高純度3－(2－取代乙烯基)頭孢菌素的製備方法
2023-06-02 17:14:31
專利名稱：高純度3－(2－取代乙烯基)頭孢菌素的製備方法
技術領域：
本發明涉及高純度的無定形和晶體形式的3-(2-取代乙烯基)頭孢菌素的製備方法。本發明更具體地涉及高純度的無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯的製備方法以及包含高純度的無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯的藥物組合物。本發明還涉及用高純度的無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯治療感染的方法。
背景技術：
通式I的頭孢託侖匹酯(也稱為ME-1207)，也就是頭孢託侖(也稱為ME-1206)的新戊氧基甲酯(pivaloxymethyl ester)， 通式I是第三代頭孢菌素衍生物，屬於3-(2-取代乙烯基)頭孢菌素類，其首先由日本的Meiji Seika為了生產具有潛在和廣譜活性的活性頭孢菌素的目的而研究出來(美國專利第4839350號)。頭孢託侖匹酯不僅對於抵抗各種革蘭陽性和革蘭陰性細菌，而且對於抵抗某些耐藥菌株都具有高活性。通式I的頭孢託侖匹酯在化學上稱為[6R-[3(Z)，6a，7b(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙醯基]氨基)-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-羧酸新戊氧基甲酯。
美國專利第4839350號中描述了一種製備無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法。所揭示的該方法是非選擇性的，得到超過20％的不需要的E-異構體，然後再通過柱層析進行分離。得到的頭孢託侖匹酯的純度如該專利中所述經HPLC分析通常在94.0％至95.5％左右。
美國專利第6294669號描述了頭孢託侖匹酯的晶體物質和製備該晶體物質的方法。該晶體物質的純度如該專利中所述約為97％至98％，通常為97.7％，據信該純度對於結合到藥物組合物中來說，由於含有高含量的雜質，是不夠純的。所揭示的用於將無定形頭孢託侖匹酯轉化為晶體物質的方法據信是非常複雜的，需要八步，其中在不同步驟中包括溶解、濃縮、加入兩種或三種不同溶劑。因此，無定形形式轉化為晶體形式耗時長，產率低，難以放大到工業規模。另外，頭孢託侖匹酯的晶體形式由於其在水中的溶解性差而不適用於口服給藥。
美國專利第6342493號描述了一種製備可口服給藥的組合物的方法，所述組合物包含由頭孢託侖匹酯的晶體學穩定、無定形、水溶性物質和水溶性高分子聚合物的均相混合物組成的顆粒。該方法涉及將晶體頭孢託侖匹酯和水溶性高分子聚合物在酸性溶液中混合，然後再將該酸性溶液鹼化，沉澱出含有無定形頭孢託侖匹酯和高分子聚合物的黃色粉末組合物。據信該方法中存在許多技術問題，諸如需要嚴格的生產控制和生產條件來進行該操作。而且，該方法無法提供不含添加劑的無定形產物。此外，使用含添加劑的無定形物質在藥物劑型上會受到限制。
日本專利申請第2001-131071A2號描述了通過沉澱、噴霧乾燥和冷凍乾燥來製備無定形頭孢託侖匹酯的方法。該專利中還描述了通過研磨將晶體頭孢託侖匹酯轉化為無定形頭孢託侖匹酯的方法。該方法提供一種純度在93％至98％範圍內的產物。對於沉澱、噴霧乾燥和冷凍乾燥，頭孢託侖匹酯的具體形式沒有進行報導。晶體形式的頭孢託侖匹酯在給定的溶劑中對於規定體積具有可忽略不計的溶解度，意味著用於噴霧乾燥、冷凍乾燥或沉澱的是無定形形式的頭孢託侖匹酯。
但是，對於通過簡單、成本低、易於放大到工業規模的方法所生產的高純度的無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯仍然存在需求。
發明內容
從一個普遍方面看，本發明提供高純度頭孢託侖匹酯。該頭孢託侖匹酯的純度超過98.5％，含有少於1.0％的E-異構體雜質和少於1％的Δ2-異構體雜質。
該化合物的實施例可包括一種或多種下列特點。
例如，該化合物可以是無定形形式。當為無定形形式時，該化合物具有如圖I所示的XRD圖譜。
該化合物可以是晶體形式，當為晶體形式時，該化合物具有如圖II所示的XRD圖譜。
從另一個普遍方面看，本發明提供由無定形頭孢託侖匹酯製備晶體頭孢託侖匹酯的方法。該方法包括(a)(i)將無定形頭孢託侖匹酯加入到任選含有水的有機溶劑中和/或(ii)將任選含有水的有機溶劑加入到無定形頭孢託侖匹酯中；(b)從反應混合物中結晶產物；(c)分離晶體頭孢託侖匹酯。
該方法的實施方式可包括一種或多種以下特點或上述的那些特點。例如，有機溶劑可以是醇、酮、酯、環醚、腈、二醇、氯代烴或它們的混合物中的一種或多種。醇可以是乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、戊醇或它們的混合物中的一種或多種。酯可以是甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯或它們的混合物中的一種或多種。酮可以是丙酮、甲乙酮、二異丁酮、甲基異丁基酮或它們的混合物中的一種或多種。環醚可以是四氫呋喃、1，4-二烷或它們的混合物中的一種或多種。二醇可以是丙二醇、乙二醇或它們的混合物中的一種或多種。氯代烴可以是二氯甲烷、氯乙烯、氯仿或它們的混合物中的一種或多種。
有機溶劑可含有約0.01至50重量％的水。反應混合物可在約-20℃至100℃的溫度下攪拌至結晶。結晶溫度可以保持在約0℃至60℃的範圍內。
得到的頭孢託侖匹酯可以是純度超過98.5％、E-異構體少於1.0％且Δ2-異構體雜質少於1％的高純度頭孢託侖匹酯。
從另一個普遍方面看，本發明提供一種由晶體頭孢託侖匹酯製備無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法。該方法包括(a)將晶體頭孢託侖匹酯溶解在第一有機溶劑中；(b)以任選的順序將第二有機溶劑加入到該溶液中或將該溶液加入到第二有機溶劑中，沉澱頭孢託侖匹酯；(c)從該反應混合物中分離無定形頭孢託侖匹酯。
該方法的實施方式可包括一種或多種以下特點或上述的那些特點。例如，第一有機溶劑可以是至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑。該至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑可以是醇、酮、酯、氯代烴或它們的混合物。第二有機溶劑可以是烷基醚、烴或它們的混合物。
得到的頭孢託侖匹酯可以是純度超過98.5％、E-異構體少於1.0％且Δ2-異構體雜質少於1％的高純度頭孢託侖匹酯。
晶體頭孢託侖匹酯溶解在第一有機溶劑中可通過首先將晶體頭孢託侖匹酯溶解在第三有機溶劑中來實現。第三有機溶劑可以是二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、異丙醇或它們的混合物中的一種或多種。
從另一個普遍方面看，本發明提供一種製備無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法。該方法包括以下步驟(a)將晶體頭孢託侖匹酯溶解在第一有機溶劑中；(b)從反應混合物中除去第一有機溶劑；(c)分離無定形形式的頭孢託侖匹酯。
該方法的實施方式可包括一種或多種下列特點或上述的那些特點。例如，第一有機溶劑可以是至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑。該至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑可以是醇、酮、酯、氯代烴或它們的混合物。
該方法還可包括加熱以使晶體形式的物質溶解在第一有機溶劑中。
可在減壓下除去第一有機溶劑。可通過噴霧乾燥晶體頭孢託侖匹酯的溶液而除去第一有機溶劑。
得到的頭孢託侖匹酯可以是純度超過98.5％、E-異構體少於1.0％且Δ2-異構體雜質少於1％的高純度頭孢託侖匹酯。
從另一個普遍方面看，本發明提供一種由晶體形式的物質製備高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法。該方法包括以下步驟(a)將晶體形式的頭孢託侖匹酯溶解在可任選地含水的有機溶劑中；(b)冷凍乾燥或者凍幹該溶液，以得到高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯。得到的頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
該方法的實施方式可包括一種或多種下列特點或上述那些特點。例如，有機溶劑可以是至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑。該至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑可以是醇、酮、酯、氯代烴或它們的混合物。
該方法還可包括加熱以使晶體形式的物質溶解在有機溶劑中。
從另一個普遍方面看，本發明提供一種由晶體形式的物質製備高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法。該方法包括以下步驟(a)將晶體頭孢託侖匹酯任選在水混溶性有機溶劑存在下溶解在酸中；(b)向該溶液中加入水，水的加入量足以使頭孢託侖匹酯從該溶液中沉澱；(c)從該溶液中分離高純度無定形頭孢託侖匹酯。得到的頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
該方法的實施方式可包括一種或多種以下特點或上述的那些特點。例如，酸可以是有機酸或無機酸中的至少一種。有機酸可以是C1-C12烷基或芳基羧酸、C1-C10烷基或芳基磺酸或它們的混合物中的一種或多種。C1-C10烷基或芳基羧酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙烯酸、苯甲酸、一取代、二取代或三取代的苯甲酸、苯乙酸、取代的苯乙酸或它們的混合物中的一種或多種。C1-C12烷基或芳基磺酸可以是甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或它們的混合物中的一種或多種。
無機酸可以是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸或它們的混合物中的一種或多種。酸可含有水混溶性有機溶劑。水混溶性有機溶劑可以是二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、異丙醇或它們的混合物中的一種或多種。
從另一個普遍方面看，本發明提供一種將無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯的混合物轉化為高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法。無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯的混合物直接由反應混合物、由晶體形式或由無定形形式的頭孢託侖匹酯製備，所得的頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。該方法的實施方式可包括一種或多種上述的特點。
從另一個普遍方面看，本發明提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含高純度的無定形或晶體形式的頭孢託侖匹酯和製藥學上可接受的載體。該頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
從另一個普遍方面看，本發明提供一種治療由革蘭陽性、革蘭陰性和耐藥菌株引起的感染的方法。該方法包括對需要給藥的哺乳動物寄主給予治療有效量的高純度的無定形或晶體形式的頭孢託侖匹酯。該頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
下文中對本發明的一種或多種實施方式進行具體描述。從說明書和權利要求書中將清楚地了解本發明的其它特點、目的和優點。例如，文中所述的某些反應的特徵在於其是「一鍋」(one pot)反應。
圖I是高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯的X射線粉末衍射(XRD)圖譜。
圖II是高純度晶體形式的頭孢託侖匹酯的X射線粉末衍射(XRD)圖譜。
圖III是高純度的晶體和無定形頭孢託侖匹酯的混合物的X射線粉末衍射(XRD)圖譜。
發明詳細說明本發明提供高純度無定形頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，含有少於1.0％的不需要的E-異構體雜質和少於1％的Δ2-異構體雜質。圖I表示該無定形形式的頭孢託侖匹酯的XRD圖譜。
文中所用的術語「高純度頭孢託侖匹酯」是指純度不低於98.5％且含有少於1.0％的E-異構體雜質和少於1％的Δ2-異構體雜質的無定形或晶體形式的頭孢託侖匹酯。更佳的是，純度不低於99.0％，含有少於0.5％的E-異構體雜質和少於0.5％的Δ2-異構體雜質。最佳的是，高純度頭孢託侖匹酯是指純度不低於99.20％且含有少於0.1％的E-異構體雜質和少於0.5％的Δ2-異構體雜質的頭孢託侖匹酯。
本發明還提供一種高純度晶體託侖匹酯，其純度超過98.5％，含有少有1.0％的不需要的E-異構體雜質和少於1％的Δ2-異構體雜質。圖II表示該晶體形式物質的XRD圖譜。
本發明還提供一種有效的、由無定形頭孢託侖匹酯製備晶體形式的頭孢託侖匹酯的一步方法。該方法包括以下步驟a)將無定形頭孢託侖匹酯加入到任選含有水的有機溶劑中；b)從反應混合物中結晶產物；c)分離晶體頭孢託侖匹酯。
無定形頭孢託侖匹酯可依據共同待審查PCT申請第PCT/IB2004/002648號中所述的方法來製備，其全文通過參考結合於此。可以任選的順序將無定形物質加入到任選含有水的有機溶劑中，或者，將任選含有水的有機溶劑加入到無定形物質中。然後，將所得的反應混合物在約-20℃至100℃的溫度下攪拌，直到結晶完成。通過本領域技術人員已知的常規方法將該晶體物質從反應混合物中分離出來。所得的晶體形式的頭孢託侖匹酯通常表現為如圖II所示的XRD圖譜。
用於製備晶體頭孢託侖匹酯的有機溶劑可以是，例如，乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、戊醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、丙酮、甲乙酮、二異丁酮、甲基異丁基酮、乙腈、四氫呋喃、1，4-二烷、丙二醇、乙二醇、二氯甲烷、氯乙烯、氯仿或它們的混合物。溶劑可含有最多約0.01重量％至50重量％的水。
通常，結晶溫度可以維持在約0℃至60℃之間。然後，可以使分離出的晶體頭孢託侖匹酯任選在真空下乾燥，得到高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，不需要的E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
本發明還包括一種由晶體頭孢託侖匹酯製備高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法。該方法包括以下步驟a)將晶體頭孢託侖匹酯溶解在第一有機溶劑中；b)以任選的順序，將第二有機溶劑加入到該溶液中，或者將該溶液加入到第二有機溶劑中，以沉澱頭孢託侖匹酯；c)從反應混合物中分離無定形頭孢託侖匹酯。
第一有機溶劑可以是水不混溶性或部分混溶性溶劑，包括，例如，異丁醇、正丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲乙酮、二異丁酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、氯乙烯、氯仿或它們的混合物。第二有機溶劑可以是，例如，二異丙醚、二乙醚、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、環己烷、環庚烷、石油醚或它們的混合物。為了加強沉澱，也可以有效地使用一些常規技術，例如，用無定形物質作種或冷卻反應物。然後可將沉澱產物從反應物中分離出來，在真空下乾燥，得到無定形形式的頭孢託侖匹酯，其純度高於98.5％，不需要的E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
晶體頭孢託侖匹酯在第一有機溶劑中的溶解可通過首先將晶體頭孢託侖匹酯溶解在第三有機溶劑中來實現，第三溶劑例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、異丙醇或它們的混合物。然後可以任何順序將水和第一有機溶劑加入到該溶液中，得到兩相溶液。分離有機層，用水連續洗滌，以除去痕量的第三有機溶劑。這樣可有效地製備晶體頭孢託侖匹酯在第一有機溶劑中的溶液。
本發明還包括一種製備高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法，該方法包括以下步驟a)將晶體頭孢託侖匹酯溶解在第一有機溶劑中；b)從反應混合物中除去該溶劑；
c)分離無定形形式的頭孢託侖匹酯。
第一有機溶劑可以是水不混溶性或部分混溶性溶劑，例如，異丁醇、正丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲乙酮、二異丁酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、氯乙烯、氯仿或它們的混合物。如果需要的話，任選利用加熱來使晶體形式的物質完全溶解在第一有機溶劑中。
晶體頭孢託侖匹酯在第一有機溶劑中的溶解可通過首先將晶體頭孢託侖匹酯溶解在第二有機溶劑中來實現，第二有機溶劑例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、異丙醇或它們的混合物。然後以任意順序將水和第一有機溶劑加入到該溶液中，得到兩相溶液。分離有機層，用水連續洗滌，以除去痕量的第二有機溶劑。這樣可以有效地製備晶體頭孢託侖匹酯在第一有機溶劑中的溶液。
可在約100毫米汞柱至0.01毫米汞柱的真空下濃縮溶劑。特別地，可通過真空蒸餾溶液來除去溶劑，該步驟任選在約0℃至100℃的溫度加熱以加快除去溶劑的情況下進行。
也可使用噴霧乾燥器對晶體頭孢託侖匹酯的溶液進行噴霧乾燥來除去溶劑。為了噴霧乾燥的目的，例如，合適的噴霧乾燥器是小型噴霧乾燥器(型號Buchi 190瑞士)，該儀器的運行原理是噴嘴以平行流體的方式進行噴射，即產物以與乾燥氣流相同的方向被噴出。乾燥氣體可以是空氣或惰性氣體，諸如氮氣、氬氣或二氧化碳。優選的乾燥氣體是氮氣。
本發明還提供一種由晶體形式的物質製備高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法，所述方法包括以下步驟a)將晶體形式的頭孢託侖匹酯溶解在可任選地含水的有機溶劑中；b)冷凍乾燥或凍幹該溶液，以得到高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯。
如上所述製備晶體頭孢託侖匹酯在可任選地含水的有機溶劑中的溶液。特別地，晶體頭孢託侖匹酯在合適的有機溶劑中的溶解可以通過首先將晶體頭孢託侖匹酯溶解在第二有機溶劑中來實現，第二有機溶劑例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、異丙醇或它們的混合物。以任選的順序將水和合適的有機溶劑加入到該溶液中，得到兩相溶液。分離有機層，用水連續洗滌，以除去痕量的第二有機溶劑。這樣可以有效地製備晶體頭孢託侖匹酯在合適的有機溶劑中的溶液。
然後用常規技術對該頭孢託侖匹酯溶液進行冷凍乾燥，得到無定形頭孢託侖匹酯。然後可在真空下乾燥無定形形式的物質。
本發明的另一方面包括一種由晶體形式的頭孢託侖匹酯製備高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法。該方法包括以下步驟a)將晶體頭孢託侖匹酯任選在水混溶性有機溶劑存在下溶解在酸中；b)將水加入到該溶液中，水的加入量足以使頭孢託侖匹酯從該溶液中沉澱；c)從該溶液中分離高純度無定形頭孢託侖匹酯。
晶體頭孢託侖匹酯可以溶解在任選含有水混溶性有機溶劑的酸中，形成透明溶液。該溶液任選用木炭進行處理、或進行澄清或過濾，以除去外來微粒物質。也可以通過輕微加熱該混合物來得到該溶液。可以足以緩慢沉澱頭孢託侖匹酯的速率將水加入到該溶液中。在加水完成後，將該混合物冷卻或部分濃縮，以除去有機溶劑。然後，可如上述每一種方法中所述對分離出的無定形形式的物質進行過濾和乾燥。
酸可以是有機酸，例如，C1-12烷基或芳基羧酸，或C1-10烷基或芳基磺酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙烯酸、苯甲酸、一取代、二取代或三取代的苯甲酸、苯乙酸、取代的苯乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等)或它們的混合物。酸可以是無機酸，例如，鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸等，或它們的混合物。
水混溶性有機溶劑可以是，例如，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、異丙醇或它們的混合物。
本發明還提供一種將無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯的混合物轉化為高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法。在該方法中，無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯的混合物可直接由該反應混合物或由晶體形式或由無定形形式的頭孢託侖匹酯按照說明書中已經描述的方法製得，其中反應溫度、溶劑量、反應時間、噴霧乾燥溫度、噴霧乾燥過程中惰性氣體的流速等條件幾乎沒有變化。然後通過上述實施方式中已經描述的任何技術來將無定形和晶體頭孢託侖匹酯的混合物轉化為無定形形式的物質。
本發明還涉及包含一種或多種高純度的無定形和/或晶體形式的頭孢託侖匹酯的藥物組合物和劑型。這種藥物組合物可在治療由革蘭陽性、革蘭陰性和耐藥菌株引起的感染中用作抗細菌劑。本發明的藥物組合物還含有藥學上可接受的載體。
本發明還涉及治療由革蘭陽性、革蘭陰性和耐藥菌株引起的感染的方法。該方法包括向需要給藥的哺乳動物寄主給予治療有效量的一種或多種高純度的無定形和/或晶體形式的頭孢託侖匹酯。
以下給出的是文中所描述的本發明的示範性實施例。這些實施例是為了進一步解釋本發明的目的而給出，不旨在限制本發明。
實施例實施例1頭孢託侖匹酯(通式I)的製備在-15℃，將新戊酸碘甲酯(10克)一批次加入到攪拌著的頭孢託侖鈉(20克)在DMF(120毫升)中形成的混合物中。將該反應混合物在約-10℃至-15℃攪拌60分鐘。然後，通過將該反應混合物倒入去離子水和乙酸乙酯的溶劑混合物中而猝滅該反應混合物。然後，按順序用水、0.5％NaHCO3和O.1％HCl、最後用水洗滌乙酸乙酯層。該有機層用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，直到剩餘體積約為100毫升為止。
在環境溫度下將該溶液緩慢加入到環己烷(600毫升)中，並攪拌30分鐘。在減壓下過濾產物，並在真空下進行乾燥，得到頭孢託侖匹酯。
產量18.8克，78％(如圖I所示的XRD表明它是無定形物質)HPLC純度98.36％頭孢託侖匹酯的E-異構體O.14％Δ2-異構體0.76％
IR，介質為KBr(cm-1)2974，2934，1787，1752，1678，1534和1369。
實施例2晶體頭孢託侖匹酯的製備向實施例1中得到的產物(15克)中加入變性酒精(spirit)(150毫升)，將該非均相混合物在約30℃至35℃攪拌約2-3小時，直到結晶完成為止。在減壓下過濾產物，並在真空下進行乾燥，得到晶體頭孢託侖匹酯。
產量13.5克(如圖II所示的XRD表明它是晶體物質)HPLC純度99.23％頭孢託侖匹酯的E-異構體0.08％Δ2-異構體0.41％IR，介質為KBr(cm-1)2961，1785，1736，1724，1620，1529和1372。
實施例3晶體頭孢託侖匹酯的製備在約30℃至32℃，使實施例1中所得的產物(2.0克)在含水乙醇(90％v/v，20毫升)中懸浮3.0小時，至結晶完成。過濾該晶體產物，並用含水乙醇(90％v/v，5毫升)洗滌，在約35-40℃的真空下乾燥，得到晶體頭孢託侖匹酯。
產量1.7克(如圖II所示的XRD表明它是晶體物質)HPLC純度98.61％頭孢託侖匹酯的E-異構體0.086％Δ2-異構體0.82％IR，介質為KBr(cm-1)2961，1785，1736，1724，1620，1529，1372。
實施例4由晶體頭孢託侖匹酯製備無定形頭孢託侖匹酯在環境溫度下將晶體頭孢託侖匹酯(2.0克)溶解在DMF(10毫升)中。在約0-5℃，將該溶液加入到預冷過的乙酸乙酯中。用水洗滌該溶液三次，在減壓下濃縮乙酸乙酯，以得到頭孢託侖匹酯的溶液。在環境溫度下，在10-15分鐘內將該溶液緩慢加入到環己烷(60毫升)中，並攪拌60分鐘。過濾固體，得到無定形頭孢託侖匹酯。
HPLC純度98.90％頭孢託侖匹酯的E-異構體0.15％
Δ2-異構體0.69％圖I所示的XRD表明它是無定形物質。
實施例5由晶體頭孢託侖匹酯製備無定形頭孢託侖匹酯在環境溫度下將晶體頭孢託侖匹酯(20.0克)溶解在DMF(100毫升)中。在約5-10℃，將該溶液加入到預冷過的乙酸乙酯(600毫升)和水(400毫升)的混合物中。將所得的混合物攪拌約10-15分鐘，分層。用小型噴霧乾燥器(Buchi Model 190)對該溶液進行噴霧乾燥，其條件是進口溫度約為75℃，出口溫度約為55℃，進料速度為15毫升/分鐘。這樣得到無定形形式的頭孢託侖匹酯(15克)。
HPLC純度99.04％頭孢託侖匹酯的E-異構體0.10％Δ2-異構體0.60％圖I所示的XRD表明它是無定形物質。
實施例6由晶體頭孢託侖匹酯製備無定形頭孢託侖匹酯在環境溫度下將晶體頭孢託侖匹酯(5.0克)溶解在DMF(30毫升)中。在約5-10℃，將該溶液加入到預冷過的乙酸乙酯(150毫升)和水(100毫升)的混合物中。將所得的混合物攪拌約10-15分鐘，分層。用活性炭處理該有機層，過濾該混合物。在約10-15℃的減壓下濃縮透明濾液，生成泡沫。通過在約20-25℃、約5-10毫米汞柱的條件下進行真空蒸餾除去痕量的溶劑，得到無定形頭孢託侖匹酯(4.0克)。
HPLC純度98.79％頭孢託侖匹酯的E-異構體0.13％Δ2-異構體0.59％圖I所示的XRD表明它是無定形物質。
實施例7由晶體頭孢託侖匹酯製備無定形頭孢託侖匹酯步驟A由晶體頭孢託侖匹酯製備晶體和無定形頭孢託侖匹酯的混合物在環境溫度下將晶體頭孢託侖匹酯(2.0克)溶解在乙酸(4.0毫升)中。在約5-10℃，將該溶液加入到預冷過的水(60毫升)中。將所得的混合物在約5-10℃攪拌約10-15分鐘。過濾分離出的固體，並用大量水洗滌。然後將產物乾燥，得到晶體和無定形頭孢託侖匹酯的混合物(1.7克)。
步驟B將晶體和無定形頭孢託侖匹酯的混合物轉化為無定形頭孢託侖匹酯在環境溫度下將步驟A中所得的產物(1.7克)溶解在DMF(10毫升)中。在約5-10℃，將該溶液加入到預冷過的乙酸乙酯(50毫升)和水(35毫升)的混合物中。將所得的混合物攪拌約10-15分鐘，分層。用小型噴霧乾燥器(Buchi Model 190)對所得的有機層進行噴霧乾燥，其條件是進口溫度約為75℃，出口溫度約為55℃，進料速度為15毫升/分鐘。這樣得到無定形形式的頭孢託侖匹酯(1.45克)。
HPLC純度98.64％頭孢託侖匹酯的E-異構體0.10％Δ2-異構體0.75％圖I所示的XRD表明它是無定形物質。
雖然依據其具體實施方式
對本發明進行了描述，但是一些修改和等同對本領域技術人員來說將是顯而易見的，並旨在包括在本發明的範圍內。
權利要求
1.高純度頭孢託侖匹酯，其特徵在於，所述頭孢託侖匹酯的純度高於98.5％，且含有少於1.0％的E-異構體雜質和少於1％的Δ2-異構體雜質。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述化合物為無定形形式。
3.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，所述化合物具有如圖I所示的XRD圖譜。
4.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述化合物為晶體形式。
5.如權利要求4所述的化合物，其特徵在於，所述化合物具有如圖II所示的XRD圖譜。
6.一種由無定形頭孢託侖匹酯製備晶體頭孢託侖匹酯的方法，所述方法包括a)(i)將無定形頭孢託侖匹酯加入到有機溶劑中，所述有機溶劑任選地含有水，和/或(ii)將有機溶劑加入到無定形頭孢託侖匹酯中，所述有機溶劑任選地含有水；b)從反應混合物中結晶產物；以及c)分離晶體頭孢託侖匹酯。
7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述有機溶劑是醇、酮、酯、環醚、腈、二醇、氯代烴或它們的混合物中的一種或多種。
8.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述醇是乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、戊醇或它們的混合物中的一種或多種。
9.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述酯是甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯或它們的混合物中的一種或多種。
10.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述酮是丙酮、甲乙酮、二異丁酮、甲基異丁基酮或它們的混合物中的一種或多種。
11.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述環醚是四氫呋喃、1，4-二烷或它們的混合物中的一種或多種。
12.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述二醇是丙二醇、乙二醇或它們的混合物中的一種或多種。
13.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述氯代烴是二氯甲烷、氯乙烯、氯仿或它們的混合物中的一種或多種。
14.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述有機溶劑含有約0.01至50重量％的水。
15.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，將所述反應混合物在約-20℃至100℃的溫度下攪拌至結晶。
16.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，將所述結晶溫度保持在約0℃至60℃的範圍內。
17.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所得的頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
18.一種由晶體頭孢託侖匹酯製備無定形形式頭孢託侖匹酯的方法，所述方法包括a)將晶體頭孢託侖匹酯溶解在第一有機溶劑中；b)以任選的順序將第二有機溶劑加入到該溶液中或將該溶液加入到第二有機溶劑中，沉澱頭孢託侖匹酯；c)從該反應混合物中分離無定形頭孢託侖匹酯。
19.如權利要求18所述的方法，其特徵在於，所述第一有機溶劑是至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑。
20.如權利要求19所述的方法，其特徵在於，所述至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑是醇、酮、酯、氯代烴或它們的混合物。
21.如權利要求18所述的方法，其特徵在於，所述第二有機溶劑是烷基醚、烴或它們的混合物。
22.如權利要求18所述的方法，其特徵在於，所得的頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
23.如權利要求18所述的方法，其特徵在於，晶體頭孢託侖匹酯在第一有機溶劑中的溶解是通過首先將晶體頭孢託侖匹酯溶解在第三有機溶劑中來實現的。
24.如權利要求23所述的方法，其特徵在於，所述第三有機溶劑是二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、異丙醇或它們的混合物中的一種或多種。
25.一種製備無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法，所述方法包括以下步驟a)將晶體頭孢託侖匹酯溶解在第一有機溶劑中；b)從反應混合物中除去所述第一有機溶劑；c)分離無定形形式的頭孢託侖匹酯。
26.如權利要求25所述的方法，其特徵在於，所述第一有機溶劑是至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑。
27.如權利要求26所述的方法，其特徵在於，所述至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑是醇、酮、酯、氯代烴或它們的混合物。
28.如權利要求26所述的方法，還包括加熱以將晶體形式的頭孢託侖匹酯溶解在第一有機溶劑中。
29.如權利要求26所述的方法，其特徵在於，在減壓下除去所述第一有機溶劑。
30.如權利要求26所述的方法，其特徵在於，通過噴霧乾燥晶體頭孢託侖匹酯的溶液而除去所述第一有機溶劑。
31.如權利要求25所述的方法，其特徵在於，所得的頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
32.一種由晶體形式的頭孢託侖匹酯製備其高純度無定形形式的方法，所述方法包括以下步驟a)將晶體形式的頭孢託侖匹酯溶解在有機溶劑中，所述有機溶劑任選地含有水；b)冷凍乾燥或者凍幹該溶液，以得到高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯，其中所得的頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
33.如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述有機溶劑包含至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑。
34.如權利要求33所述的方法，其特徵在於，所述至少一種水不混溶性或部分混溶性溶劑是醇、酮、酯、氯代烴或它們的混合物。
35.如權利要求32所述的方法，還包括加熱以將晶體形式的頭孢託侖匹酯溶解在有機溶劑中。
36.一種由晶體形式的頭孢託侖匹酯製備其高純度無定形形式的方法，所述方法包括以下步驟a)將晶體頭孢託侖匹酯任選地在水混溶性有機溶劑存在下溶解在酸中；b)將水加入到該溶液中，水的加入量足以使頭孢託侖匹酯從該溶液中沉澱；c)從該溶液中分離高純度無定形頭孢託侖匹酯，其中所得頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
37.如權利要求36所述的方法，其特徵在於，所述酸是有機酸或無機酸中的至少一種。
38.如權利要求37所述的方法，其特徵在於，所述有機酸是C1-12烷基或芳基羧酸、C1-10烷基或芳基磺酸或它們的混合物中的一種或多種。
39.如權利要求38所述的方法，其特徵在於，所述C1-10烷基或芳基羧酸是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙烯酸、苯甲酸、一取代、二取代或三取代的苯甲酸、苯乙酸、取代的苯乙酸或它們的混合物中的一種或多種。
40.如權利要求38所述的方法，其特徵在於，所述C1-12烷基或芳基磺酸是甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或它們的混合物中的一種或多種。
41.如權利要求37所述的方法，其特徵在於，所述無機酸是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸或它們的混合物中的一種或多種。
42.如權利要求36所述的方法，其特徵在於，所述酸含有水混溶性有機溶劑。
43.如權利要求42所述的方法，其特徵在於，所述水混溶性有機溶劑是二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1，4-二烷、甲醇、丙酮、乙腈、乙醇、異丙醇或它們的混合物中的一種或多種。
44.一種將無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯的混合物轉化為高純度無定形形式的頭孢託侖匹酯的方法，其中無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯的混合物直接由反應混合物製得、由晶體形式製得或由無定形形式的頭孢託侖匹酯製得，所得的頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
45.一種藥物組合物，其包含高純度無定形或晶體形式的頭孢託侖匹酯和藥學上可接受的載體，其中頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
46.一種治療由革蘭陽性、革蘭陰性和抗性菌株引起的感染的方法，其包括給予需要給藥的哺乳動物寄主治療有效量的高純度無定形或晶體形式的頭孢託侖匹酯，其中頭孢託侖匹酯是高純度頭孢託侖匹酯，其純度超過98.5％，E-異構體少於1.0％，且Δ2-異構體雜質少於1％。
全文摘要
本發明涉及一種製備高純度的無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯的方法以及包含高純度的無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯的藥物組合物。本發明還涉及使用高純度的無定形和晶體形式的頭孢託侖匹酯治療感染的方法。所述高純度頭孢託侖匹酯的純度高於98.5％，含有少於1.0％的E－異構體雜質和少於1％的Δ
文檔編號C07D501/24GK1902207SQ200480039756
公開日2007年1月24日 申請日期2004年11月1日 優先權日2003年11月7日
發明者Y·庫馬, M·普拉薩德, K·辛格, A·普拉薩德, S·裡奇哈瑞亞 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司