藥物組合在治療胰島素抗性中的應用的製作方法

2023-06-13 13:35:26 2

專利名稱：藥物組合在治療胰島素抗性中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療胰島素抗性的聯合藥物療法，尤其是用於調節肝交感神經和副交感神經作用的聯合療法。
背景技術：
餐後，肝副交感神經提供許可信號給肝臟，調節胰島素刺激從肝臟釋放激素HISS的能力。HISS選擇性地刺激葡萄糖攝入和在骨骼肌中儲存為糖原並且佔整個身體葡萄糖消耗的超過一半，這先前已被假定為是胰島素的直接作用。肝交感神經阻斷副交感神經信號，從而阻止HISS的釋放並導致胰島素的葡萄糖消耗作用降低50％。這種狀況被稱為HISS依賴性胰島素抗性(HDIR)。
HISS作用可以通過測定在禁食狀態和其後再進食中對胰島素的應答而臨床診斷。進食和禁食狀態中測定的注射胰島素對葡萄糖處理作用的差異代表胰島素作用的HISS依賴性部分。禁食狀態中產生的葡萄糖消耗獨立於HISS，然而餐後胰島素大致加倍的作用是由於胰島素作用的HISS依賴性和HISS非依賴性部分，兩種狀態之間的差異被定義為胰島素作用的HISS依賴性部分。
HISS依賴性和HISS非依賴性胰島素作用可以用快速胰島素敏感度試驗(RIST)很容易地定量，這是瞬時血糖鉗(euglycemic clamp)對推注施用胰島素的反應。通常注射胰島素刺激葡萄糖從血液中移入儲存部位，導致發生血糖水平降低。RIST方法用可變的葡萄糖輸入速率來維持血糖水平恆定。維持血糖基線需要施用的葡萄糖量是胰島素敏感度的指數並被稱為RIST指數。通過這個方法產生的RIST指數由HISS依賴性部分和HISS非依賴性部分組成，這可以通過在對照進食狀態中測驗然後在以許多方式中任一種阻斷HISS釋放後重複這個測驗，所述方式包括肝臟的外科去神經支配、阻斷肝蠅蕈鹼受體、阻斷肝一氧化氮生成、或阻斷肝環氧合酶。通過任何這些方法消除HISS作用導致RIST指數在進食狀態中降低大約55％。即，葡萄糖消耗作用先前被歸結於胰島素對各種組織的直接作用，實際上這在很大程度上是通過早先不了解的肝胰島素敏化過程介導的。這個領域最近已被綜述(Lautt，1999；Lautt，2003)。阻斷HISS釋放導致HDIR。如果HDIR是對禁食產生的生理反應，那麼這些幹涉不產生胰島素作用的任何進一步減少。
HDIR是對禁食的正常和基本的反應。胰島素釋放甚至出現在禁食狀態中並發揮許多生長調節功能。全天以脈衝方式釋放胰島素，僅僅約50％的胰島素釋放是通過食物攝取調節(Beyer et al.，1990)。在禁食狀態中，這對胰島素引起葡萄糖從血液大量轉移到骨骼肌糖原儲備中是不利的。對注射胰島素作出反應的葡萄糖消耗作用通過24小時的禁食逐漸降低到不顯著。對胰島素作出反應的這種降低代表在HISS依賴性部分中生理調整的降低，這由以下現象觀察證明胰島素作用的HISS非依賴性(在阿託品後或在肝的去神經支配後)部分在進食和24小時禁食的大鼠中是相似的。
在立即餐後狀態，胰島素推注施用的大約55％總葡萄糖消耗作用在寬生理範圍(5-100mu/kg)是由於HISS。經過18小時禁食，Sprague Dawley大鼠顯示出HISS依賴性胰島素作用，其僅僅佔26％的總胰島素作用(Lautt et al.，2001)。在禁食18個小時後由HISS作用引起的胰島素作用的比例在貓中是35％(Xie Lautt，1995)和在狗中是25％(Moore et al.，2002)。兔中HISS作用佔大約44％的胰島素作用，儘管距離進食的時間沒有被指出(Porszasz et al.，2002)。小鼠中禁食引起胰島素作用降低45％(Latour Chan，2002)。初步結果指出人類在進食狀態中62％的胰島素作用是由於HISS作用。HDIR的這種生理調節是對禁食的適當反應並且，由此HDIR是有用的生理狀態。
儘管禁食狀況下HDIR是有用的生理狀態，但是在進食狀態中不能釋放HISS和由此導致的HDIR被認為引起II型糖尿病和胰島素抗性的很多其它狀況中所見的主要代謝紊亂。根據這種模型，餐後營養處理過程通常導致從飲食中所吸收葡萄糖中約80％被存儲在身體的大骨骼肌實體中。儘管HISS從肝臟釋放，但是它選擇性地刺激葡萄糖攝入進入骨骼肌中糖原儲備。缺乏HISS作用導致胰島素的葡萄糖消耗作用嚴重受損，因此導致餐後高血糖。在2型糖尿病中對葡萄糖升高作出反應而釋放更多胰島素從而導致餐後高胰島素血症。胰島素刺激葡萄糖攝入進入脂肪組織和進入有限的肝臟儲存。當肝臟中糖原儲存達到飽和時，剩餘的葡萄糖被轉化成脂類從而導致II型糖尿病中餐後高血脂。高血糖的生化作用包括產生自由基，這些作用被認為引起糖尿病常見的主要的非代謝性病理，包括內皮細胞功能紊亂、動脈粥樣硬化斑塊沉積、失明、腎衰、神經損傷、中風和後肢切除(Brownlee，2001)。HDIR已經顯示出現在慢性肝臟疾病、胎兒期暴露於酒精的成體(fetal alcohol exposedadults)、肥胖、飼餵蔗糖的大鼠、高血壓、懷孕和外傷中。
本發明人提議HDIR是以下疾病的主要原因II型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、受損的空腹血糖、高胰島素血症、高脂血症、肥胖、餐後高血糖和其他胰島素抗性狀態。對於患這些疾病的患者，當前可用的僅僅被批准的治療形式是胰島素和某些口服藥物。口服藥物分成五個主要的種類磺醯脲、雙胍劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類(meglitinide)劑、噻唑烷二酮劑。
這些藥物只有當結合限制飲食和定期鍛鍊時獲得最好的結果。然而，即使如此該治療並不是對所有患者都是成功的。血糖水平降低但很多從來沒有看到降到正常範圍內的水平，並且口服藥物由於未知原因而自動停止工作。此外，對於已患II型糖尿病超過10年的個體成功率是非常低的。口服藥物通常對於治療的前三年是成功的，但就這一點來說50％患II型糖尿病的人需要額外的治療。在9年後，75％的人需要聯合療法以保持他們的糖尿病受控制(Tuener et al.，JAMA2812005-2012，1999)。
有些情況下當單一治療被證明是無效時，會開包含兩種糖尿病藥物的聯合療法的處方。然而，口服治療的聯合是受限的，並且僅僅某些組合可以被同時給予。磺醯脲和格列奈類劑可以一起施用，但是可能引起低血糖。雙胍類劑和噻唑烷二酮劑不能與胰島素分泌劑一起服用，阿卡波糖是通常處方的α-葡萄糖苷酶抑制劑，它不能與任何其他抗糖尿病劑聯合使用。這些聯合最常見的結果是低血糖和體重增加。
因此，需要更有效和更安全的聯合療法用於治療糖尿病和其他胰島素抗性狀態。同樣，還需要治療來解決參與餐後高血糖的特定機制，即HDIR。

發明內容
在第一個方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含(a)肝副交感神經緊張調節劑，(b)至少一種糖尿病藥物，和(c)藥物可接受的載體。
在根據本發明的藥物組合物的一個實施方案中，肝副交感神經緊張調節劑是NO供體。
在根據本發明的藥物組合物的另一個實施方案中，肝副交感神經緊張調節劑是膽鹼能激動劑且所述至少一種糖尿病藥物是增加穀胱甘肽的化合物。
在本發明的另一個實施方案中，根據本發明的藥物組合物，肝副交感神經緊張調節劑是氨甲醯甲膽鹼且所述至少一種糖尿病藥物是N-乙醯半胱氨酸或α-硫辛酸。
在第二個方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含(a)乙醯膽鹼酯酶拮抗劑，(b)增加穀胱甘肽的化合物和(c)藥物可接受的載體。
在第三個方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含(a)磷酸二酯酶拮抗劑，(b)增加穀胱甘肽的化合物和(c)藥物可接受的載體。
在第四個方面，本發明提供根據本發明的藥物組合物的應用，用於治療或預防選自以下的疾病II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐受性受損、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、外周動脈的疾病、慢性腎衰、外周動脈疾病和急性腎衰。
在第五個方面，本發明提供一種治療或預防選自以下疾病的方法II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐受性受損、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、外周動脈的疾病、慢性腎衰、急性腎衰和外周動脈疾病，其包括施用治療有效量的根據本發明的藥物組合物。
在第六個方面，本發明提供一種治療或預防選自以下疾病的方法II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐受性受損、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、外周動脈的疾病、慢性腎衰、急性腎衰和外周動脈疾病，其包括施用治療有效量的肝交感神經緊張調節劑和治療有效量的至少一種糖尿病藥物。
在第七個方面，本發明提供一種治療或預防選自以下疾病的方法II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐受性受損、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、外周動脈的疾病、慢性腎衰、急性腎衰和外周動脈疾病，其包括施用治療有效量的乙醯膽鹼酯酶拮抗劑和治療有效量的增加穀胱甘肽的化合物。
在第八個方面，本發明提供一種治療或預防選自以下疾病的方法II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐受性受損、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、外周動脈的疾病、慢性腎衰、急性腎衰和外周動脈疾病，其包括施用治療有效量的磷酸二酯酶拮抗劑以及治療有效量的增加穀胱甘肽的化合物。
在第九個方面，本發明提供一種藥盒，其以組合包含根據權利要求1-30中任一項的藥物組合物和給藥方案說明，用於施用所述組合物以改善選自以下疾病的症狀II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐受性受損、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、慢性腎衰、外周動脈疾病和急性腎衰。
在本發明的一個實施方案中，肝副交感神經緊張調節劑是膽鹼能激動劑，選自氨甲醯甲膽鹼、乙醯膽鹼、杜尼匹次、單滿吖啶氨、騰喜龍、地美卡林、吡啶斯的明、扎那哌齊、碘磷靈、敵百蟲、新斯的明、苯羥基丙氨酸(phenserine)和加蘭他敏、膽鹼能激動劑、乙醯甲膽鹼、BIBN 99、DIBD、SCH-57790、SCH-217443、SCH-72788、檳榔鹼、檳榔鹼類似物、佔諾美林、alvameline、米拉美林、RU47213、沙可美林(sabcomeline)、PD-151832、CDD-0034-C、CDD-0102、aspriopiperidine、a spiroquinuclidine、毒蕈鹼、順二氧戊環、RS86、AF30、ocvimeline、AF150(S)、AF267B、SDZ 210-086、YM-796、乙醯膽鹼剛性類似物、acclidine、tasaclidine、氧特莫林、氧特莫林類似物、毛果芸香鹼、毛果芸香鹼類似物、硫代毛果芸香鹼、及其亞硝醯基化衍生物。
在本發明的一個實施方案中，肝副交感神經緊張調節劑是NO供體，選自有機硝酸酯/鹽、有機亞硝酸酯/鹽、金屬-NO絡合物、N-亞硝胺、N-羥基亞硝胺、亞硝基硫醇、C-硝基化合物、二氧化二氮雜環丁烯、呋喃唑酮(furoxan)、苯並呋喃唑酮、噁三唑-6-亞胺、sydonoimine、oximine、羥胺、N-羥基胍、羥基脲、其亞硝醯基化衍生物、其藥用鹽、及其混合物。
在本發明的一個實施方案中，所述至少一種糖尿病藥物選自增加穀胱甘肽的化合物、抗氧化劑、胰島素或胰島素類似物、α-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能受體拮抗劑、非選擇性腎上腺素能受體拮抗劑、磺醯脲、雙胍類劑、苯甲酸衍生物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、磷酸二酯酶抑制劑、膽鹼脂酶拮抗劑、GLP-1類似物及其藥用鹽。
在本發明的一個實施方案中，乙醯膽鹼酯酶抑制劑選自苯羥基丙氨酸、杜尼匹次、加蘭他敏、雷司替明、單滿吖啶氨、毒扁豆鹼、新斯的明、騰喜龍、吡啶斯的明、地美卡林、碘磷靈、敵百蟲、扎那哌齊、美斯的明及其組合。
在本發明的一個實施方案中，磷酸二酯酶抑制劑選自阿那格雷、他達那非、雙嘧達莫、二羥丙茶鹼、伐地那非、西落它唑、米力農、茶鹼、西地那非、咖啡鹼及其組合。


附圖1舉例說明多種膽鹼能激動劑的化學結構。
附圖2舉例說明多種檳榔鹼類似物膽鹼能激動劑的化學結構。
附圖3舉例說明多種具有膽鹼能活性的spriopiperdine和spiroquinuclidine的化學結構。
附圖4舉例說明多種具有膽鹼能活性的乙醯膽鹼剛性類似物的化學結構。
附圖5舉例說明多種氧特莫林和毛果芸香鹼膽鹼能激動劑的化學結構。
附圖6是圖表，比較在對照飲食和蔗糖飲食大老鼠中氨甲醯甲膽鹼和N-乙醯膽鹼聯合療法對膳食誘導的胰島素敏化的作用。
附圖7舉例說明肝臟中副交感神經信號傳遞的機理性途徑。
具體實施例方式
雖然本發明不限於特定的模型或作用機制，但它似乎副交感神經對進食的反應導致乙醯膽鹼的釋放，這激活肝臟中的蠅蕈鹼受體。這種激活導致一氧化氮生成增加，這刺激鳥苷酸環化酶活性，導致環鳥苷單磷酸水平增加，其作用刺激HISS的釋放。進食也導致肝穀胱甘肽水平升高。該體系任何部分的中斷可導致副交感神經對進食的反應減少或消除。因此，胰島素抗性和相關疾病不僅可以是異常副交感神經活動的結果，而且可以是異常交感神經活動的結果。因此本發明提供藥物組合物及其用於緩解胰島素抗性和相關疾病及疾病的應用，這糾正了肝交感神經和副交感神經的功能。
在一些情況下，作為對進食反應的副交感神經功能由於乙醯膽鹼產生或釋放的減少而受損。在另一些情況下，副交感神經功能由於一氧化氮產生的減少而受損。發明人先前公開了膽鹼能激動劑的應用(見例如，美國專利No.5,561,165)，一氧化氮供體的應用(見例如，WO00/19992)，用於治療胰島素抗性和糖尿病。
發明人現已經發現，如圖7流程圖所示，施用通過肝機製作用的藥劑，與現有用於胰島素抗性、糖尿病和HDIR的治療具有協同性。此後我們已經添加。例如，與包括共同施用兩種或更多種口服糖尿病藥物的常規聯合療法相比較，包括共同施用膽鹼能激動劑與一或多種糖尿病藥物、或共同施用一氧化氮供體與一或多種糖尿病藥物、或以上兩種一起與糖尿病藥物共同施用的聯合療法顯著更有效。發明人也已發現包括膽鹼能激動劑或一氧化氮供體與糖尿病藥物的聯合療法表現出比常規聯合療法顯著更少的副作用。發明人已發現包括膽鹼能激動劑或一氧化氮供體與糖尿病藥物的聯合療法與更少和更不嚴重發生低血糖、水腫、體重增加和肝損傷相關。此外，發明人發現，相比於傳統聯合療法，需要更低劑量的糖尿病藥物來提供血糖控制。
尤其是，發明人已發現共同施用膽鹼能激動劑和穀胱甘肽增加劑導致胰島素敏感度的協同性改善。穀胱甘肽(GSH)是廣泛存在的三肽，它參與多種關鍵的細胞過程，包括解毒和猝滅自由基。又很多藥劑可用於增加穀胱甘肽，包括穀胱甘肽本身(或其酯)、α-硫辛酸和半胱氨酸前體和GSH生物合成的限速劑、N-乙醯半胱氨酸或硫代噁唑烷-4-羧酸(oxathiazolidine-4-carboxylic acid)。發明人已發現使用膽鹼能激動劑如氨甲醯甲膽鹼聯合N-乙醯半胱氨酸或α-硫辛酸或硫代噁唑烷-4-羧酸的治療，相比於單獨使用膽鹼能激動劑或穀胱甘肽增加劑的治療，導致胰島素敏感度的協同性改善。此外，聯合療法與胃腸道副作用發生率降低相關(即噁心、肚子痛、嘔吐)，這一般與單獨使用氨甲醯甲膽鹼、N-乙醯半胱氨酸或α-硫辛酸的治療相關。
本發明人已發現通過聯合施用膽鹼能激動劑氨甲醯甲膽鹼以及穀胱甘肽補充劑如N-乙醯半胱氨酸來激活副交感神經途徑，對於治療肥胖和糖尿病，幾種繼發性併發症的治療是特別有用的，並且尤其是炎症(Hsu et al，2004)。全身性炎症與病態肥胖和糖尿病高度相關，並可能是造成這些疾病一些相關病理的原因。實際上，甚至高血糖的瞬間發作，例如這可能出現在餐後，這可以引起肝的氧化壓力和釋放炎症細胞因子如TNF-α和IL-1(Ling et al，2004，Hsu et al，2004)。發明人已經確定氨甲醯甲膽鹼聯合N-乙醯半胱氨酸可有效向患者提供這些併發症的緩解、提高肝GSH和改善HISS反應。
本發明人首次確定在控制胰島素反應中副交感神經反應和GSH狀態之間至關重要的關係。
本發明提供新的藥物組合物，其包含(a)肝副交感神經緊張調節劑，(b)至少一種糖尿病藥物，和(c)藥物可接受的載體。本文中所用的「肝副交感神經緊張調節劑」是正面地影響肝副交感神經功能的任何化合物。肝副交感神經緊張調節劑可以調節涉及肝副交感神經途徑中的任何部分(見圖7)。這些調節劑通常可以被分為兩類(1)調節膽鹼能受體的化合物，例如膽鹼能激動劑和乙醯膽鹼酯酶拮抗劑，和(2)調節膽鹼能受體下遊信號傳遞部分的化合物，例如NOS刺激劑、NO供體、和磷酸二酯酶拮抗劑。
在本發明的一個優選實施方案中，一種新的藥物組合物包含(a)一氧化氮供體，(b)至少一種糖尿病藥物，和(c)藥物可接受的載體。
如本文中所用，如果(a)在向患者施用的劑量和方法中，它不是急性毒性的，並且不導致與從治療中所獲得的治療受益不成比例的慢性毒性，和(b)向患者施用的劑量和方法降低患者中胰島素抗性，則任何藥物化合物或組合物被認為是「藥物可接受的」如本文中所用，短語「肝副交感神經緊張調節劑」意思是選自以下的化合物膽鹼能激動劑、NO供體、NOS刺激劑、氨甲醯甲膽鹼、乙醯膽鹼、杜尼匹次、單滿吖啶氨、騰喜龍、地美卡林、吡啶斯的明、扎那哌齊、碘磷靈、敵百蟲、新斯的明、苯羥基丙氨酸和galathamine、膽鹼能激動劑、乙醯甲膽鹼、BIBN 99、DIBD、SCH-57790、SCH-217443、SCH-72788、檳榔鹼、檳榔鹼類似物、佔諾美林、alvameline、米拉美林、RU 47213、sabcomeline、PD-151832、CDD-0034-C、CDD-0102、spriopiperdine、spiroquinuclidine、毒蕈鹼、順二氧戊環、RS86、AF-30、ocvimeline、AF150(S)、AF267B、SDZ 210-086、YM-796、乙醯膽鹼的剛性類似物、acclidine、tasaclidine、氧特莫林、氧特莫林類似物、毛果芸香鹼、毛果芸香鹼類似物、硫代毛果芸香鹼、及其亞硝醯基化衍生物、有機硝酸酯/鹽、有機亞硝酸酯/鹽、金屬-NO絡合物、亞硝胺、N-羥基亞硝胺、亞硝基硫醇、C-硝基化合物、二氧二氮雜環丁烯、呋喃唑酮、苯並呋喃唑酮、噁三唑-6-亞胺、sydonoimine、oximine、羥胺、N-羥基胍、羥基脲、其亞硝醯基化衍生物、其藥用鹽、及其混合物。
任何適合的一氧化氮供體或其藥物可接受的鹽可用於實施本發明。適合的一氧化氮供體的實例，包括但不限於有機硝酸酯/鹽、有機亞硝酸酯/鹽、金屬-NO絡合物、N-亞硝胺、N-羥基亞硝胺、亞硝基硫醇、C-硝基化合物、二氧二氮雜環丁烯、呋喃唑酮、苯並呋喃唑酮、噁三唑-6-亞胺、sydonoimine、oximine、羥胺、N-羥基胍、羥基脲。
本文中所用的術語「糖尿病藥物」指可用於治療或預防胰島素抗性和糖尿病的本領域已知的任何組合物。可用於實施本發明的糖尿病藥物的實例包括但不限於(a)抗氧化劑，例如維生素E、維生素C、異黃酮、鋅、硒、依布硒啉、類胡蘿蔔素；(b)胰島素或胰島素類似物，例如常規胰島素、慢胰島素、半慢胰島素、特慢胰島素、NPH或速效胰島素(humalog)；(c)α-腎上腺素能受體拮抗劑，例如哌唑嗪、多沙唑嗪、酚苄明、特拉唑嗪、酚妥拉明、rauwoscine、yohimine、妥拉唑林、坦索羅辛、或特拉唑嗪；(d)β-腎上腺素能受體拮抗劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、布諾洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、美託洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、鹽酸多巴酚丁胺、烯丙洛爾、布諾洛爾、布拉洛爾、卡拉洛爾、依泮洛爾、moloprolol、氧烯洛爾、帕馬洛爾、他林洛爾、替普洛爾、妥拉洛爾、或託利洛爾；(e)非選擇性腎上腺素能受體拮抗劑，例如卡維地洛或拉貝洛爾；(f)第一代磺醯脲，例如妥拉磺脲、tolubtuamide、氯磺丙脲、醋磺己脲；(g)第二代磺醯脲，例如格列本脲、格列吡嗪、和格列美脲；(h)雙胍類劑，例如二甲雙胍；(i)苯甲酸衍生物，例如瑞格列奈；(j)α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖和米格列醇；(k)噻唑烷二酮，例如羅格列酮、吡咯列酮或曲格列酮；(l)磷酸二酯酶抑制劑，例如阿那格雷、tadalfil、雙嘧達莫、甘油茶鹼、伐地那非、西洛地唑、米力農、茶鹼、或咖啡鹼；(m)膽鹼酯酶拮抗劑，例如杜尼匹次、單滿吖啶氨、騰喜龍、地美卡林、吡啶斯的明、扎那哌齊、碘磷靈、敵百蟲、新斯的明、或galathamine；和(n)增加穀胱甘肽的化合物，例如N-乙醯半胱氨酸、半胱氨酸酯、L-2-硫代噁唑烷-4-羧酸鹽(OTC)、γ-穀氨醯半胱氨酸、和它的乙酯鹽、穀胱甘肽乙酯、穀胱甘肽異丙基酯、硫辛酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、或S-腺苷甲硫氨酸。
(o)GLP和胰高血糖素樣肽類似物，例如exanitide、DACGLP-1(CJC-1131)、Liraglutide、ZP10、BIM51077、LY315902、LY307161(SR)。
在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含作為一氧化氮供體的3-morpholinosyndnonimine(SIN-1)和作為糖尿病藥物的磺醯脲。在本發明的一個優選實施方案中，磺醯脲是格列吡嗪。
在本發明的另一個實施方案中，所述藥物組合物包含作為一氧化氮供體的3-morpholinosyndnonimine(SIN-1)和作為糖尿病藥物的α-葡萄糖苷酶抑制劑。在本發明的一個優選實施方案中，α-葡萄糖苷酶抑制劑是阿卡波糖。
在本發明進一步的實施方案中，所述藥物組合物包含作為一氧化氮供體的3-morpholinosyndnonimine(SIN-1)和作為糖尿病藥物的雙胍類劑。在本發明的一個優選實施方案中，雙胍類劑是二甲雙胍。
在本發明仍進一步的實施方案中，所述藥物組合物包含作為一氧化氮供體的3-morpholinosyndnonimine(SIN-1)和作為糖尿病藥物的噻唑烷二酮。在本發明的一個優選實施方案中，噻唑烷二酮是吡咯列酮。
所述藥物組合物包含作為一氧化氮供體的3-morpholinosyndnonimine(SIN-1)和作為糖尿病藥物的雙胍類劑。在本發明的一個優選實施方案中，雙胍類劑是二甲雙胍。
在本發明仍進一步的實施方案中，所述藥物組合物包含作為一氧化氮供體的3-morpholinosyndnonimine(SIN-1)和作為糖尿病藥物的苯甲酸衍生物。在本發明的一個優選實施方案中，苯甲酸衍生物是瑞格列奈。
在本發明仍進一步的實施方案中，所述藥物組合物包含作為一氧化氮供體的3-morpholinosyndnonimine(SIN-1)和作為糖尿病藥物的穀胱甘肽再生劑。在本發明的一個優選實施方案中，苯甲酸衍生物是N-乙醯半胱氨酸。
在本發明另一個實施方案中，提供所述藥物組合物，其包含(a)膽鹼能激動劑，(b)至少一種糖尿病藥物，和(c)藥物可接受的載體。
任何適合的膽鹼能激動劑可被用於實施本發明。適合的膽鹼能激動劑的實例包括，但不限於乙醯膽鹼、乙醯甲膽鹼、氨甲醯甲膽鹼、BIBN 99(圖1)、DIBD(圖1)、SCH-57790(圖1)、SCH-217443(圖1)、SCH-72788(圖1)、檳榔鹼(圖2)、檳榔鹼類似物(圖2)、佔諾美林(圖2)、毒蕈鹼(圖2)、米拉美林(圖2)、RU 47213(圖2)、sabcomeline、PD-151832(圖2)、CDD-0034-C(圖2)、CDD-0102(圖2)、spiropiperidine(圖3)、spiroquinuclidine(圖3)、毒蠅鹼(圖3)、順二氧戊環(圖3)、RS86(圖3)、AF-30(圖3)、ocvimeline(圖3)、AF150(S)(圖3)、AF267B(圖3)、SDZ 210-086(圖3)、YM-796(圖3)、乙醯膽鹼的剛性類似物(圖4)、acclidine(圖4)、tasaclidine(圖4)、氧化震顫素(圖5)、氧化震顫素類似物(圖5)、毛果芸香鹼(圖5)、毛果芸香鹼類似物(圖5)、硫代毛果芸香鹼(圖5)。任何這些化合物的亞硝醯基化形式可以被使用。
優選地，膽鹼能激動劑是毒蕈鹼受體激動劑，和更優選地膽鹼能激動劑是乙醯膽鹼，和最優選地膽鹼能激動劑是氨甲醯甲膽鹼。
與膽鹼能激動劑一起使用的糖尿病藥物可以是上面所討論的糖尿病藥物中的任何一種。
在本發明的一個實施方案中，藥物組合物包含作為膽鹼能激動劑的氨甲醯甲膽鹼和作為糖尿病藥物的增加穀胱甘肽的化合物。在優選實施方案中，藥物組合物包含氨甲醯甲膽鹼和N-乙醯半胱氨酸作為糖尿病藥物。在另一個優選實施方案中，藥物組合物包含氨甲醯甲膽鹼和α-硫辛酸作為糖尿病藥物。
在本發明另一個實施方案中，藥物組合物包含氨甲醯甲膽鹼作為膽鹼能激動劑和磺醯脲作為糖尿病藥物。在本發明的一個優選實施方案中，磺醯脲是格列吡嗪。
在本發明另一個實施方案中，藥物組合物包含氨甲醯甲膽鹼作為膽鹼能激動劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑作為糖尿病藥物。在本發明的一個優選實施方案中，α-葡萄糖苷酶抑制劑是阿卡波糖。
在本發明進一步的實施方案中，藥物組合物包含氨甲醯甲膽鹼作為膽鹼能激動劑和雙胍類劑作為糖尿病藥物。在本發明的一個優選實施方案中，雙胍類劑是二甲雙胍。
在本發明仍進一步的實施方案中，藥物組合物包含氨甲醯甲膽鹼作為膽鹼能激動劑和噻唑烷二酮作為糖尿病藥物。在本發明的一個優選實施方案中，噻唑烷二酮是吡格列酮。
在本發明仍進一步的實施方案中，藥物組合物包含氨甲醯甲膽鹼作為膽鹼能激動劑和苯甲酸衍生物作為糖尿病藥物。在本發明的一個優選實施方案中，苯甲酸衍生物是瑞格列奈。
在本發明另一個實施方案中，藥物組合物包含氨甲醯甲膽鹼作為膽鹼能激動劑和GLP-1類似物作為糖尿病藥物。在本發明的一個優選實施方案中，GLP-1是exanatide。
在本發明另一個實施方案中，藥物組合物包含氨甲醯甲膽鹼作為膽鹼能激動劑和α-腎上腺素能受體拮抗劑作為糖尿病藥物。在本發明的一個優選實施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑是哌唑嗪。
在本發明另一個實施方案中，藥物組合物包含氨甲醯甲膽鹼作為膽鹼能激動劑和β-腎上腺素能受體拮抗劑作為糖尿病藥物。在本發明的一個優選實施方案中，β-腎上腺素能受體拮抗劑是阿替洛爾。
在本發明另一個實施方案中，藥物組合物包含氨甲醯甲膽鹼作為膽鹼能激動劑和非選擇性腎上腺素能受體拮抗劑作為糖尿病藥物。在本發明的一個優選實施方案中，非選擇性腎上腺素能受體拮抗劑是卡維地洛。
在本發明仍進一步的實施方案中，藥物組合物包含膽鹼能激動劑、一氧化氮供體和糖尿病藥物如格列吡嗪、阿卡波糖、二甲雙胍、砒格列酮、或瑞格列奈。
在第二個方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含(a)乙醯膽鹼酯酶拮抗劑，(b)增加穀胱甘肽的化合物和(c)藥物可接受的載體。可用於製備藥物組合物的乙醯膽鹼酯酶拮抗劑的實例包括，但不限於苯羥基丙氨酸、多奈哌齊、加蘭他敏、rivastigme、單滿吖啶氨、毒扁豆鹼、新斯的明、騰喜龍、吡啶斯的明、地美卡林、碘磷靈、敵百蟲、扎那哌齊、美斯的明及其組合。增加穀胱甘肽的化合物可以是以上所述化合物中的任一種。在本發明的一個優選實施方案中，增加穀胱甘肽的化合物是N-乙醯半胱氨酸。
在第三個方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含(a)磷酸二酯酶拮抗劑，(b)增加穀胱甘肽的化合物和(c)藥物可接受的載體。可用於製備藥物組合物的乙醯膽鹼酯酶抑制劑的實例包括，但不限於阿那格雷、他達那非、雙嘧達莫、甘油茶鹼、伐地那非、西洛地唑、米力農、茶鹼、西地那非、咖啡鹼及其組合。增加穀胱甘肽的化合物可以是以上所述化合物中的任一種。在本發明的一個優選實施方案中，增加穀胱甘肽的化合物是N-乙醯半胱氨酸。
本發明的藥物組合物可以通過本身已知的方式製造，例如通過常規混合、溶解、造粒、製糖衣丸、水磨、乳化、膠囊化、包埋或凍幹工藝。
根據本發明使用的藥物組合物因此可以按常規方式用一或多種生理可接受的載體包括賦形劑和助劑進行配製，這些載體促進降活性化合物加工成可藥用的製劑。適當的製劑依賴於所選擇的施用途徑。
本發明組合物的施用可以通過多種適合途徑進行，包括口服、局部(包括透皮、口腔或舌下)、經鼻、吸入、和胃腸道外(包括腹膜內、皮下、靜脈內、皮內或肌肉內注射)，通常優選口服或胃腸道外。也應當理解優選的施用方法和劑量可以例如隨病況和接受者年齡而變化。
為了注射，本發明的藥劑可以配製在水溶液中，優選地在生理兼容的緩衝液中，例如Hanks』溶液、Ringer’s溶液、或生理鹽水緩衝液。
為了口服施用，化合物可簡單地通過組合活性化合物和本領域公知的藥物可接受載體進行配製。這些載體能使本發明的化合物配製成片、丸、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、淤漿、懸液等，由待治療患者經口服攝入。用於口服使用的藥物製劑可通過固體賦形劑獲得，任選地碾碎所得混合物，和加工顆粒混合物，在添加適合的助劑後，如果期望，可獲得片或糖衣丸核心。適合的賦形劑是，尤其是，填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇，或纖維素製劑例如，玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、土豆澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果期望，可以加入崩解劑，例如交聯的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或褐藻酸或其鹽如藻酸鈉。
為通過吸入物或氣溶膠施用，組合物可根據藥物製劑領域內公知的技術製備。組合物可製備為鹽水溶液，其中使用苯甲醇或其他適合的防腐劑和吸收促進劑以增強生物利用度，氟碳化合物或本領域已知的其他增溶劑或分散劑。本發明的組合物以來自加壓包裝或噴霧器中氣溶膠噴霧形式方便地被遞送，其中使用適合的拋射劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓氣溶膠的情況下劑量單位可以通過提供遞送計量數量的閥而確定。用於吸入器或呼出器中的例如明膠的膠囊和藥包可配製成含化合物和適合的粉末基如乳糖或澱粉的粉末混合物。
透皮遞送系統可以是被動透皮遞送系統，或者可以包括使用皮膚滲透增強劑或者「滲透增強劑」，以增加皮膚滲透性，以及非化學模式例如使用離子電滲、電穿孔或超聲波。
本發明的藥物組合物也可包括多種其他組分，以提供額外的治療利益、影響藥物組合物的治療作用，或預防可能由施用所述藥物組合物造成的任何潛在的副作用。可用於相關情況下的藥物可接受組分或助劑的實例包括抗氧化劑、自由基清除劑、肽、生長因子、抗生素、細菌抑制劑、免疫抑制劑、抗凝劑、緩衝劑、抗炎劑、退熱劑、時間控制釋放粘合劑、麻醉劑、類固醇、維生素、和礦物質。
根據本發明的藥物組合物可用於治療或預防胰島素抗性和糖尿病。所述藥物組合物也可用於治療或預防與胰島素抗性相關的其他疾病，例如葡萄糖不耐受性損傷、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、慢性腎功能衰竭、急性腎功能衰竭和外周動脈疾病。
任何本發明藥物組合物的精確劑量取決於許多因素，這些因素對本領域技術人員並參考本文公開內容是顯而易見的。這些因素尤其包括所施用化合物、劑型、所用施用途徑、患者性別、年齡、和體重、和待治療病況的嚴重程度。確定劑量和毒性的方法在本領域內是公知的，研究通常從動物中開始，如果沒有觀察到明顯的動物毒性然後再對人進行研究。劑量的適當性可以通過用Lautt et al，1998設定的RIST方案來監測胰島素抗性進行評估。經至少三天治療後，如果所提供劑量沒有引起胰島素抗性下降到正常或可耐受水平，可以增加劑量。也應該監測患者中的藥物不利反應和毒性，特別是與肝臟和心血管功能相關的。
對於包含一氧化氮供體的藥物組合物，根據所使用的具體一氧化氮供體，一氧化氮供體的每日劑量為0.01mg/kg-100mg/kg。如果一氧化氮供體是SIN-1，每日劑量為0.01mg/kg-40mg/kg並優選0.15mg/kg。糖尿病藥物的每日劑量取決於所用的具體藥物。如果藥物是格列吡嗪(glizpide)時，每日劑量為0.1mg/kg-10mg/kg，並且更優選為1mg/kg-5mg/kg。如果糖尿病藥物是阿卡波糖，每日劑量為1mg/kg-100mg/kg，並且優選10mg/kg-40mg/kg。如果糖尿病藥物是二甲雙胍，每日劑量為10mg/kg-1000mg/kg，並且優選50mg/kg-200mg/kg。如果糖尿病藥物是吡咯列酮，每日劑量為0.1mg/kg-10mg/kg，並且優選為0.5mg/kg-5mg/kg。如果糖尿病藥物是瑞格列奈，每日劑量為0.1mg/kg-10mg/kg，並且優選為0.5mg/kg-5mg/kg。
對於包含膽鹼能激動劑的藥物組合物，膽鹼能激動劑的每日用量取決於所用的具體膽鹼能激動劑。如果膽鹼能激動劑是氨甲醯甲膽鹼，單個劑量為0.01mg-100mg並且優選為0.1mg-10mg。如果膽鹼能激動劑是氨甲醯甲膽鹼，單個劑量為0.01mg-10mg並且優選為0.1mg-10mg。糖尿病藥物的量類似於上面所討論的量。如果糖尿病藥物是N-乙醯半胱氨酸，單個劑量為100mg-5g，優選為500mg-1g。可以施用藥物組合物使得當血糖高時它具有峰值，例如在飯後，以允許在那時攝入葡萄糖。藥物組合可以配製成相同藥丸，其包含膽鹼能激動劑和/或一氧化氮供體和糖尿病藥物。作為替代，所使用的藥盒可以包含多個藥丸，其具有適當劑量的糖尿病藥物和/或膽鹼能激動劑和一氧化氮供體，例如，但不限於，「氣泡眼包裝」，還包括印刷在包裝或與之相連的說明或指導。
本發明的藥物組合物可以靶向患者的肝臟從而消除有害的全身性作用。藥物組合物可以結合到膽汁鹽或白蛋白從而優先遞送到肝臟。作為替代，所述藥物組合物可以包裹在脂質體內以優先靶向肝臟。本發明的藥物組合物可以以活性形式或者作為前體施用，所述前體在肝臟中被酶代謝成為活性形式。當藥物組合物靶向肝臟時，可以減少劑量。
儘管本發明已經參考例證性實施方案而描述，但是應當明白本發明不局限於這些準確的實施方案，本領域技術人員可以對其進行多種變化或修飾。所有這些變化和修飾也包括在所附權利要求中。
實施例實施例1-在經飼餵高蔗糖而產生的胰島素抗性大鼠中氨甲醯甲膽鹼和N-乙醯半胱氨酸對胰島素敏感度的作用動物分組—雄性Sprage Dawley大鼠，具有≥220.0g的起始體重(Charles River，St.Constant，Quebec，Canada)，餵食正常飲食和常規自來水，在2周時間內暴露和不暴露於35％液體蔗糖溶液。六組動物在下列處理下建立(1)對照飲食，鹽水處理(n＝6)；(2)對照飲食，氨甲醯甲膽鹼(0.5μg/kg ipv)和N-乙醯-L-半胱氨酸(200mg/kg)處理(n＝8)；(3)對照飲食，氨甲醯甲膽鹼(0.5μg/kg ipv)(n＝5)；(4)對照飲食，N-乙醯-L-半胱氨酸(200mg/kg)(n＝4)；(5)蔗糖飲食，鹽水處理(n＝4)；(6)蔗糖飲食，氨甲醯甲膽鹼(0.5μg/kg ipv)和N-乙醯-L-半胱氨酸(200mg/kg)處理(n＝5)；(7)蔗糖飲食，氨甲醯甲膽鹼(0.5μg/kg ipv)(n＝6)；和(8)蔗糖飲食，N-乙醯-L-半胱氨酸(200mg/kg)(n＝3)。
方法—所有動物禁食24小時。用標準RIST外科準備來準備這些動物。用腹膜內注射戊巴比妥鈉麻痺大鼠(65mg kg-1；Somnotol，MTC Pharmaceutical，Ont)通過頸靜脈中套管連續輸注戊巴比妥鈉的實驗來維持麻醉(0.5mg.ml-1鹽水以50μl.min-1給予)，需要時用0.65mg(0.01ml)推注法補充。大鼠被置於控溫的手術臺上(Harvard Apparatus，Kent，England)，監測直腸溫度並維持在37-37.5℃。通過氣管自發的呼吸。
如前述建立動靜脈的分流(Lautt WW et al.Can J Physiol Pharmacol.1998；76(12)1080-6.)，用於監測平均動脈血壓(MAP)、血糖水平和用於藥物遞送。簡要地說，兩個導管(聚乙烯管PE60)，一個被插入右股動脈和另一個插入右股靜脈，被連接到由與矽膠管連接的T形管組成的三通血管迴路的兩個開口。迴路的第三個開口連接到壓力傳感器用於記錄分流壓力，當經鉗夾關閉與迴路的靜脈側連接矽膠管時，代表全身性動脈血壓。從分流通道的動脈側取血液樣本用於葡萄糖測量。分流通道內血液流動保證血糖濃度的實時測量，這對如下所述的血糖夾測試是必要的。一個輸注線被插入到環的靜脈側用於藥物遞送。另一個輸注線連接頸靜脈以建立葡萄糖輸注。動物被肝素化(100IU.kg-1)以避免在血管內凝固。
除了標準的RIST外科準備，用門靜脈穿刺(21gx3/4英寸)和IG穿刺(22號，1英寸iv導管被插入胃中並粘合上)實施剖腹手術。
對照RIST按先前描述實施(Lautt WW et al.Can J Physiol Pharmacol.1998；76(12)1080-6.)。簡要地說，手術完成以後，動物被給予30分鐘穩定期。然後通過5分鐘間隔所取樣本來確定基線葡萄糖水平，並持續直到得到三個連續穩定的測定。這三個數據點的平均值被認為是RIST的基線。為了實施RIST，人胰島素(50mU.kg-1在0.5ml鹽水中)以0.1ml.min-1的速度輸入到股靜脈持續5分鐘。在胰島素輸注1分鐘後，測定第一個測試葡萄糖樣本並開始多變的葡萄糖輸注(10％)。每2分鐘取血液樣本，並調節葡萄糖輸注速率以維持血糖。RIST指數是當不再需要輸注葡萄糖時而終止的測試期間(約30分鐘)中輸注以維持血糖的葡萄糖的量(mg.kg-1)。在RIST結束時，動物處在測試前的血糖水平。
根據測試組，氨甲醯甲膽鹼或等價體積的鹽水被施用ipv(0.5ml推注，0.05ml/分鐘的速率加上0.03ml導管死腔體積)。根據測試組，N-乙醯半胱氨酸或等價體積的鹽水然後被施用iv(1.0ml推注，0.1ml/分鐘的速率)。從藥物施用開始動物被給予60分鐘的休息。動物通過胃內輸注(1.0ml/分鐘，加0.1ml測試飲食以對應導管死腔體積)而向其施用混合的液體飲食(10ml/kg)。在最少90分鐘時間中每5分鐘取血糖樣本以繪製血糖對測試飲食應答的特徵譜。一旦實現穩定的血糖，進行第二個RIST。取肝臟樣本用於穀胱甘肽測定。
結果—如表1和圖5中顯示，相比於對照老鼠，用氨甲醯甲膽鹼和N-乙醯半胱氨酸處理的大鼠在RIST中顯示出最大的增強。聯合療法對於在用蔗糖餵養的大鼠中恢復胰島素敏感度比單獨使用氨甲醯甲膽鹼或N-乙醯半胱氨酸更有效。
表1-氨甲醯甲膽鹼(Bch)和N-乙醯半胱氨酸(NAC)聯合療法在蔗糖餵食的大鼠中對飲食誘導的胰島素敏化的作用。所有數值指與對照相比RIST的增強百分比。

實施例2-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的大鼠中，氨甲醯甲膽鹼和格列吡嗪對胰島素敏感性的作用本試驗按實施例1所述用格列吡嗪代替N-乙醯半胱氨酸來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感性比單獨使用氨甲醯甲膽鹼或格列吡嗪更有效。
實施例3-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的老鼠中，氨甲醯甲膽鹼和阿卡波糖對胰島素敏感性的作用本試驗按實施例1所述用阿卡波糖代替N-乙醯半胱氨酸來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感性比單獨使用氨甲醯甲膽鹼或阿卡波糖更有效。
實施例4-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的大鼠中，氨甲醯甲膽鹼和二甲雙胍對胰島素敏感度的作用本試驗按實施例1中所述用二甲雙胍代替N-乙醯半胱氨酸來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感度比單獨使用氨甲醯甲膽鹼或二甲雙胍更有效。
實施例5-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的大鼠中，氨甲醯甲膽鹼和吡格列酮對胰島素敏感度的作用本試驗按實施例1所述用吡格列酮代替N-乙醯半胱氨酸來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感度比單獨使用氨甲醯甲膽鹼或吡格列酮更有效。
實施例6-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的大鼠中，氨甲醯甲膽鹼和瑞格列奈對胰島素敏感度的作用本試驗按實施例1所述用瑞格列奈代替N-乙醯半胱氨酸來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感度比單獨使用氨甲醯甲膽鹼或瑞格列奈更有效。
實施例7-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的大鼠中，新斯的明和N-乙醯半胱氨酸對胰島素敏感度的作用本試驗按實施例1所述用新斯的明代替氨甲醯甲膽鹼來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感度比單獨使用新斯的明或N-乙醯半胱氨酸更有效。
實施例8-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1和格列吡嗪對胰島素敏感度的作用本試驗按實施例1所述用SIN-1代替氨甲醯甲膽鹼和用格列吡嗪代替N-乙醯半胱氨酸來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感度比單獨使用SIN-1或格列吡嗪更有效。
實施例9-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1和阿卡波糖對胰島素敏感度的作用本試驗按實施例1所述用SIN-1代替氨甲醯甲膽鹼和用阿卡波糖代替N-乙醯半胱氨酸來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感度比單獨使用SIN-1或阿卡波糖更有效。
實施例10-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1和二甲雙胍對胰島素敏感度的作用本試驗按實施例1所述用SIN-1代替氨甲醯甲膽鹼和用二甲雙胍代替N-乙醯半胱氨酸來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感度比單獨使用SIN-1或二甲雙胍更有效。
實施例11-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1和吡格列酮對胰島素敏感度的作用本試驗按實施例1所述用SIN-1代替氨甲醯甲膽鹼和用吡格列酮代替N-乙醯半胱氨酸來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感度比單獨使用SIN-1或吡格列酮更有效。
實施例12-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1和瑞格列奈對胰島素敏感度的作用本試驗按實施例1所述用SIN-1代替氨甲醯甲膽鹼和用瑞格列奈代替N-乙醯半胱氨酸來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感度比單獨使用SIN-1或瑞格列奈更有效。
實施例13-在通過餵食高水平蔗糖所產生的胰島素抗性的大鼠中，託普司特和N-乙醯半胱氨酸對胰島素敏感度的作用本試驗按實施例1所述用託普司特代替氨甲醯甲膽鹼來完成。聯合療法對於在飼餵蔗糖的大鼠中恢復胰島素敏感度比單獨使用託普司特或N-乙醯半胱氨酸更有效。
實施例14-在通過肝的去神經支配所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1和氨甲醯甲膽鹼對胰島素敏感度的作用動物按實施例1準備。進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在通過外科手術解除沿肝動脈到達肝的肝神經支配以後進行RIST，並且該指數顯示胰島素抗性。在施用胰島素前10分鐘開始並持續整個測試期以2.5mg/kg/分鐘的速率經輸注向門靜脈施用氨甲醯甲膽鹼。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第二個動物上，進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在外科去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第三個動物上進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在外科去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。如上述首先施用氨甲醯甲膽鹼。在測試期結束前5分鐘以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。所得RIST指數顯示比分別單獨使用氨甲醯甲膽鹼和SIN-1時胰島素抗性被逆轉更多。
實施例15-在通過肝的去神經支配所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1、氨甲醯甲膽鹼和5mg/kg格列吡嗪對胰島素敏感度的作用動物按實施例1準備。進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配以後進行RIST。在施用胰島素前10分鐘開始並持續整個測試期以2.5mg/kg/分鐘的速率經輸注向門靜脈施用氨甲醯甲膽鹼。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第二個動物上，進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第三個動物上進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。如上述首先施用氨甲醯甲膽鹼。在測試期結束前5分鐘以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。在測試期結束前30秒推注給予5mg/kg格列吡嗪。獲取RIST且結果是比單獨氨甲醯甲膽鹼或SIN-1時更大的胰島素抗性。
實施例16-在通過肝的去神經支配所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1、氨甲醯甲膽鹼和2.5mg/kg格列吡嗪對胰島素敏感度的作用動物按實施例1準備。進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配以後進行RIST。在施用胰島素前10分鐘開始並持續整個測試期以2.5mg/kg/分鐘的速率經輸注向門靜脈施用氨甲醯甲膽鹼。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第二個動物上，進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第三個動物上進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。如上述首先施用氨甲醯甲膽鹼。在測試期結束前5分鐘以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。在測試期結束前30秒推注給予2.5mg/kg格列吡嗪。獲取RIST且結果是比單獨氨甲醯甲膽鹼或SIN-1時更大的胰島素抗性。
實施例17-在通過肝的去神經支配所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1、氨甲醯甲膽鹼和2.5mg/kg格列吡嗪對胰島素敏感度的作用動物按實施例1準備。進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配以後進行RIST。在施用胰島素前10分鐘開始並持續整個測試期以2.5mg/kg/分鐘的速率經輸注向門靜脈施用氨甲醯甲膽鹼。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第二個動物上，進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第三個動物上進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。如上述首先施用氨甲醯甲膽鹼。在測試期結束前5分鐘以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。在測試期結束前30秒推注給予1.25mg/kg格列吡嗪。獲取RIST且結果是比單獨氨甲醯甲膽鹼或SIN-1時更大的胰島素抗性。
實施例18-在通過肝的去神經支配所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1、氨甲醯甲膽鹼和阿卡波糖對胰島素敏感度的作用動物按實施例1準備。進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配以後進行RIST。在施用胰島素前10分鐘開始並持續整個測試期以2.5mg/kg/分鐘的速率經輸注向門靜脈施用氨甲醯甲膽鹼。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第二個動物上，進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第三個動物上進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。如上述首先施用氨甲醯甲膽鹼。在測試期結束前5分鐘以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。在測試期結束前30秒推注給予40mg/kg、20mg/kg或10mg/kg阿卡波糖。獲取RIST且結果是比單獨氨甲醯甲膽鹼或SIN-1時更大的胰島素抗性。較低劑量的阿卡波糖與較高劑量的同樣有效。
實施例19-在通過肝的去神經支配所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1、氨甲醯甲膽鹼和二甲雙胍對胰島素敏感度的作用動物按實施例1準備。進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配以後進行RIST。在施用胰島素前10分鐘開始並持續整個測試期以2.5mg/kg/分鐘的速率經輸注向門靜脈施用氨甲醯甲膽鹼。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第二個動物上，進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第三個動物上進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。如上述首先施用氨甲醯甲膽鹼。在測試期結束前5分鐘以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。在測試期結束前30秒推注給予200mg/kg、100mg/kg或50mg/kg格列吡嗪。獲取RIST且結果是比單獨氨甲醯甲膽鹼或SIN-1時更大的胰島素抗性。較低劑量的二甲雙胍與較高劑量的同樣有效。
實施例20-在通過肝的去神經支配所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1、氨甲醯甲膽鹼和吡格列酮對胰島素敏感度的作用動物按實施例1準備。進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配以後進行RIST。在施用胰島素前10分鐘開始並持續整個測試期以2.5mg/kg/分鐘的速率經輸注向門靜脈施用氨甲醯甲膽鹼。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第二個動物上，進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第三個動物上進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。如上述首先施用氨甲醯甲膽鹼。在測試期結束前5分鐘以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。在測試期結束前30秒推注給予3mg/kg、1.5mg/kg和0.75mg/kg吡格列酮。獲取RIST且結果是比單獨氨甲醯甲膽鹼或SIN-1時更大的胰島素抗性。較低劑量的吡格列酮與較高劑量的同樣有效。
實施例21-在通過肝的去神經支配所產生的胰島素抗性的大鼠中，SIN-1、氨甲醯甲膽鹼和瑞格列奈對胰島素敏感度的作用動物按實施例1準備。進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配以後進行RIST。在施用胰島素前10分鐘開始並持續整個測試期以2.5mg/kg/分鐘的速率經輸注向門靜脈施用氨甲醯甲膽鹼。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第二個動物上，進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第三個動物上進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。如上述首先施用氨甲醯甲膽鹼。在測試期結束前5分鐘以10.0mg/kg/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用SIN-1。在測試期結束前30秒推注給予3mg/kg、1.5mg/kg和0.75mg/kg瑞格列奈。獲取RIST且結果是比單獨氨甲醯甲膽鹼或SIN-1時更大的胰島素抗性。較低劑量的瑞格列奈與較高劑量的同樣有效。
實施例22-在通過肝的去神經支配所產生的胰島素抗性的大鼠中，氨甲醯甲膽鹼、NAC和瑞格列奈對胰島素敏感度的作用動物按實施例1準備。進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配以後進行RIST。在施用胰島素前10分鐘開始並持續整個測試期以2.5mg/kg/分鐘的速率經輸注向門靜脈施用氨甲醯甲膽鹼。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第二個動物上，進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。以0.1mL/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用NAC(200mg/mL)。所得RIST指數顯示胰島素抗性被逆轉。
在第三個動物上進行對照RIST。反應在正常範圍內。然後在手術去神經支配後進行RIST並且RIST指數顯示顯著的胰島素抗性。如上述首先施用氨甲醯甲膽鹼。在測試期結束前5分鐘以0.1mL/分鐘的速率持續2分鐘時間經輸注向門靜脈施用NAC。在測試期結束前30秒推注給予3mg/kg、1.5mg/kg和0.75mg/kg瑞格列奈。獲取RIST且結果是比單獨氨甲醯甲膽鹼或NAC時更大的胰島素抗性。較低劑量的瑞格列奈與較高劑量的同樣有效。
實施例23-在未服用過藥物的糖尿病前男性中用氨甲醯甲膽鹼和N-乙醯半胱氨酸控制高血糖目的—確定氨甲醯甲膽鹼和N-乙醯半胱氨酸(NAC)聯合療法在控制餐後高血糖中的有效性。
研究設計內容—本研究是開放性標記研究。研究對象是40-60歲的前/糖尿病男性，試驗包括至少20名男性並在至少12周治療中跟蹤他們。患者優選在他們的三次主餐之前一小時服用所述兩種化合物。進行調查的結果是HbA1c水平降低＞0.9％或低於7.5％、空腹血糖減少到＜110mg/dL、高血糖/高血脂的餐後控制改善、脂質特徵譜(游離脂肪酸、TG和HDL/LDL膽固醇)改善、血壓降低、體重減輕和對肝臟功能的影響。
入選標準—研究對象是40-60歲之間的男性對象，能給予知情同意，具有輕度至中度2型糖尿病(具有HBA1c水平＞8％，空腹血糖水平＞110mb/dL)，在其他方面健康狀況良好，沒有其他明顯疾病，血壓160/90，沒有已知的靶器官損傷。
終末器官損傷包括下列各項增殖性視網膜病、血清肌苷大於2、缺血性心臟病、充血性心力衰竭、外周血管性疾病和外周神經病變。
排除標準—排除標準包括以下各項明顯的消化異常，例如吸收不良或慢性腹瀉；明顯的器官功能異常，包括(但不限於)肝病、肺部疾病、缺血性心臟病、心力衰竭、中風、外周血管性疾病、高血壓(BP大於160/90)、和貧血(紅細胞壓積小於30)、其它嚴重或慢性疾病、嚴重或慢性疾病史、任何顯著的糖尿病併發症，例如腎損傷(腎功能不全、血清肌苷大於2)、眼損傷(增殖性視網膜病)、糖尿病性神經病、冠狀動脈病、或外周血管性疾病；吸菸、酒精或藥物濫用；胰島素治療；HIV或(乙型或丙型)肝炎篩選測驗陽性(向對象通報這些測驗結果)。
在抗高血壓藥物治療中的患者被排除，即使血壓得到很好的控制，因為抗高血壓藥物治療在測驗餐攻擊中可能影響血糖，因此引入導致混淆的變量。
研究設計—在12周研究中患者訪問診室四次。第一次訪問(試驗開始之前)患者的基線水平通過抽血測量。所作檢驗是空腹血糖、TGs、AST、ALT、總膽紅素、鹼性磷酸酶、HDL、LDL、總膽固醇、游離脂肪酸、空腹胰島素、C-肽和HbA1c。然後用標準罐裝Vanilla Boost作為模型飲食(237ml，含10g蛋白質、4g脂肪和41g碳水化合物)使患者接受飲食耐受試驗。通過置入性導管收集血樣並送去分析。時間安排如下T＝-1:10(禁食) 葡萄糖T＝-1:00 葡萄糖患者等待一小時T＝0:00葡萄糖、胰島素、C-肽、乳酸、游離脂肪酸(FFA)、胰高血糖素、甘油三酯(TGL)患者消費BOOST液體飲食T＝0:10葡萄糖、胰島素、乳酸、FFAT＝0:20葡萄糖、胰島素、乳酸、FFAT＝0:30葡萄糖、胰島素、乳酸、FFAT＝0:45葡萄糖、胰島素、乳酸、FFAT＝1:00葡萄糖、胰島素、C-肽、胰高血糖素、乳酸、FFA、TGLT＝1:30葡萄糖、胰島素、乳酸、FFAT＝2:00葡萄糖、胰島素、C-肽、胰高血糖素、乳酸、FFA、TGLT＝3:00葡萄糖、胰島素、C-肽、胰高血糖素、乳酸、FFA、TGLT＝4:00葡萄糖、胰島素、C-肽、胰高血糖素、乳酸、FFA、TGL患者接受藥物帶回家。藥物(氨甲醯甲膽鹼和N-乙醯半胱氨酸)在早飯、午飯和晚飯前1小時服用。
第二次訪問發生在開始日後四周。醫生檢查患者血壓、體重和葡萄糖。患者填寫簡單的調查表以確定是否在他們的生活方式中出現任何其他主要改變。任何剩下的藥物返還給醫生並被計數，然後給予新藥持續接下來的四周。
訪問三發生在8周後。在安全性訪問中醫生再次檢查患者血壓、體重和葡萄糖。患者填寫簡單的調查表以確定是否在他們的生活方式中出現任何其他主要改變。舊的剩下的藥物返還給醫生並被計數，然後給予新藥用於接下來的四周。
訪問四是在12周，重複第一次訪問的整個程序。在從患者中抽血之前，他接受聯合療法然後喝下液體測驗餐。患者也填寫調查表。
結果—當餐前服用時聯合療法至少對終點有積極影響。
參考文獻
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權利要求
1.一種藥物組合物，其包含(a)肝副交感神經緊張調節劑，(b)至少一種糖尿病藥物，和(c)藥物可接受的載體。
2.權利要求1的藥物組合物，其中肝副交感神經緊張調節劑是膽鹼能激動劑。
3.權利要求1的藥物組合物，其中肝副交感神經緊張調節劑選自NO供體和NOS刺激劑。
4.權利要求2的藥物組合物，其中肝副交感神經緊張調節劑是膽鹼能激動劑並選自氨甲醯甲膽鹼、乙醯膽鹼、杜尼匹次、單滿吖啶氨、騰喜龍、地美卡林、吡啶斯的明、扎那哌齊、碘磷靈、敵百蟲、新斯的明、苯羥基丙氨酸和加蘭他敏、膽鹼能激動劑、乙醯甲膽鹼、BIBN 99、DIBD、SCH-57790、SCH-217443、SCH-72788、檳榔鹼、檳榔鹼類似物、佔諾美林、alvameline、米拉美林、RU 47213、sabcomeline、PD-151832、CDD-0034-C、CDD-0102、spriopiperidine、spiroquinuclidine、毒蕈鹼、順二氧戊環、RS86、AF30、ocvimeline、AF150(S)、AF267B、SDZ210-086、YM-796、乙醯膽鹼剛性類似物、acclidine、tasaclidine、氧特莫林、氧特莫林類似物、毛果芸香鹼、毛果芸香鹼類似物、硫代毛果芸香鹼、及其亞硝醯基化衍生物。
5.權利要求3的藥物組合物，其中肝副交感神經緊張調節劑是NO供體並選自有機硝酸酯/鹽、有機亞硝酸酯/鹽、金屬-NO絡合物、N-亞硝胺、N-羥基亞硝胺、亞硝基硫醇、C-硝基化合物、二氧二氮雜環丁烯、呋喃唑酮、苯並呋喃唑酮、噁三唑-6-亞胺、sydonoimine、oximine、羥胺、N-羥基胍、羥基脲、其亞硝醯基化衍生物、其藥用鹽及其混合物。
6.權利要求1-5中任一項的藥物組合物，其中所述至少一種糖尿病藥物選自增加穀胱甘肽的化合物、抗氧化劑、胰島素或胰島素類似物、α-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能受體拮抗劑、非選擇性腎上腺素能受體拮抗劑、磺醯脲、雙胍類劑、苯甲酸衍生物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、磷酸二酯酶抑制劑、膽鹼脂酶拮抗劑、GLP-1類似物、及其藥用鹽。
7.權利要求6的藥物組合物，其中增加穀胱甘肽的化合物選自N-乙醯半胱氨酸、半胱氨酸酯、L-2-硫代噁唑烷-4-羧酸(OTC)、γ-穀氨醯半胱氨酸及其乙酯、穀胱甘肽乙酯、穀胱甘肽異丙基酯、α-硫辛酸、硫代噁唑烷-4-羧酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、和S-腺苷甲硫氨酸。
8.權利要求6的藥物組合物，其中抗氧化劑選自維生素E、維生素C、異黃酮、鋅、硒、依布硒啉、和類胡蘿蔔素。
9.權利要求6的藥物組合物，其中胰島素或胰島素類似物選自常規胰島素、慢胰島素、半慢胰島素、特慢胰島素、NPH和humalog。
10.權利要求6的藥物組合物，其中GLP-1類似物選自exanitide、DACGLP-1(CJC-1131)、Liraglutide、ZP10、BIM51077、LY315902、和LY307161(SR)。
11.權利要求6的藥物組合物，其中α-腎上腺素能受體拮抗劑選自哌唑嗪、多沙唑嗪、酚苄明、特拉唑嗪、酚妥拉明、rauwoscine、yohimine、妥拉唑林、坦索羅辛、卡維地洛和特拉唑嗪。
12.權利要求6的藥物組合物，其中β-腎上腺素能受體拮抗劑選自醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、美託洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、鹽酸多巴酚丁胺、烯丙洛爾、布諾洛爾、布拉洛爾、卡拉洛爾、依泮洛爾、moloprolol、氧烯洛爾、帕馬洛爾、他林洛爾、替普洛爾、妥拉洛爾和託利洛爾。
13.權利要求6的藥物組合物，其中非選擇性腎上腺素能受體拮抗劑選自卡維地洛和拉貝洛爾。
14.權利要求6的藥物組合物，其中磺醯脲選自妥拉磺脲、tolubtuamide、氯磺丙脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、和格列美脲。
15.權利要求6的藥物組合物，其中雙胍類劑是二甲雙胍。
16.權利要求6的藥物組合物，其中苯甲酸衍生物是瑞格列奈。
17.權利要求6的藥物組合物，其中α-葡萄糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖和米格列醇。
18.權利要求6的藥物組合物，其中噻唑烷二酮選自羅格列酮、吡咯列酮、和曲格列酮。
19.權利要求6的藥物組合物，其中磷酸二酯酶抑制劑選自阿那格雷、tadalfil、雙嘧達莫、甘油茶鹼、伐地那非、西洛地唑、米力農、茶鹼、和咖啡鹼。
20.權利要求6的藥物組合物，其中膽鹼酯酶拮抗劑選自杜尼匹次、單滿吖啶氨、騰喜龍、地美卡林、吡啶斯的明、扎那哌齊、碘磷靈、敵百蟲、新斯的明、苯羥基丙氨酸和galathamine。
21.權利要求2的藥物組合物，其中膽鹼能激動劑是氨甲醯甲膽鹼且糖尿病藥物是N-乙醯半胱氨酸。
22.權利要求2的藥物組合物，其中膽鹼能激動劑是氨甲醯甲膽鹼且糖尿病藥物是α-硫辛酸。
23.一種藥物組合物，其包含(a)乙醯膽鹼酯酶拮抗劑，(b)增加穀胱甘肽的化合物和(c)藥物可接受的載體。
24.權利要求23的藥物組合物，其中乙醯膽鹼酯酶抑制劑選自苯羥基丙氨酸、杜尼匹次、加蘭他敏、雷司替明、單滿吖啶氨、毒扁豆鹼、新斯的明、騰喜龍、吡啶斯的明、地美卡林、碘磷靈、敵百蟲、扎那哌齊、美斯的明及其組合。
25.權利要求23或24的藥物組合物，其中增加穀胱甘肽的化合物是N-乙醯半胱氨酸。
26.一種藥物組合物，其包含(a)磷酸二酯酶拮抗劑，(b)增加穀胱甘肽的化合物和(c)藥物可接受的載體。
27.權利要求26的藥物組合物，其中磷酸二酯酶拮抗劑選自阿那格雷、他達那非、雙嘧達莫、二羥丙茶鹼、伐地那非、西落它唑、米力農、茶鹼、西地那非、咖啡鹼及其組合。
28.權利要求25或26的藥物組合物，其中增加穀胱甘肽的化合物是N-乙醯半胱氨酸。
29.權利要求25或26的藥物組合物，其中增加穀胱甘肽的化合物是α-硫辛酸。
30.權利要求1-29中任一項的藥物組合物，進一步包含藥物可接受的靶向肝臟的物質。
31.權利要求30的藥物組合物，其中靶向肝臟的物質選自白蛋白、脂質體、和膽鹽。
32.權利要求1-31中任一項藥物組合物的應用，用於治療或預防選自以下的疾病II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐性損傷、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、外周動脈疾病、慢性腎功能衰竭、和急性腎功能衰竭。
33.一種治療或抑制選自以下疾病的方法II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐性損傷、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、外周動脈疾病、慢性腎功能衰竭、和急性腎功能衰竭，包括施用治療有效量的權利要求1-31中任一項的藥物組合物。
34.一種治療或抑制選自以下疾病的方法II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐性損傷、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、外周動脈疾病、慢性腎功能衰竭、和急性腎功能衰竭，包括施用治療有效量的肝交感神經緊張調節劑和治療有效量的至少一種糖尿病藥物。
35.權利要求34的方法，其中肝交感神經緊張調節劑是膽鹼能激動劑且糖尿病藥物是增加穀胱甘肽的化合物。
36.權利要求35的方法，其中膽鹼能激動劑是氨甲醯甲膽鹼且增加穀胱甘肽的化合物是N-乙醯半胱氨酸。
37.權利要求36的方法，其中膽鹼能激動劑是氨甲醯甲膽鹼且增加穀胱甘肽的化合物是α-硫辛酸。
38.一種治療和抑制選自以下疾病的方法II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐性損傷、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、外周動脈疾病、慢性腎功能衰竭、和急性腎功能衰竭，包括施用治療有效量的乙醯膽鹼酯酶拮抗劑和治療有效量的增加穀胱甘肽的化合物。
39.一種治療和抑制選自以下疾病的方法II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐性損傷、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、外周動脈疾病、慢性腎功能衰竭、和急性腎功能衰竭，包括施用治療有效量的磷酸二酯酶拮抗劑和治療有效量的增加穀胱甘肽的化合物。
40.權利要求38或39的方法，其中增加穀胱甘肽的化合物是N-乙醯半胱氨酸。
41.一種藥盒，其以組合包含權利要求1-31中任一項的藥物組合物和給藥方案說明，用於施用所述組合物以改善選自以下疾病的症狀II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐性損傷、高血糖、高血脂、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、X症候群、高血壓、心臟疾病、心血管疾病、中風、內皮細胞功能紊亂、充血性心力衰竭、絞痛、慢性腎功能衰竭、和急性腎功能衰竭。
42.權利要求41的藥盒，其中糖尿病藥物選自抗氧化劑、胰島素或胰島素類似物、α-腎上腺素能受體拮抗劑、β-腎上腺素能受體拮抗劑、非選擇性腎上腺素能受體拮抗劑、磺醯脲、雙胍類劑、噻唑烷二酮、磷酸二酯酶抑制劑、膽鹼脂酶拮抗劑、GLP-1類似物、增加穀胱甘肽的化合物、及其藥用鹽，並且藥盒提供一個隔室給所述糖尿病藥物和第二個隔室給所述肝副交感神經緊張調節劑，並且所述說明書提供所述糖尿病藥物的給藥方案和所述副交感神經緊張調節劑的第二種給藥方案，其中所述給藥方案不同於所述第二種給藥方案。
43.權利要求41或42的藥盒，其中所述說明包括與餐食一起施用藥物組合物的說明。
44.權利要求41或42的藥盒，其中所述說明包括在餐前約30分鐘施用組合物的說明。
45.權利要求41到44中任一項的藥盒，其中肝副交感神經緊張調節劑是氨甲醯甲膽鹼且糖尿病藥物是N-乙醯半胱氨酸。
46.權利要求41到44中任一項的藥盒，其中肝副交感神經緊張調節劑是氨甲醯甲膽鹼且糖尿病藥物是α-硫辛酸。
全文摘要
本發明提供藥物組合物，其包含(a)肝副交感神經緊張調節劑，(b)至少一種糖尿病藥物，和(c)藥物可接受的載體。一種用以上藥物組合物治療和/或預防胰島素抗性、II型糖尿病、葡萄糖不耐受損傷、和其他相關疾病的方法。本發明也提供一種藥盒，其包含藥物組合物及其使用說明。
文檔編號A61K31/198GK1960735SQ200580016223
公開日2007年5月9日 申請日期2005年5月20日 優先權日2004年5月20日
發明者韋恩·W·勞特 申請人:代阿麥迪卡股份有限公司