一種手性雙膦醯二胺化合物及其合成方法

2023-06-02 17:13:26 2

專利名稱：一種手性雙膦醯二胺化合物及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種手性化合物及其製備方法，具體地說是一種含有手性噁唑啉基的 膦醯胺化合物及其合成方法。
背景技術：
手性膦噁唑啉及金屬的配合物在Didls-Alder (狄樂斯_艾而特)二烯環加成反 應、Michael (米歇爾)縮合反應、Friedel-Crafts (傅瑞德-克拉佛茲)縮合反應、Aldol (醇 醛)、亨利反應、腈矽化等反應等許多反應中表現出良好的不對稱催化活性和高對映選擇 性，因而受到廣泛的關注[1-4]。(1) (a) Glos, Μ. ；Reiser, 0. Org. Lett. 2000，2 (14)，2045. (b) Braga, Α. L. Vargas, F. ；Sehnem, J. Α. ；Braga, R. C. J. Org. Chem. 2005, 70 (22), 9021. (c)Breit,B. ；Schmidt, Y.； Chem. Rev. 2008，108 (8)，2928. (d) McManus, H. Α. ；Guiry, P. J. J. Org. Chem. 2002，67 (24)， 8566.(2) Wang，W. B. ；Fang, J. M. J. Org. Chem. 1998,63，1356.(3) (a) Fu, G. C. Acc. Chem. Res. 2006, 39 (11), 853. (b)Hargaden, G. C. ；Patrick J. Guiry，P. J. Chem. Rev. 2009，109 (6)，2505. (c) McManu，H. Α. ；Guiry，P. J. Chem. Rev. 2004， 104(9) ,4151.(4) (a) Takamichi, Y. ；Masatoshi, 0. ；Takahiro, K. ；Dai, Μ. ；Kiyoshi, S.； Motowo, Y. Tetrahedron Asymmetry 2003,14,3275. (b) Cristina G. -Y. , Jorg, P. J.； Frank R. ；Giinter, H. Organometallics 2004, 23, 5459. (c)Delphine, F. ；Montserrat, G., Francisco, J. , Guillermo, Μ. ；Merce, R. ,Miguel,Α.Μ., ；Jose,Μ.Organometallics 2004, 23 (13), 3197. (d)Koch, G. ；Guy, C. ；Loiseleur, 0. ；Pfaltz, Α. ；Pretot, R. ；Schaffner, S. ；Schnider, P. ；Von Matt, P. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 1995, 114(4/5) ,206. (e)Sprinz，J. ；Helmchen, G. Tetra. Lett. 1993,34(11), 1769. (f)Franco, D. ；Gomez, M. ； Jimenez, F. ；Mul Ier, G. ；Rocamora, Μ. ；Maestro, Μ. Α. ；Mahia, J., Organometallics 2004，23(13)，3197.申請人:長期從事不對稱化合物的研製，並陸續申請了發明專利，ZL200610096004. X、CN101016311A、CN101099936A,200810020198. 4、CN101279954A,200810022278. 3、 200910116614. 5。

發明內容
本發明旨在為不對稱合成領域特別是製備手性藥物化合物提供一種高效手性催 化劑，所要解決的技術問題是遴選併合成該手性催化劑。本發明所稱的手性膦化合物是化學名稱為雙{N-2-[ (4S) -4，5_ 二氫化-4-R-2-噁
唑啉基]-二苯基-苯基膦醯二胺，有以下化學結構式 式中R 選自-CH2CH(CH3)2(1'，1' - 二甲基乙基)或-CH(CH3)2(1 『-甲基乙基) 或-Ph (苯基)或-CH2Ph (苄基)。本化合物作為手性催化劑，可用於腈矽化反應，並取得較好的催化效果。本手性膦化合物的合成方法為兩步，第一步以2-氰基苯胺(2-氨基苯腈)和L-氨 基醇反應製備中間體2-[ (4S) -4，5- 二氫化-4-R-2-噁唑啉基]苯胺，第二步上述中間體與 苯基膦醯二氯[(Ph)POCl2]合成目標產物，流程示意如下 所述的L-氨基醇選自L-亮氨醇或L-纈氨醇或L-苯甘氨醇或L-苯丙氨 醇。上述各L-氨基醇分別與2-氰基苯胺反應時閉環形成噁唑啉基，其攜帶的R基依次 為-CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) 2、-Ph 和-CH2Ph。本手性膦化合物的合成方法是先製備中間體後合成目標產物，包括反應、分離和 純化，其特徵是製備中間體的反應由2-氰基苯胺和L-氨基醇在無水無氧條件下和催化劑 無水ZnCl2存在時於氯苯溶劑中回流反應24小時，然後分離、純化，即反應結束後脫去氯 苯，加水溶解後用氯仿萃取，萃取相脫溶後用柱層析純化；合成目標產物的反應是所製備的 中間體與二苯基膦醯氯在無水無氧條件下於甲苯和三乙胺混合溶劑中回流反應24小時， 然後分離、純化，即反應結束後脫去溶劑，用柱層析純化。
四

圖1、圖2、圖3、圖4、圖5、圖8、圖11、圖14分別是中間體la、lb、lc、Id和化合物 2a、2b、2c、2d 的 1HNMR 圖。圖6、圖9、圖12、圖15、分別是化合物2a、2b、2c、2d的13CNMR圖。圖7、圖10、圖13、圖16、分別是化合物2a、2b、2c、2d的31PNMR圖。
五具體實施例方式(一)中間體Ia Id的製備1、中間體la 2-[(4S)_4，5-二氫化-4-(1'，1' -二甲基乙基)_2_噁唑啉基]苯胺的製備在IOOmL兩口瓶中，無水無氧條件下，加入無水ZnCl2 60mg (0. 37mmol)，40mL氯 苯，2-腈基苯胺1.0g(8. 47mmol), L-亮氨醇3g，將混合物在高溫下回流24h，停止反應，減 壓以除去溶劑，，將剩餘物用水溶解，並用CHCl3(20mLx2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥， 旋轉除去溶劑，將粗產品用石油醚/ 二氯甲烷(4 1)柱層析，得無色油狀液體1. lg，產 率 60 % ； [a] 5D = -17. 26 ° (c = 2. 17，CHCl3) ^HNMR (500MHz, CDCl3, 27 °C )，δ (ppm)= 7. 72 7. 76 (dd, J = 2Hz，2. 5Hz, 1H)，7. 20 7. 26 (m, 1H)，6. 67 6. 73(m，2H)，6. 15 (s， 1H)，4. 38 4. 43 (m, 2H)，3. 88 3. 94 (m, 1H)，1. 88 1. 93 (m, 1H)，1. 64 1. 72 (m, 1H)，
I.40 1. 48 (m, 1H)，1. 01 1. 05 (m, 6H).2、中間體Ib 2-[(45)-4，5-二氫化-4_(1'-甲基乙基)_2_噁唑啉基]苯胺的制 備取2-氰基苯胺l.Og (5. 6mmol)，L-纈氨醇3g，製備方法同例1。產率60%。[a]5D =-11. 88 ° (c = 1. 09，CHCl3) ^HNMR(500MHz, CDCl3, 27 °C )，δ (ppm) = 12. 38 (s, 1H)， 7. 66 7. 68(dd, J = 2. 5,2. 5Hz, 1H)，7. 38 (t, 1H)，7. 06 7. 03(d, J = 14Hz, 1H)，6· 89 (t, 1H)，4. 39 4. 42 (m, 1H)，4. 12 4. 13 (m, 2H)，1. 78 1. 82 (m, 1H)，0. 96 1. 06 (dd, J = 11，11. 5Hz,1H).3、中間體Ic 2-[(4S)_4，5- 二氫化_4_(苯基)_2_噁唑啉基]苯胺的製備取2-氰基苯胺l.Og，L-苯甘氨醇3g，反應步驟同例1，產率58 % ； [a]5D = 195. 8° (c = 0. 25，CHCl3) ^HNMR(500MHz, CDCl3, 27°C )，δ (ppm) = 7. 74 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 28 7. 37(m，6H)，6. 68 6. 72 (m，1H)，6. 13 (s，2H)，5. 45 (t，1H)，4. 68 (t，1H)， 4. 12 (t，J = O. 5Hz, 1H).4、中間體Id 2-[(4S)_4，5- 二氫化_4_(苄基)_2_噁唑啉基]苯胺的製備取2-氰基苯胺l.Og，L-苯丙氨醇3g，反應步驟同例1，產率61 % ； [a]5D = 25.12° (c = 1. 29，CHCl3) 1HnmrGOOMHz, CDCl3, 27°C )，δ (ppm) = 7. 66 7. 68 (dd，J = 1H)，7. 18 7. 29 (m, 6H)，6. 62 6. 68 (m, 2H)，6. 08 (s, 2H)，4. 56 4. 60 (m, 1H) ,4. 25 (t, J =4Hz, 1H)，3· 98 4. 02 (m, 1H)，3· 08 3. 98(dd, J = 4Hz，8Hz，1H)，2. 72 2. 77(dd, J = 8Hz,8Hz,1H).( 二)化合物加 2d的合成5、化合物2￡1雙例-[(45)-4，5-二氫化-4_(1'，1' -二甲基乙基)_2_噁唑啉
基]} 二苯基-苯基膦醯二胺在IOOmL兩口瓶中，無水無氧條件下，加入40mL甲苯，2_[ (4S) _4，5-二氫 化-4-(1'，1' -二甲基乙基)-2_噁唑啉基]苯胺(中間體la)1.4g(6. 42mmol)，三乙 胺20mL，苯基膦醯二氯0. 6mL(3. OOmmol)，將混合物加熱回流24h，停止反應，減壓以除去溶 劑，將粗產品用石油醚/ 二氯甲烷(1 9)柱層析，得淡黃色液體0.82g，產率49%; [a]5d =
II.16°(c = 0. 089，CHCl3) "HNMR(500MHz，CDCl3, 27°C )，δ (ppm) = 10. 90 10. 98 (dd， J = 12Hz, 13. 5)，7. 96 7. 99 (m, 2H)，7. 64 7. 72 (m, 3H)，7. 43 7. 52 (m, 3H)，7. 24 7. 26 (m, 2H)，6. 84 6. 86 (m, 2H) ,4. 21 4. 37 (m, 4H)，3. 77 3. 79 (m, 2H)，3. 83 (t, 1H)， 1. 23 1. 32(m，4H)，1. 12 1. 16 (m，4H)，0. 66 0. 72 (m，12H) · 13CWR (125MHz，CDCl3, 27 "C ) 163. 63 (x2)，143. 18 (x2)，132. 30 (x2,132. 14，132. 02 (x2)，131. 82，131. 82 (x2)， 131. 72 (x2)，129. 26 (x2)，128. 69 (x2)，128. 55 (x2) ,119. 81, 119. 69, 118. 09, 118. 05，71. 77,64. 62,64. 57,45. 68,45. 54,25. 22,23. 44,23. 26,21. 85,21. 80. 13PNMR 4. 907， IR(KBr) 3076,2958,2925,2869,1636，1583，1501，1466，1438，1385，1365，1309，1258， 1216，1162，1139，1122，1162，1061，946，905，854，809，750，694，622，537，479 ；HRMS (EI) m/z(% ) :calcd for C32H39N4O3P :558· 2760 ；found :558· 2767.6、化合物213雙^2-[(45)-4，5-二氫化-4_(1'-甲基乙基)_2_噁唑啉基]二苯
基-苯基膦醯二胺的合成中間體2-[(45)-4，5-二氫化-4_(1'-甲基乙基)_2_噁唑啉基]苯胺(中間體 lb)與苯基膦醯二氯的合成方法同例5。淡黃色液體，產率47% ； [a]5D = -11. 8° (c = 0. 67，CHCl3)1HWR(SOi)MHz, CDCl3, 27 "C ) δ (ppm) = 11. 00(d, J = 20. 5Hz，1H)，7· 98 8. 03(m，2H)，7. 69 7. 76 (m，4Η)，7. 42 7. 48 (m，3H)，7. 24 7. 26 (m，2H)，6. 84 (m， 1H)，4. 27 4. 30(m，2H)，3. 90 3· 95 (m，4H)，1· 46 1. 52 (m，2H)，0. 61 0. 72 (m， 12H). 13CNMR (125MHz, CDCl3, 27 "C ) 163. 90 (x2)，143. 32 (x2)，132. 11 (x2)，131. 90 (x2)， 131. 72 (x2)，129. 40 (x2)，128. 69 (x2)，128. 60 (x2)，119. 82 (x2)，118. 18(χ2)，72· 65 (χ2)， 69. 36 (χ2)，33. 00 (χ2)，18. 85 (χ2)，18. 38 (χ2). 13PWR (300MHz，CDCl3, 27 "C )，δ (ppm) =4.884.IR(KBr) :3075，2960，2904，1634，1583 1500，1437，1360，1305，1156，1269， 1254,1217,1122,1064,950,897,751,729,695,621,507. HRMS(EI) :m/z( % ) :calcd for C30H35N4O3P :530. 2447 ；found :530. 2444.7、化合物2c雙N-2-[(4S)_4，5-二氫化-4_(苯基)-2_噁唑啉基]二苯基-二苯 基膦醯胺的合成中間體2-[(4S)_4，5- 二氫化_4_(苯基)_2_噁唑啉基]苯胺(中間體Ic)與苯 基膦醯二氯的合成方法同例5。淡黃色液體，產率45% ； [a]5D = +172. 3° (c = 0. 85，CHCl3)1HNMR(500MHz, CDCl3, 27°C ) δ (ppm) = 11. 92 (d, J = 12Hz, 1H)，7· 67 7. 87 (m, 6Η)，6. 88 7. 26 (m, 17H) ,5. 27 (t, J = O. 5Hz, 1H) ,5. 08 (t, J = O. 5Hz, 1H)，4. 56 4. 68 (m, 3H)，4. 00 4. 10 (m，1H). 13CWR (125MHz，CDCl3, 27 "C ) 165. 02 (x2)，143. 52，143. 34， 141. 90，141. 84，132. 71 (x2)，132. 07 (x2)，131. 54，131. 44，129. 55 (x2)，128. 80 (x2)， 128. 72 (x2)，128. 61 (x2)，127. 57，127. 46，126. 46，126. 36，120. 00 (x2) ,119. 92 (x2)， 118. 42,118. 38，118. 06，118. 02,73. 12,73. 02，69. 62，69. 53. 13PNMR(300MHz, CDCl3, 27°C )， δ (ppm) = 5.474. IR(KBr) :3062，2957，2924，2853，1633，1602，1584，1499，1455，1437， 1361，1301，1265，1218，1164，1136，1122，1065，1047，954，910，752，731，697，645，621，514， 475. ；HRMS(EI) :m/z(% ) :calcd for C36H31N4O3P 598. 2134 ；found 598. 2131.8、化合物2d雙N-2-[(4S)_4，5-二氫化-4_(苄基)-2_噁唑啉基]二苯基-苯基 膦醯二胺的合成中間體2- [ (4S) -4，5- 二氫化_4_ (苄基)_2_噁唑啉基]苯胺(中間體Id)與苯 基膦醯二氯的合成方法同例5。淡黃色液體，產率46 % ； [a] 5D = -3. 6 ° (c = 0. 208，CH2Cl2) =1HNMR (500MHz, CDCl3, 27 "C ) δ (ppm) = 10.84 10.92(dd，J = 11Hz, 12. 5Hz,2H) ,7. 98 8· 02 (m， 2Η), 7. 60 7· 71(m，3H)，7· 41 7· 71 (m，6Η)，7· 04 7· 27 (m，11Η)，6· 85 6· 87 (m，
62H), 4. 43 4. 45(m，2H)，4· 23 4. 26 (m，2H)，3. 97 3. 98 (m，2H)，2. 92 2.95(dd， J = 5Hz，5. 5Hz，1H)，2. 79 2. 83(dd，J = 8. 5Hz，8. 5Hz，1H)，13CWR(125MHz，CDCl3, 27 "C ) 164. 21 (x2)，143. 18，143. 04，137. 68 (x2)，137. 54 (x2)，132. 46 (x2)，132. 27 (x2)， 131. 58 (x2) , 131. 49 (x2) , 129. 35 (x2) , 129. 14 (x2) , 128. 72 (x2) , 128. 60 (x2), 128. 55 (x2)，126. 61,126. 52,119. 99,119. 88,118. 21,118. 02,70. 34(x2) ,67. 60,67. 46， 41. 62 (x2). 31PNMR (300MHz, CDCl3, 27 "C )，δ (ppm) = 4. 281. IR(KBr) =3462,3028,2924, 2853，1635，1562，1493，1455，1439，1365，1315，1246，1161，1142，1082，1054，971，926，750， 699,540. HRMS (EI) :m/z(% ) :calcd for C38H35N4O3P :626. 2447 ；found :626. 2452.(三)本化合物在腈矽化反應中的應用9 :2_鄰甲苯基_2-(三甲矽氧基)丙腈2-(4-o-methylphenyl)-2-(trimethylsilyloxy)acetonitrile 的帝[J備0. 2mmol 催化齊[J 2a, 2b, 2c and 2d (Immol) ,2-甲基苯甲醛 0. ImL, TMSCN 0. 3ml (3. 3mmol)相繼在20 30°C下加入，3天後，加入水淬滅經柱層後(石油醚/ 二氯甲 燒5/1)，得無色油狀液體。1H NMR(300MHz, CDCl3) 7. 56-7. 59(m，0. 9Hz，2H)，7. 31-7. 34 (m, 3H)，5· 43 (s，1H)，0· 16(s，9H). 13C NMR(75MHz, CDC13) 136. 1，128. 8 (x2)，126. 2 (x2)，119. 1， 63. 5，-0· 39 (x3).
權利要求
一種手性雙膦醯二胺化合物，其特徵是名稱為雙N-2-[(4S)-4，5-二氫化-4-R-2-噁唑啉基]二苯基-苯基膦醯二胺，有以下化學結構式式中R選自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2ph。FSA00000207257100011.tif
2. 一種由權利要求1所述的手性雙膦醯二胺化合物的合成方法是先製備中間體 後合成目標產物，包括反應、分離和純化，其特徵在於製備中間體2-[(4S)-4，5-二氫 化-4-R-2-噁唑啉基]苯胺的反應是由2-氰基苯胺和L-氨基醇在無水無氧條件下和催化 劑無水ZnCl2存在時於氯苯溶劑中回流24小時，所述的L-氨基醇選自L-亮氨醇或L-纈 氨醇或L-苯甘氨醇或L-苯丙氨醇；合成目標產物的反應是上述中間體與苯基膦醯二氯在 無水無氧條件下於甲苯和三乙胺混合溶劑中回流反應24小時。
全文摘要
一種手性雙膦醯二胺化合物是雙N-2-[(4S)-4，5-二氫化-4-R-2-噁唑啉基]二苯基-苯基膦醯二胺，有以下化學式式中R選自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2ph。本化合物的合成方法是首先由2-氰基苯胺和L-氨基醇在無水無氧和催化劑ZnCl2存在時於氯苯溶劑中回流反應24小時製備中間體，然後中間體和苯基膦醯二氯在無水無氧條件下於甲苯和三乙胺混合溶劑中回流反應24小時合成目標產物。
文檔編號C07F9/653GK101885742SQ201010238319
公開日2010年11月17日 申請日期2010年7月20日 優先權日2009年7月24日
發明者羅梅 申請人:合肥工業大學