在要求減少施用容量的患者中治療苯達莫司汀響應性狀況的方法與流程

2023-06-13 00:48:06 2

本申請為申請號：201380023660.5、申請日：2013年03月15日、發明名稱：「在要求減少施用容量的患者中治療苯達莫司汀響應性狀況的方法」的分案申請。
背景技術：
：苯達莫司汀用於多種癌症的治療，所述的癌症包括白血病、霍奇金氏病和多發性骨髓瘤。苯達莫司汀(以hcl鹽存在)是商品treandatm的活性組分，所述商品treandatm是一種用於重新構建的凍乾粉末。當前說明書的要求是需要被重新構建的產品立刻(在30分鐘之內)稀釋到500ml的胃腸外可接受的稀釋劑如0.9％的鹽水(生理鹽水)或者2.5％葡萄糖/0.45％鹽水中，並且作為頸靜脈輸注液的部分進行施用、以在30分鐘內遞送100mg/m2，或者60分鐘內遞送120mg/m2。所稀釋的混合物可以在2-8℃下儲存最長至24小時，或者在室溫(15-30℃)下儲存最長至3小時；由於受限於在水溶液中的化學穩定性，必須在此期限內完成施用。然而，更高的輸注容量和更長的輸注時間會伴隨多種缺點。例如，具有更大的經靜脈施用容量和鈉負載的目前可用的苯達莫司汀療法、在患有嚴重心臟疾病如充血性心力衰竭或者患有腎衰竭的患者中可能是禁忌的。因此，一些受益於苯達莫司汀療法的患者無法使用此藥物，或者如果沒有替代療法的話，所述患者由於接受苯達莫司汀的大容量的含鈉流體的結果而面臨嚴重身體傷害。更高的輸注容量對這些患者的包括心臟和腎臟的患病器官而產生不健康壓力。如果能以更小容量和更短的時間向需要該藥物但還要求限制流體和鈉攝入的患者施用該藥物，這將是最有利的。本發明滿足了此需求。技術實現要素：在本發明的第一個方面，提供了在要求限制流體和/或鈉攝入的受試者中治療苯達莫司汀響應性的狀況的方法。所述的方法包括：a)識別需要苯達莫司汀療法並且具有要求限制流體和/或鈉攝入的生理狀況的受試者；b)向所述受試患者者在實質上連續的小於或等於約30分鐘內經胃腸外施用約120ml或者更少容量的液體組合物，所述的液體組合物包含：i)約0.05到約12.5mg/ml的苯達莫司汀或者其藥學上可接受的鹽；ii)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶劑，所述的聚乙二醇為以體積計從約0.3到約45％的量存在，以及所述的丙二醇為以體積計從約0.03％到約5％的量存在；並且，任選地iii)經胃腸外可接受的稀釋劑。在本發明可選擇的方面，該方法與前文所述的方法類似，但是所施用的液體組合物包含：組分濃度範圍(mg/ml)苯達莫司汀鹽酸鹽0.05到1.6增溶劑1丙二醇0.3到6.5增溶劑2peg4003.3到65硫代甘油0.02到0.35naoh0.0到0.01或者在第一個方面的情況下，所施用的組合物可以任選地包括經胃腸外可接受的稀釋劑，如0.9％nacl、即生理鹽水，或者0.45％的nacl。施用該製劑過程中的期間優選地少於或等於約30分鐘，但是，例如施用更小容量的單位劑量時的時間可以短至約5分鐘或者更短。本發明的方法利用了這樣的事實：苯達莫司汀鹽酸鹽的濃度低於其所在溶媒的室溫下的溶解度限制。結果是，在向患者施用過程中、苯達莫司汀不沉澱。這是有利的，由於藥物的溶解度提高、使得能夠以比標準500ml施用容量更小的容量施用該藥物。受益於減少鈉和/或流體攝入的帶有醫學狀況的患者、可以進行苯達莫司汀療法而無需使用通常500ml生理鹽水稀釋劑所帶來的nacl負載。實際上，本發明的方法允許稀釋體積降低至少80％(100ml對比500ml)或降低更多，從容量、則低至約15ml甚至更少。憑藉更少的施用容量而必然帶來鈉相應的減少。除非另外定義，本文中所使用的所有技術和科技術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。對於本文中的術語存在多種定義的情況下，除非另外地表明取其主流的含義。針對本發明的第一個方面，提供了治療患者中對苯達莫司汀治療響應的狀況的方法，所述患者、優選人類、需要這樣治療並進一步要求或者受益於限制流體和/或鈉的攝入。不限制本發明的範圍的情況下，已知的對苯達莫司汀療法響應的治療包括癌症或者惡性腫瘤疾病，通常且更具體地為，慢性淋巴細胞性白血病(cll)、惰性(indolent)b細胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤以及普通技術人員已知對苯達莫司汀療法響應的的其他狀況。為了本發明的目的，選擇包含在本發明方法中的患者或者受試者的步驟應當理解為是一種醫學或者臨床上的評價，該評價涉及確定由於充血性心力衰竭、腎損害或者對於普通技術人員顯而易見的其他臨床指徵而在接受過量的流體容量和/或鈉時所帶來的身體不適。所述的方法包括：a)識別和/或選擇受試者、例如人類患者，其需要苯達莫司汀療法，且其具有或將受益於一種或多種流體和/或鈉的攝入限制；和b)在實質上連續的小於或等於約30分鐘內向受試者經胃腸外施用約120ml或者更少容量的液體含苯達莫司汀組合物，優選地通過經靜脈途徑並且以單次劑量施用，所述的組合物包含：i)約0.05到約12.5mg/ml的苯達莫司汀或者其藥學上可接受的鹽；ii)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶劑，所述的聚乙二醇為以體積計從約0.3到約45％的量存在，以及所述的丙二醇為以體積計從約0.03％到約5％的量存在；並且，任選地iii)胃腸外可接受的稀釋劑。按照所施用的總體積或者最終體積計算，製劑中的增溶劑部分優選地包括以體積計約0.3到約45％的聚乙二醇(peg)和以體積計約0.03到約5％的丙二醇(pg)。供選擇地描述，peg的最終濃度通常為約3到約500mg/ml的範圍，並且pg的最終濃度通常為約0.5到約51mg/ml。在通常的範圍內，本發明的某些方面包括peg的濃度範圍為約45到約500mg/ml，或者約3.3到約63.3mg/ml。pg的範圍是約4.7到約50.6mg/ml，或者約0.02到約6.5mg/ml。所述的增溶劑優選地為聚乙二醇和丙二醇的混合物，所述的聚乙二醇在下文寫作「peg」，以及丙二醇下文寫作「pg」。所述的增溶劑還可以任選地包括抗氧化劑，如硫代甘油。所包括的抗氧化劑的量是使製劑穩定化的量，其中，就硫代甘油而言，其範圍為約2到約10mg/ml。優選地，peg的分子量為約400，即peg400。如果希望的話，在供選擇的實施方案中可以包括普通技術人員所知道的其他分子量的peg。本發明的某些方面要求增溶劑中的peg對pg的比例為約90:10。在供選擇的方面，peg對pg的比例為約85:15。在本發明的一些方面，增溶劑的總量，即包括在約100-115ml的輸注容量中的peg和pg的混合物為以體積計從約0.5到約26.5％，並且在約50-65ml的輸注容量中所包括了以體積計約2.0到約22.4％量的增溶劑。由於增溶劑是混合物，在不同的容量中的peg和pg的量(以體積分數％計算)可以是如下所示的：增溶劑50ml100mlpeg20.1211.33pg2.241.26在本發明的一些方面中，將苯達莫司汀作為經靜脈輸注液的部分經靜脈施用。預期的輸注容量優選地少於120ml，例如100ml、50ml、30ml、15ml或者更少的容量，在一些實施方案中、每個容量優選地變化約+/-10％或者+/-15％。在本發明可選擇的方面，所述經靜脈施用的容量適合於靜脈團注(ivbolus)施用，還可以包括一定量的藥學上可接受的稀釋劑如生理鹽水或者本文中所描述的不會導致溶媒的溶解性降低到苯達莫司汀濃度以下的其他稀釋劑中一種。作為選擇性地描述，苯達莫司汀的最終濃度將低於包含了丙二醇、peg和稀釋劑的混合物的聯合溶媒的溶解度。因此，需要以更少的容量將治療性的劑量遞送至患者，且患者在治療期間儘量免於面臨過量流體和鈉。在施用少於約120ml的情況下所描述的本發明的大多方面包括了所有的溶媒成分、賦形劑等等，應當理解的是，可以使用低至幾個毫升的容量，例如約2毫升，只要該溶媒包括了在向患者施用期間的以維持苯達莫司汀溶解度的足夠的增溶劑。為了本發明目的，當使用詞語「約」來修飾輸注容量或者濃度時、應當理解為包括了量可以變化約+/-10％或者15％的數值。在某些實施方案中，當輸注容量為約50ml，苯達莫司汀鹽酸鹽或者其他藥學上可接受的鹽的濃度優選地為約0.5到約5.6mg/ml。在輸注容量為約100ml的實施方案中，苯達莫司汀鹽酸鹽或者其他藥學上可接受的鹽的濃度優選地為約0.1到約3.2mg/ml。優選地，當容量為約50ml時、所述的苯達莫司汀組合物在約10分鐘或更短的時間內經靜脈輸注；以及當靜脈輸注容量為約100ml時、約15分鐘或更短的時間內經靜脈輸注。對於容量低於50ml，例如2、5、10或者15到30ml，當靜脈團注(ivbolus)或靜脈推注(ivpush)施用時、可以考慮使用更短的時間。在本發明的多個方面，可輸注組合物優選還包括胃腸外可接受的稀釋劑，如0.9％的鹽水(生理鹽水，優選的)、0.45％的鹽水(半生理鹽水(halfnormalsaline)，也是優選的)或者2.5％葡萄糖/0.45％鹽水。供選擇的稀釋劑例如注射用水(wfi)也是可以考慮的。良好地適用於實現在本文中描述的方法的製劑一般地還描述於：於2011年1月28日遞交的經轉讓的第13/016,473號美國專利申請；和2013年2月14日遞交的第13/767,672號美國專利申請，於其內容以引用方式合併於本文。如第』672號專利申請中所綜述的，一些優選的苯達莫司汀製劑還可以包括少量的ph調節劑，如甲酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、磷酸或者優選地包括氫氧化鈉。優選地，作為每日一次施用的部分所包括的鈉的量少於或者等於每施用100ml約8-16毫克當量(meq’s)的鈉，以及每施用50ml約4-8毫克當量的鈉。因此，與當前可用的治療相比、本發明的治療提供了鈉攝入的顯著降低，而當前可用的治療中、遞送相同量的苯達莫司汀需要每次更大輸注容量、其遞送了40-80毫克當量的鈉。在本發明供選擇的實施方案中，用於本文所描述的方法使用的苯達莫司汀製劑可以是描述在第8,344,006和8,076,366號美國專利；以及第2013/0041004、2012/0071532、2010/0216858、2006/0159713和2013/0041003號美國專利申請所描述的一種或多種，其每項內容以引用方式合併於本文中。可以理解的是，苯達莫司汀鹽酸鹽所進入的溶媒具有足夠的苯達莫司汀溶解度，該溶解度超過了其內所包括的藥物的濃度。如果希望的話，可以將濃縮足夠量的即用型的液體製劑，例如含有25mg/ml苯達莫司汀鹽酸鹽並且已經與足量的增溶劑混合的液體製劑轉移到適用的體積固定的稀釋容器中，所述的稀釋容器例如包含了50或者100ml生理鹽水的袋或類似物。供選擇地，可以將凍幹的苯達莫司汀鹽酸鹽進行重新構建並與本文所述的足量的增溶劑混合物合併，並按照本發明的方法進行施用。在這樣的實施方案中，遞送至患者的實際量將稍微地多於稀釋劑的量、以便允許加入藥物/增溶劑溶媒。不構成限定地，需要苯達莫司汀療法和限制流體和/或鈉的攝入的患者包括了：a)患有充血性心力衰竭(chf)疾病的患者；該疾病可以是輕微的、中等的到嚴重類型的chf；b)被迫或希望限制流體的患有任意數量的腎臟疾病的患者，所述的腎臟疾病包括暫時(急性)或者慢性的腎抑制或者腎機能不全、急性或慢性的腎衰竭等等。本發明的這些方面涉及利用較低輸注容量對患有腎臟疾病或者傾向於腎抑制的患者進行治療、與目前核准的需要更大輸注容量的治療方法相比所述治療具有顯著的治療益處。例如，老年淋巴瘤患者由於其年齡和疾病而容易患有腎臟問題。如果該狀況在治療開始之前未出現，他們通常可能在治療開始之後發展成腎臟問題。第一周期或者第二周期的過程中經常發生的急性腎衰竭已被認為是與目前的治療相關的副作用。儘管許多這些患者沒有發生急性腎衰竭但患上了一些類型的腎抑制。因此，在需要苯達莫司汀治療的狀況的患者中，按照本發明的方法來遞送苯達莫司汀會顯著地降低腎臟損傷。因此，當標準容量即500ml的苯達莫司汀輸注液是禁忌的時，本文所描述的方法提供了供選擇的方案。在本發明的一些優選的方面，提供了用於在具有流體和/或鈉的攝入限制的患者中治療或者預防慢性淋巴細胞性白血病(cll)的方法。識別需要該治療的患者，並且在約30分鐘或者更短的時間內施用120ml或者更少的容量的治療量的苯達莫司汀、本文所描述的足量的增溶劑混合物，例如所述的以體積計0.2到27％的增溶劑包含聚乙二醇和丙二醇；以及如果希望、包含胃腸外可接受的稀釋劑。在本文中能夠描述的小容量輸注液，例如包含治療上有效量的苯達莫司汀鹽酸鹽的50或者100ml的溶液，可以作為包括苯達莫司汀的任意cll治療方案的部分來施用。因此，本文中所描述的組合物可以作為根據已知方案的多種藥物治療療法的部分來施用，不同的是，和目前所使用的那些方法相比，本文所描述的濃縮的苯達莫司汀組合物以更小的輸注液容量施用、顯著地縮短了施用時間。例如，一些cll治療療法可以包括將本文所描述的組合物作為約100ml的輸注液的部分，在28天的周期的第1和第2天在約15分鐘或者更短的時間內經靜脈施用，並且重複此周期最多6次，或者如果臨床上適合的話可以更長。如果使用50ml的容量來遞送苯達莫司汀，施用時間優選地為約10分鐘或者更短。儘管容量更小，在一些優選實施方案中，向有需要的患者施用的每劑(輸注)中的苯達莫司汀鹽酸鹽的量為約100mg/m2。在本發明一些供選擇的方面，向有需要的患者施用的作為50或者100ml輸注液的部分的苯達莫司汀鹽酸鹽的量是足以提供50或者25mg/m2的劑量。基於臨床經驗和患者需要，附加的施用劑量對於普通技術人員而言是顯而易見的，而無需過度的實驗。在本發明的另一個方面，提供了在具有流體和/或鈉的攝入限制的患者中治療或者預防惡性腫瘤疾病，無痛性b-細胞非霍奇金淋巴瘤的方法。類似於前文所描述的療法，識別要求該治療的患者，並且在15分鐘或者更短的時間內施用小容量的含有苯達莫司汀的組合物。更具體地，所述的含有苯達莫司汀的組合物可以作為100ml的輸注液在21天的周期的第1和2天於15分鐘或者更短的時間內經靜脈地施用，所述21天的周期最多為8個周期，或者如果在臨床上合適的話、所述周期數可以更長。如果使用50ml的容量來遞送苯達莫司汀，施用時間優選地為約10分鐘或者更短。向受試者施用的苯達莫司汀的量優選地為約120mg/m2，然而在供選擇的實施方案中，所施用的量可以為約90或者60mg/m2。本領域技術人員將理解的是，以上所提到的針對體表面積(bsa)以mg/m2所計算的劑量與本文中同樣所描述的苯達莫司汀鹽酸鹽的濃度如0.5到5.6mg/ml是一致的。在本發明供選擇的方面，用於要求限制流體和/或鈉的攝入的受試者中治療苯達莫司汀響應性狀況的方法包括：a)識別需要苯達莫司汀治療的並且具有要求限制流體和/或鈉的攝入的生理狀況的受試者；b)向所述的受試者經胃腸外施用容量約120ml或者更少的液體組合物，所述的液體組合物包含：組分濃度範圍(mg/ml)苯達莫司汀鹽酸鹽0.05到1.6增溶劑1丙二醇0.3到6.5增溶劑2peg4003.3到65硫代甘油0.02到0.35naoh0.0到0.01和任選地胃腸外可接受的稀釋劑，所述的胃腸外施用在實質上連續的少於或等於約30分鐘的時間內進行。更優選地，所述的施用時間遠低於30分鐘，並且施用時間隨著施用容量的減少而減少。包含以上組分的苯達莫司汀製劑能夠在120ml以下到約15ml的藥學上可接受稀釋劑的容量中遞送約25mg鹽酸鹽形式的藥物。例如，將來自鷹製藥(eaglepharmaceuticals)的1ml苯達莫司汀鹽酸鹽的即用型(readytouse)液體與100ml的生理鹽水稀釋劑合併，以提供最終的包括101ml的、苯達莫司汀的最終濃度為0.25mg/ml的iv輸注液，所述苯達莫司汀鹽酸鹽即用型液體包括按照如下所示，將1ml的25mg/ml鷹製藥的苯達莫司汀鹽酸鹽稀釋到另外的稀釋劑容量中：在室溫下、所測得的稀釋劑/增溶劑組合(50ml稀釋劑+1ml的25mg/ml苯達莫司汀鹽酸鹽和增溶劑等)中的苯達莫司汀鹽酸鹽的溶解度是：使用生理鹽水為10.5mg/ml，以及使用半生理鹽水(halfnormalsaline)/葡萄糖為14.2mg/ml。稀釋劑/增溶劑中的溶解度遠超過苯達莫司汀的濃度，從而確保了在施用之前或者施用過程中避免藥物的沉澱。如普通技術人員將能理解的是，在小施用劑量中，增溶劑的濃度相對於總體積升高，而保持了苯達莫司汀的溶解度。在本發明這方面的相關實施方案中，所述方法包括在要求限制流體和/或鈉的攝入的受試者中治療苯達莫司汀響應性狀況，通過：a)識別需要苯達莫司汀療法並且具有要求限制流體和/或鈉的攝入的生理狀況的受試者；b)向所述的受試者經胃腸外施用約120ml或者更少的容量液體組合物，所述的液體組合物包含：組分濃度範圍(mg/ml)苯達莫司汀鹽酸鹽1.1到12.5增溶劑1丙二醇4.5到51增溶劑2peg40045到500硫代甘油0.2到2.5naoh0.0到0.04以及，任選地胃腸外可接受的稀釋劑，所述的經胃腸外施用在實質上連續的少於或等於約30分鐘內進行。在前文所述的情況下，施用時間將隨著所施用容量的降低而減少。包含前文所述的苯達莫司汀製劑能夠在約120ml以下到約15ml容量的藥學上可接受的稀釋劑中遞送約360mg鹽酸鹽形式的藥物。在前文所述的情況下，室溫下所測得的苯達莫司汀鹽酸鹽在稀釋劑/增溶劑的組合(1ml藥物+增溶劑等和50ml稀釋劑)中的溶解度為：使用生理鹽水為10.5mg/ml，以及使用半生理鹽水(halfnormalsaline)/葡萄糖為14.2mg/ml。僅使用1ml前文所描述的鷹製藥的25mg/ml的苯達莫司汀鹽酸鹽即用型液體進行替換，將14.4ml與不同量的稀釋劑合併：稀釋劑體積(ml)最終體積(ml)最終的苯達莫司汀濃度(mg/ml)100114.43.155064.45.593044.48.111529.412.24在每一種情況下，稀釋劑/增溶劑組合的溶解度超過苯達莫司汀的濃度，這樣確保了在藥物施用之前或者過程中避免藥物沉澱。實施例以下的實施例是為了更進一步地理解本發明，但是不意味著以任何方式限制本發明的有效範圍。實施例1在該實施例中，對診斷患有慢性淋巴細胞性白血病(cll)並且患有慢性腎臟疾病(gfr<30ml/分鐘/1.73m2)的患者開始進行苯達莫司汀的治療方案。尤其是，將360mg的苯達莫司汀作為大約114.4ml的輸注液的一部分，在28日的周期的第1天和第2天向所述患者施用。該經靜脈的製劑是通過以下製備：取含25mg/ml的苯達莫司汀鹽酸鹽、103.2mg/ml的pg、1013.4mg/ml的peg、5mg/ml硫代甘油和0.08mg/mlnaoh的14.4mlrtu(即用型)液體，將其混合到包含0.9％nacl的100ml的袋中。iv流體的最終苯達莫司汀濃度是3.15mg/ml。在少於15分鐘內向患者施用該輸注液。在施用過程中、iv流體中沒有觀察到沉澱的苯達莫司汀。實施例2除了iv輸注容量是大約64.4ml以外，重複實施例1的過程。使用相同的含有25mg/ml苯達莫司汀鹽酸鹽、103.2mg/mlpg、1013.4mg/ml的eg、5mg/ml硫代甘油和0.08mg/mlnaoh的14.4mlrtu(即用型)液體，將該液體混合到包含了0.9％nacl的50ml袋中。iv流體的最終苯達莫司汀濃度是5.59mg/ml。將輸注液在少於10分鐘內向患者施用。在施用過程中，iv流體中沒有觀察到沉澱的苯達莫司汀。實施例3在該實施例中，除了在稀釋到包含生理鹽水的100ml的袋中之前，將凍幹的苯達莫司汀鹽酸鹽用含有peg:pg(90:10)的增溶劑混合物重新構建之外，重複實施例1的過程。當前第1頁12