷羧酸乙酯以及這些螺環乙內醯脲依次記為4a，4b，4c，4d. . . 4s。這些化合物都通過表徵 數據得到了印證，部分如下1，1_ 二甲基-6-苯甲醯胺-4，6-二氮螺[2.4]庚烷_5，7_ 二酮(4a)白色針狀 晶體；產率85 % 熔點125-126 °C IR(KBr, cnT1) 3444(N-H)，1784(C = 0)，1715 (C = 0), 1672 (C = 0). ^-WR (400MHz，(D6) DMS0) :1.19(d，lH，J = 3. 12Hz, Cpr-H), 1. 23 (s, 3H, CH3)，1. 27 (s, 3H, CH3)，1. 43 (d, 1H, J = 3. 12Hz, Cpr-H)，7. 28-7. 35 (m, 2H, C2,6_ArH)， 7. 43-7. 47 (m, 1H, C4-ArH)，7. 75 (br, 1H, NH)，7. 80-7. 82 (m, 2H, C3,5_ArH)，9. 76 (br, 1H, NH). 13H-NMR(150MHz, (D6)DMS0) :18. 34,21. 75,28. 04,28. 21,47. 57，127. 79，128. 84， 130. 21, 132. 73, 155. 93，165. 94, 171. 76. ESI-MS -.296. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. for C14H15N303 :C 61. 53，H 5. 53，N 15. 38 ；found :C 61. 85，H 5. 12，N15. 78.1，1_ 二甲基-6-(4-甲基苯甲醯胺)-4，6-二氮螺[2.4]庚烷-5，7-二酮(4b) 白色針狀晶體；產率85% 熔點132-133 °C IR(KBr, cnT1) 3447 (N-H), 1798 (C = 0)， 1727 (C = 0)，1666 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMS0) 18 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH)， 1. 12 (s, 3H, CH3)，1. 31 (s, 3H, CH3)，1. 41 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH)，2. 36 (s, 3H, Ar-CH3)， 7. 34(d，2H，J = 8. 02Hz, C3,5_ArH)，7. 88(d，2H，J = 8. 02Hz, C2,6_ArH)，8. 66(brs, 1H, NH)， 10. 42(brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMS0) :18. 44,21. 82,26. 09,28. 34,28. 65,46. 66， 127. 67，128. 76，131. 11,133. 23，155. 33，165. 42，171. 22. ESI—MS :310. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C15H17N303 :C 62. 71，H 5. 96，N 14. 63 ；found :C 63. 15，H 5. 42，N 14. 13.1，1_ 二甲基-6-(3-甲基苯甲醯胺)-4，6-二氮螺[2.4]庚烷-5，7-二酮(4c)白 色針狀晶體；產率85% 熔點:115-116°C IR(KBr) 3444 (N_H)，1783 (C = 0)，1728(C = 0)，1667 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMS0) 17 (d, 1H, J = 4. 44Hz, Cpr-CH)，1. 25(s，3H， CH3)，1. 30(s，3H，CH3)，1. 38 (d, 1H, J = 4. 44Hz, Cpr-CH), 2. 34 (s，3H，CH3)，7. 41-7. 47 (m, 2H,
10ArH),7. 66-7. 7 l(m, 2H, ArH) ,8. 78(brs, 1H, NH)，10. 94 (brs，1H，NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) :18. 19,20. 87,21. 25,26. 15,26. 53,46. 61，124. 71，128. 12，128. 58，131. 01，133. 14， 138. 08，154. 15，165. 24，171. 08. ESI-MS :310. 1 ([M+Na].) Anal. calc. for C15H17N303 :C 62. 71，H 5. 96，N 14. 63 ；found :C 63. 15，H 5. 42，N 14. 13.1，1_ 二甲基-6-(4-叔丁基苯甲醯胺)-4，6-二氮螺[2.4]庚烷 _5，7_ 二酮(4d) 白色針狀晶體；產率85% 熔點169-170 °C IR(KBr) 3422 (N_H)，1776 (C = 0)，1728(C =0)，1655 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 16 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 26 (s, 3H, CH3)，1. 30(s，3H，CH3)，1. 32 (s，9H，3CH3)，7. 48 (d，2H，J = 8. 52Hz, C3,5_ArH)，7. 81 (d， 2H, J = 8. 52Hz, C2,6 = ArH), 8. 76 (brs, 1H, NH)，10. 08 (brs, 1H, NH) 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) :19. 55,21. 93,26. 42,28. 41,30. 82,34. 77,46. 60，125. 48，127. 33，127. 49，154. 19， 155. 55，165. 03，171. 63. ESI-MS :352. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C18H23N303 :C 65. 63，H 7. 04，N 12. 76 ；found :C 65. 25，H 6. 89，N 12. 97.1，1_ 二甲基-6-(4-氯苯甲醯胺)-4，6-二氮螺[2. 4]庚烷_5，7_ 二酮(4e)白色 針狀晶體；產率88% 熔點97-98°C IR(KBr, cnT1) :3434(N_H)，1782 (C = 0)，1728 (C = 0)，1672 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 18 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 25(s，3H， CH3)，1. 30(s，3H，CH3)，1. 37 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH), 7. 65(d，2H，J = 8. 56Hz，C3,5_ArH)，
7.93(d，2H，J = 8. 56Hz, C2,6_ArH)，8. 81 (brs, 1H, NH)，11. 11 (brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz， (D6)DMSO) :18. 43,21. 45,28. 19,28. 76,48. 12，128. 22，130. 12，131. 23，137. 43，165. 76， 165. 43，171. 23. ESI-MS:330.0([M+Na]+) Anal. calc. for C14H14C1N303 :C 54. 64, H 4. 59，N 11. 52 ；found :C 54. 23，H 4. 84，N 11. 87.1，1_ 二甲基-6-(2-氯苯甲醯胺)-4，6-二氮螺[2. 4]庚烷_5，7_ 二酮(4f)白色 針狀晶體；產率85%.熔點110-111°C . IR(KBr，cnT1) 3442 (N_H)，1754 (C = 0)，1728 (C =0)，1702 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 15 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 23 (s, 3H, CH3)，1. 31 (s，3H，CH3)，1. 36 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH), 7. 44-7. 58 (m, 5H, ArH)，
8.80 (brs, 1H, NH), 10. 94 (brs, 1H, NH) 13H_NMR(150MHz，(D6)DMSO) :18. 17,21. 45,28. 55, 28. 76,48. 23，126. 92，128. 33，130. 11,132. 76，133. 13，134.65，155.20，165.27，171.66. ESI-MS :330. 0( [M+Na]+). Anal. calc. forC14H14ClN303 :C 54. 64，H 4. 59，N 11. 52 ； found :C 54. 21，H 4. 79，N 11. 77.1，1_ 二甲基-6_(4-溴苯甲醯胺)-4，6_ 二氮螺[2.4]庚烷 _5，7_ 二酮(4g) 白色針狀晶體；產率85% 熔點:101-102°C IR(KBr, cnT1) 3309 (N_H)，1779 (C = 0)， 1727 (C = 0)，1660 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) :0. 91 (d, 1H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH)， 1.12(s，3H，CH3)，1. 17(s，3H，CH3)，1. 38 (d，1H，J = 4. 88Hz, Cpr-CH), 7. 69 (d, 2H, J = 8. 52Hz, C3,5-ArH)，7. 78(d，2H，J = 8. 52Hz, C2,6_ArH)，8. 80 (brs, 1H, NH)，10. 41 (brs, 1H, NH). 13H-NMR( 150MHz, (D6)DMSO) :19. 43,23. 55,24. 80,27. 18,47. 21，134. 84，134. 90， 136. 58，137. 10，154. 82，165. 66，176. 89. ESI-MS :374. 2 ([M+Na]+). Anal. calc. for C14H14BrN303 :C 47. 74，H 4. 01，N 11. 93 ；found :C 47. 25，H 3. 88，N 12. 23.1，1_ 二甲基-6_(4-三氟甲基苯甲醯胺)-4，6_ 二氮螺[2.4]庚烷_5，7_ 二酮 (4j)白色針狀晶體；產率85% .熔點81-82°C . IROffincnT1) :3352 (N_H)，1755 (C = 0)， 1724 (C = 0)，1655 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 1. 13 (d, 1H, J = 5. 02Hz, Cpr-CH)，
111. 15(s，3H，CH3)，1. 32(s，3H，CH3)，1. 34 (d, 1H, J = 5. 02Hz, Cpr-CH), 7. 88-7. 90(d，2H，J = 8. 24Hz, C3j5-ArH) ,8. 01-8. 03(d，2H，J = 8. 24Hz, C2,6_ArH)，8. 68(brs, 1H, NH)，11. 22(brs, 1H, NH). 13H-NMR(150MHz, (D6)DMSO) :18. 12,21. 87,28. 22,28. 35,48. 14，124. 21,125. 27， 127. 33，134. 46，135. 35，155. 88，165. 33，171. 89. ESI—MS :363. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. for C15H14F3N303 :C 52. 79，H 4. 13，N 12. 31 ；found :C52. 65，H 4. 33，N 12. 43.體內藥理學用兩種經典的抗驚厥小鼠試驗模型，即最大電休克驚厥發作試驗(MES)和戊四唑 誘發驚厥發作實驗(scPTZ test)測試本發明化合物在小鼠口服後的體內抗驚厥活性。最大電休克驚厥發作試驗(MES)通過用YSD-4G型藥理生理實驗多用儀裝置施加 電流(電流為25mA,電壓100V，刺激時間0. 25s.單次刺激)，在體重為18_22g的雄性昆明 小鼠中誘發最大電休克癲癇發作。小鼠隨機分組，每組10隻，口服給本發明化合物不同劑 量(300mg/kg，100mg/kg, 30mg/kg)，lh後，在小鼠兩個耳朵上輕輕地固定塗有生理鹽水的 耳膜電極，然後放開小鼠使其自由運動。施加電流並對動物觀察長達30秒的時間，以觀察 後肢強直性伸展反應的發生。將後肢伸展超過身體平面90度定義為強直性癲癇發作。以 量的方式處理結果。戊四氮誘發驚厥發作試驗(scPTZ):小鼠隨機分組，每組10隻，口服給本發明化合 物不同劑量(80mg/kg，40mg/kg，20mg/kg)，lh後，皮下注射致驚劑戊四唑(70mg/kg)，觀察 30min,以能否防止小鼠陣發性抽搐維持至少5s以上或者是後肢強直性驚厥為實驗最終觀 察指標。按照以上方法測定本發明化合物4阻斷最大電休克驚厥發作(MES)能力，本發明 化合物4均顯示對MES的保護作用(見下表)。其中化合物4d和4j抗驚厥作用最強。在 給藥劑量為30mg/kg時抗驚厥作用與苯妥英鈉相當。然後進一步測定本發明化合物4d和 4j阻斷戊四氮誘發驚厥發作(scPTZ)的能力，發現化合物4j與標準藥物乙琥胺相比較，對 scPTZ的保護作用減弱，而化合物4d與標準藥物乙琥胺相比較，在劑量為100mg/kg時對 scPTZ的保護作用相當。表對小鼠口服給藥後的抗驚厥評估
1權利要求
N-3-芳醯胺取代-5-環丙烷螺環乙內醯脲衍生物，其結構式為其中R1為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡啶基。FSA00000149082100011.tif
2.權利要求1所述化合物的中間體N』-芳甲醯基取代脲基環丙烷，其結構式為 其中R1為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴 苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4_ 二甲氧基 苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4- 二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡啶基。
3.權利要求1所述N-3-芳醯胺取代-5-環丙烷螺環乙內醯脲衍生物的製備方法，其 特徵是將1-羧基-2，2-二甲基環丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯(ClCOOEt)在-20 0°C反 應20 30分鐘後，在疊氮化鈉(NaN3)作用下生成1_醯基疊氮_2，2-二甲基環丙烷羧酸 乙酯；1-醯基疊氮-2，2- 二甲基環丙烷羧酸乙酯在35 110°C下經Curtius重排生成對應 的異氰酸酯，異氰酸酯與芳醯胼5 50°C下反應得到N』 -芳甲醯取代脲基環丙烷，然後在 5 50°C和鹼性條件下N』 -芳甲醯取代脲基環丙烷關環生成N-3-芳醯胺-5-環丙烷螺環 乙內醯脲衍生物。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵是1_羧基_2，2-二甲基環丙烷羧酸乙酯 與氯甲酸乙酯的用量摩爾比為1 1 3。
5.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵是疊氮化鈉的用量為1-羧基-2，2-二甲 基環丙烷羧酸乙酯摩爾量的1 4倍。
6.權利要求1所述的N-3-芳醯胺-5-環丙烷螺環乙內醯脲衍生物在製備治療驚厥發 作藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及N-3-芳醯胺取代-5-環丙烷螺環乙內醯脲衍生物，其結構式為式中R1為苯基、取代的苯基及雜環芳烴基。其製法為將1-羧基-2，2-二甲基環丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯反應後，在NaN3作用下生成1-醯基疊氮-2，2-二甲基環丙烷羧酸乙酯；1-醯基疊氮-2，2-二甲基環丙烷羧酸乙酯經Curtius重排生成對應的異氰酸酯，異氰酸酯與芳醯肼反應得到N』-芳醯胺取代脲基環丙烷，然後在鹼性條件下N』-芳甲醯取代脲基環丙烷關環生成N-3-芳醯胺-5-環丙烷螺環乙內醯脲衍生物。本發明化合物有相當好的抗驚厥活性，而且製備方法簡單、產率較高。
文檔編號C07D235/02GK101863839SQ20101019604
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月4日 優先權日2010年6月4日
發明者胡先明, 賀賢然 申請人:武漢大學