蝦青素的製備、製備它的新中間體以及其製備的製作方法

2023-06-02 15:25:01 4

專利名稱：蝦青素的製備、製備它的新中間體以及其製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及式(Ⅰ)化合物、其製備以及其在製備蝦青素和其它必需的蝦青素前體方面的應用， 其中R1為H或C1-C4-烷基;R2為C1-C4-烷基;及R3為可通過水解反應轉化為羥基的醚、甲矽烷基醚或醛縮醇保護基團，優選為下列基團之一 式Ⅴ的C40-類胡蘿蔔素蝦青素是魚色素形成作用中所需要的染料，
從天然資源(例如藻或酵母類)中分離蝦青素的可能性是有限的。因此人們一直試圖通過合成的方法來製備蝦青素。
一種工業上可行的蝦青素的合成方法被描述於EP5748和Helv.Chim.Acta 64(1981)2436中以及下列等等。其合成路線如下
在每一情況中所用的C9單元是2，2，4，6，6-五甲基-7，7α-二氫-2H，6H-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-酮，它可由3，4-二羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮與丙酮或2，2-二甲氧基丙烷反應來製備 在所述參考文獻中提及的C6單元為具有被保護的OH基的下式3-甲基戊烯炔-1-醇 所提及的保護基除三烷基甲矽烷基外，還有叔丁基和-C(CH3)2-O-CH3基團。此外，EP5748還提及作為C6單元的下式3-甲基戊烯炔-3-醇的三烷基甲矽烷基醚 沒有給出該3-甲基戊烯炔-3-醇醚與C9單元的反應的實驗實例。該合成中的關鍵步驟是藉助於有機金屬反應將C9單元鍵合到C5單元上。或者用格利雅試劑[在四氫呋喃(THF)中]或者用丁基鋰溶液將乙炔去質子化。格利雅試劑變體和丁基鋰變體在Helv.Chim.Acta 64(1981)2439中進行了系統地比較，明確優選的是丁基鋰變體。在此情況中偶聯產物的產率為理論值的85.6%。

經在無機酸介質中處理可以從該偶聯產物中除掉所有保護基團，形成6-羥基-3-(3-甲基-5-羥基-3-戊烯-1-基炔基)-2，4，4-三甲基-2-環己烯酮。可以這樣製備用鋅粉和乙酸在CH2Cl2中還原三鍵，隨後使其與HBr反應，然後再與三苯膦反應，所得C15-三苯基鏻鹽可與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛反應製得蝦青素。
所述方法本來是非常好的，只是具有必須使用丁基鋰的缺點，丁基鋰是非常昂貴的，易燃並且不易進行工業處理。此外，丁基鋰一般以在己烷中的溶液的形式存在，所以在反應後必須處理有機溶劑的混合物。
使用格利雅試劑在工業上也不是非常有利的，這是因為處理低沸點烷基滷化物存在一定困難並且在製備格利雅試劑(在反應的開始階段)中可能遇到某些技術問題。
本發明的一個目的是改進已知的蝦青素的合成方法，以避免先有技術在將C9單元鍵合到C6單元上時的缺點。
我們已發現，這個目的可如下達到當C6單元是式Ⅱ的3-甲基戊烯炔-3-醇的衍生物時， 其中R3為可經水解反應轉化的羥基的醚、甲矽烷基醚或醛縮醇保護基團，特別是下列基團之一
在工業上簡單得多的條件下，即在有機溶劑中在替代丁基鋰或格利雅試劑的氨基化鋰的存在下，將C9單元鍵合到適宜的C6單元上。該反應導致形成式Ⅰ化合物，該化合物在文獻中未見描述過。
該反應的平穩性是特別驚人的，因為當具有1位的醚基團的下式C6單元用作起始原料時， 在甲基叔丁基醚中它與C9單元的反應是察覺不到的。
因此本發明還涉及製備式Ⅰ化合物的方法，
其中R1為H或C1-C4-烷基;R2為C1-C4-烷基;及R3為可通過水解反應轉化為羥基的醚、甲矽烷基醚或醛縮醇保護基團;該方法包含使式Ⅱ的鏈烯炔烴與式Ⅲ的環己烯酮在惰性溶劑中在氨基化鋰的存在下發生反應， 其中R1和R2具有上述意義。
優選的C9單元為其中R1為H或甲基且R2為甲基的式Ⅲ環己烯酮類化合物。其中R1＝H且R2＝甲基的式Ⅲ環己烯酮在文獻中未見描述過。該化合物可通過使3，4-二羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮與乙烯基乙基醚反應來製備。該C9單元與其中R3為-O-CH(CH3)-O-CH2-CH3的式Ⅱ的鏈烯炔烴的反應在工業上和經濟上是特別優越的，因為這二個單元是用相同來源的保護基團即用乙烯基乙基醚來製備的。該鏈烯炔烴公開於J.Org.Chem.47(1982)2130-2134中。按照上述引用文獻，在雞油菌黃質的合成中，用丁基鋰使其被金屬取代，然後鍵合到2，6，6-三甲基-2-環己烯酮上。
適於式Ⅱ的鏈烯炔烴類的保護基團是那些可通過水解反應相對容易地轉化為羥基的保護基團。可以提及的實例為醚基團，例如 、甲矽烷基醚基團例如-O-Si(CH3)3或醛縮醇基團例如下列各式的α-烷氧基烷基醚基團-O-CH2-O-CH3， 和適宜的吡喃基醚基團，例如四氫吡喃基氧基和4-甲基-5，6-二氫-2H-吡喃基氧基。
特別優越地是使用其中R3為下式四氫吡喃基氧基的式Ⅱ的鏈烯炔烴類， 或使用其中R3為下式的α-乙氧基乙氧基的式Ⅱ的鏈烯炔烴類。
式Ⅱ的鏈烯炔烴類的使用量基於式Ⅲ的C9單元一般過量0至100mol%，優選50至75mol%。
適宜於本發明方法的惰性溶劑一般為對氨基化鋰呈惰性的溶劑。有利的是使用含醚的溶劑，例如二烷基醚類、四氫呋喃或二噁烷，特別是與水不混溶的甲基叔丁基醚。
氨基化鋰的用量基於式Ⅱ的鏈烯炔烴一般為1.0至1.05，優選約1.02當量。
所述方法一般按下述方式進行實施將固體氨基化鋰懸浮於惰性溶劑中，並向該懸浮液中慢慢加入式Ⅱ的鏈烯炔烴，後者被氨基化鋰去質子化;將式Ⅲ的C9單元加入到所得鏈烯炔鋰的懸浮液中;在反應繼續進行數小時後，加入水以進行水解反應，如果用甲基叔丁基醚作為溶劑，則所需式Ⅰ產物存在於上層有機相中，這極大地簡化了該方法的工業實施;通過蒸餾除去溶劑和任何過量C6單元可以約95%的產率分離出式Ⅰ產物;所蒸餾出的C6單元可以容易地返送回該合成過程中。
令人驚奇的是，可以在惰性有機溶劑中有利地進行式Ⅲ的環己烯酮與式Ⅱ的鏈烯炔烴的反應，因為在先有技術中，例如當使用氨基化鋰時，必須在-40℃並在液氨中使下式的6-氧代異佛爾酮與鏈烯炔烴反應(參見Helv.Chim.Acta 65(1982)No.89，958-967，尤其是960)，這在工業上是非常複雜和昂貴的。
所述鍵合反應的溫度一般為室溫至所述溶劑的沸點。
在含水的酸性介質中從本發明式Ⅰ化合物中消除保護基團可以實際上定量的產率得到式Ⅵ的6-羥基-3-(3-羥基-3-甲基-4-戊烯-1-基炔基)-4，4，6-三甲基-2-環己烯-1-酮。
式Ⅵ的炔二醇在Helv.Chim.Acta 65(1982)671以及下列等等中所公開的方法中是已知的，其中儘管鍵合時使用了丁基鋰，但其產率只有56.2%，式Ⅵ的炔二醇可用鋅粉和乙酸在氯代烴(例如二氯甲烷)中或在其它惰性有機溶劑例如甲基叔丁基醚或甲苯中或者在冰醋酸中還原為式Ⅳ的C15-二醇。
用鋅/乙酸還原式Ⅵ的炔二醇在文獻中未見描述過。
優選使用大約20%濃度的式Ⅵ的炔二醇在二氯甲烷/冰醋酸中的溶液，所用二氯甲烷/冰醋酸的比例為約1∶2至1∶2.5。每摩爾起始原料適宜使用的鋅量為約1-3克原子，優選約1.3至1.5克原子。該氫化反應的溫度為-20℃至室溫，優選約0℃。
以這種方法獲得的式Ⅳ的C15-二醇可隨後被轉化為蝦青素，有利地是按Helv.Chim.Acta 64(1981)2419-2446中所描述的方法進行。我們還發現由式Ⅵ的炔二醇出發合成蝦青素還無需中間分離式Ⅳ的C15-二醇和由其製得的式Ⅶ的C15-溴化物，或由其製備的式Ⅷ的C15-三苯基鏻鹽，即實際上以「一罐煮」的反應方式進行。與先有技術合成蝦青素的方法相比，這進一步提供了更大的優點。
因此本發明還涉及一種非常優越的製備式Ⅴ的蝦青素的總方法，該方法包含A.在惰性溶劑中在氨基化鋰存在下使式Ⅱ的鏈烯炔烴與式Ⅲ的環己烯酮反應， 其中R3為可通過水解反應轉化為羥基的醚、甲矽烷基醚或醛縮醇保護基團，
其中R1為H或C1-C4-烷基，R2為C1-C4-烷基;
B.在含水的酸性介質中除掉所得式Ⅰ化合物中的保護基團;
C.在二氯甲烷/乙酸中用鋅粉還原所得的式Ⅵ的炔二醇;
D.使所得式Ⅳ的C15-二醇與鹽酸或氫溴酸反應;
E.使所得式Ⅶ的C15-滷化物與三苯膦反應;
其中X為Cl或Br，和
F.使所得式Ⅷ的三苯基鏻鹽與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛進行Wittig反應，得到蝦青素。
其中X為Cl或Br。
實施例1a.C9單元的製備將170g(1.0mol)晶狀的3，4-二羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮懸浮於500ml二氯甲烷中。首先向該懸浮液中加入500mg(2.9mmol)對甲苯磺酸，然後在室溫(RT)下在2小時(h)的時間內加入144g(2.0mol)乙烯基乙基醚。然後將混合物在室溫下攪拌4h，然後加入100ml 5%濃度的氫氧化鈉溶液。分出下面的有機相，水相用100ml二氯甲烷萃取一次，合併有機相，用200ml水洗滌，並在旋轉蒸發儀上濃縮。殘餘物在極大地減壓(油泵)的條件下乾燥，得到2，4，6，6-四甲基-7，7a-二氫-6H-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-酮，為黃色油狀物，用薄層色譜法(TLC)檢測其為純的，用氣相色譜法(GC)檢測其幾乎為純的。
粗產物通過蒸餾法(在90℃/0.1毫巴)純化。
產量為185g，相應於理論值的94.4%。
b.式Ⅰ的C15單元的製備將118g(5.13mol)固體氨基化鋰加入到2.0升甲基叔丁基醚(MTB)中，並將該無色懸浮液在+50℃攪拌30分鐘(min)。然後在30分鐘時間內加入840g(5.0mol)3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基-1-戊烯-4-炔，並將混合物在+50℃攪拌2小時。將其冷卻至+25至30℃，然後在15分鐘時間內加入558g(2.85mol)實施例1a的C9單元。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後在15分鐘內將其加入到另一含有1.5升水的容器中。將各相攪拌10分鐘。分出水相(下層)。有機相用水洗滌三次，每次用500ml，並在+50℃浴中在減壓至150毫巴的條件下於旋轉蒸發儀中濃縮。
蒸發後殘餘物重1435g。
通過Sambay蒸餾法(夾套溫度為110℃，2-3毫巴，沸點為40-45℃)除去過量的3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基-1-戊烯-4-炔。
Sambay排出物1023g 5-[3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基戊-4-烯-1-基炔基]-2，4，6，6-四甲基-5，6，7，7a-四氫苯並[1.3]間二氧雜環戊烯-5-醇，純度為95%。
c.6-羥基-3-(3-羥基-3-甲基-4-戊烯-1-基炔基)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮(Ⅵ)的製備將603g(1.65mol)在1b中得到的式Ⅰ的叔醇(Sambay排出物)溶於1400ml CH2Cl2中，向其中加入500ml水，然後加入250ml 30%濃度的H2SO4，並將混合物在室溫攪拌過夜。分出有機相(下層)並用500ml 5%濃度的NaHCO3溶液和500ml水各洗滌一次。
在旋轉蒸發儀中濃縮有機相，在極大減壓的條件下乾燥油狀殘餘物。
重量408g 6-羥基-3-(3-羥基-3-甲基-4-戊烯-1-基炔基)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮，相應於定量的粗產率。
d.式Ⅷ的三苯基鏻鹽的製備將248g(1mol)在實施例1c中製備的式Ⅵ的炔二醇粗品溶於1000ml二氯甲烷中。冷卻至0℃後，加入180g(3.0mol)乙酸。然後在0℃以15分鐘間隔分批加入11g鋅粉(總共加入88g鋅，相當於1.35克原子)。在最後一批鋅加入之後，將混合物在0℃攪拌45分鐘。濾出所得乙酸鋅，濾餅用二氯甲烷洗滌二次，每次用250ml。在0℃在15分鐘時間內向濾液中加入258g 47%濃度的HBr(1.50 mol HBr)的水溶液，並然後將混合物在0℃攪拌20分鐘，然後加入900ml水，分出有機相(下層)。水相用150ml二氯甲烷洗滌一次。合併有機相，並與900ml水混合。加入47g固體NaHCO3，然後將各相攪拌幾分鐘。分出下層的那一相，用900ml水洗滌，並加入8ml 1，2-環氧丁烷。在冷卻至≤+10℃的同時，在約15分鐘時間內，分批加入262g(1.0mol)固體三苯膦，並在約30分鐘時間內使混合物達到室溫，再加入8ml 1，2-環氧丁烷。
然後，在大氣壓力下，蒸掉二氯甲烷，同時加入MTB直至沸點達到+55℃為止。
將三苯基鏻鹽懸浮液冷卻至室溫，在室溫下攪拌30分鐘後抽濾。濾餅用MTB洗滌二次，每次用800ml，在N2氣流下乾燥過夜。
重量419g(理論值的73%)。
實施例2由式Ⅵ的炔二醇出發不分離式Ⅷ的三苯基鏻鹽進行蝦青素的製備將100g式Ⅵ的炔二醇粗品(GC檢測其純度為約86%)溶於400ml二氯甲烷中。冷卻至0℃後，加入72g乙酸。在0℃下，以15分鐘時間間隔分批加入4.4g鋅粉(總共加入35.2g鋅)。在加完最後一批鋅後，將混合物在0℃攪拌45分鐘。濾掉所得乙酸鋅，濾餅用二氯甲烷洗滌兩次，每次用70ml。濾液用水洗滌兩次，每次用300ml，在0℃下在30分鐘時間內逐滴加入到104g 47%濃度的HBr水溶液中。將混合物在0℃攪拌30分鐘，加入360ml水，分出有機相。水相用50ml二氯甲烷萃取一次。合併有機相，並與360ml水混合。加入47g固體NaHCO3，然後將各相在一起短暫地攪拌。分出下層的那相，用360ml水洗滌，加入3ml 1，2-環氧丁烷。在冷卻至≤+10℃的同時，加入105g三苯鏻，並將混合物在室溫下攪拌18小時。然後加入22.8g(0.139mol)C10-二醛2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛，將混合物冷卻至0℃，並在0℃下加入57.5g 30%濃度的甲醇鈉的甲醇溶液。將混合物在0℃攪拌3小時，然後加入500ml水。分出有機相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次用100ml。合併有機相，用400ml水洗滌一次。在大氣壓力下，蒸出二氯甲烷，同時加入甲醇直至沸點為+65℃。將懸浮液回流15小時，然後冷卻至0℃。濾出所得晶體，用甲醇和庚烷洗滌，然後溶於500ml二氯甲烷中。按如上所述用甲醇再次置換溶劑。乾燥濾餅得到63g(理論值的76.0%)蝦青素，HPLC測定純度為98.2%。
權利要求
1.式Ⅰ化合物 其中R1為H或C1-C4-烷基；R2為C1-C4-烷基；和R3為可通過水解反應轉化為羥基的醚、甲矽烷基醚或醛縮醇保護基團。
2.權利要求1中所要求保護的式Ⅰ化合物，其中R1和R2具有權利要求1中所述意義，且R3為下列各式基團之一
3.式Ⅰ化合物的製備方法 其中R1為H或C1-C4-烷基;R2為C1-C4-烷基;和R3為可通過水解反應轉化為羥基的醚、甲矽烷基醚或醛縮醇保護基團，該方法包含在惰性溶劑中在氨基化鋰的存在下使式Ⅱ的鏈烯炔烴與式Ⅲ的環己烯酮反應， 其中R3具有上述意義， 其中R1和R2具有上述意義。
4.權利要求3中要求保護的方法，其中所述反應在作為惰性溶劑的甲基叔丁基醚中進行。
5.權利要求3中要求保護的方法，其中式Ⅱ鏈烯炔烴的用量基於式Ⅲ的環己烯酮過量0至100mol%。
6.權利要求3中要求保護的方法，其中所述反應在室溫至所述溶劑的沸點進行。
7.權利要求1中要求保護的化合物在製備式Ⅳ的6-羥基-3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯-1-基)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮方面的應用。
8.權利要求1中要求保護的化合物在製備式Ⅴ的蝦青素方面的應用。
9.製備式Ⅴ的蝦青素的方法，該方法包含A.在惰性溶劑中在氨基化鋰存在下使式Ⅱ的鏈烯炔烴與式Ⅲ的環己烯酮反應， 其中R3為可通過水解反應轉化為羥基的醚、甲矽烷基醚或醛縮醇保護基團， 其中R1為H或C1-C4-烷基，R2為C1-C4-烷基;B.在含水的酸性介質中除掉所得式Ⅰ叔醇中的保護基團; C.在二氯甲烷/乙酸中用鋅粉還原所得的式Ⅵ的炔二醇; D.使所得式Ⅳ的C15-二醇與鹽酸或氫溴酸反應; E.使所得式Ⅶ的滷化物與三苯膦反應; 其中X為Cl或Br，和F.使所得式Ⅷ的三苯基鏻鹽與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛進行Wittig反應，得到蝦青素。 其中X為Cl或Br。
10.製備權利要求9中要求保護的式Ⅴ蝦青素的方法，其中步驟C、D、E和F實施時，無需分離式Ⅳ、Ⅶ和Ⅷ的中間體。
全文摘要
本發明描述了式Ⅰ化合物，其中R
文檔編號C07C45/45GK1098101SQ9410827
公開日1995年2月1日 申請日期1994年7月5日 優先權日1993年7月5日
發明者H·恩斯特, W·多布勒, J·波斯特, U·羅伊德 申請人:Basf公司