外寄生物的防控的製作方法

2023-06-02 09:32:36

專利名稱：：外寄生物的防控的製作方法外寄生物的防控
背景技術：
：在動物、例如寵物和家畜的飼養中，外寄生物導致了大量損失、包括經濟損失，特別是因為許多外寄生物可能作為疾病媒介物。動物外寄生物的防控是一項正在進行中的挑戰。例如，大量品種的蜱已經發展出對大範圍的殺蟲劑，例如砷、六氯己烷、毒殺芬、DDT、除蟲菊酯、氨基甲酸酯和有機磷化合物的抗性，儘管這些化合物具有不同的作用方式以及在外寄生物中的幾種不同的原始攻擊位點。因此，非常希望開發出並商業化其它用於外寄生物防控的、具有新的作用方式的活性藥劑，這一點已經被廣泛接受。帶有喹唑啉、吡唑或嘧啶核的化合物，它們在作物化學應用中的殺真菌、殺蟲和殺蟎用途已廣為人知(參見美國專利No.5，411，963)。然而，幾份報告指出，在正常使用下，喹蟎醚(fenazaquin)和吡蟎胺(tebufenpyrad)對於昆蟲害蟲具有有限的活性譜，並且對於有益的蟎物種也具有相對低的毒性(PestManagSci200561(2):103-10)。發明簡述本文描述了用於預防和/或抑制動物的外寄生物的方法。方法包括給動物使用有效量的4-叔丁基苯乙基喹唑啉-4-基醚(喹蟎醚)、4-氯-5-乙基-2-甲基-N-[(4-叔丁基苯基)甲基]吡唑-3-甲醯胺(吡蟎胺)、5-氯-N-[2-[4-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基苯氧基]乙基]-6-乙基-4-嘧啶胺(嘧蟎醚(pyrimidifen))、和4-氯-3-乙基-1-甲基-N-[4-(對甲苯氧基)苯甲基]吡唑-5-甲醯胺(唑蟲醯胺(tolfenpyrad))。喹蟎醚、吡蟎胺、嘧蟎醚和唑蟲醯胺被認為能夠通過與複合物I在輔酶Q。處結合，抑制了線粒體電子傳遞鏈，從而影響代謝，它們代表了在動物衛生中用於外寄生物防控的新的作用方式。某些線粒體電子傳遞抑制劑的未曾預料到的抗蜱和抗蚤性質，是相當重要的，因為只有相當少的農用殺蟲劑可以有效地用於對抗動物的外寄生物。本文描述了防控動物外寄生物的組合物和方法。方法需要使用含有下列化合物的組合物4-叔丁基苯乙基喹唑啉-4-基醚(式1)，4-氯-5-乙基-2-甲基-N-[(4-叔丁基苯基)甲基]妣唑-3-甲醯胺(式II)，5-氯-N-[2-[4-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基苯氧基]乙基]-6-乙基-4-嘧啶胺(式III)和以式IV公開的4-氯-3-乙基-l-甲基-N-[4-(對甲苯氧基)苯甲基]吡唑-5-甲醯胺，來防控侵染動物的蜱、蟎、蚤、蠅和蝨。式Iformulaseeoriginaldocumentpage7式1、式n、式in和式iv所示的化合物適合用於防控節肢動物，這些節肢動物攻擊農業家畜例如牛、綿羊、山羊、馬、豬、驢、駱駝、水牛、兔、雞、火雞、鴨、鵝，其它馴養動物例如狗、貓、籠養鳥、觀賞魚，以及所謂的實驗動物例如倉鼠、豚鼠、大鼠和小鼠。通過防控這些節肢動物，死亡和產量(例如肉、奶、羊毛、皮革、蛋等)降低的情況可以被減少，因此可能進行更經濟、更簡單的動物科學管理。本文描述了用於治療非人類對象的方法，所述方法包括給對象給藥含有式I的化合物或其鹽的組合物。本文描述了用於治療非人類對象的方法，所述方法包括給對象給藥含有式II的化合物或其鹽的組合物。本文描述了用於治療非人類對象的方法，所述方法包括給對象給藥含有式III的化合物或其鹽的組合物。本文描述了用於治療非人類對象的方法，所述方法包括給對象給藥含有式IV的化合物或其鹽的組合物。在本文描述的方法的各種不同實施方案中非人類對象是哺乳動物；非人類對象是鳥類；給藥包括局部給藥，給藥包括非腸道(例如經口)給藥；非人類對象侵染有外寄生物或具有被外寄生物侵染的風險。在各種不同實施方案中外寄生物是節肢動物；外寄生物選自硬蜱科、軟蜱科、癢蟎科、疥蟎科、蠅科、齧毛蝨科或蚤科；外寄生物選自牛蜱屬、扇頭蜱屬、革蜱屬、璃眼蜱屬、鈍眼蜱屬、耳蜱屬、鈍緣蜱屬、畜蝨屬、螫蠅屬、牛毛蝨屬或櫛頭蚤屬。在本文描述的方法的各種不同實施方案中組合物是固體；組合物是液體或凝膠；給藥包括給非人類對象施用含有所述化合物的液體組合物；給藥包括給非人類對象施用含有所述化合物的固體組合物；給藥包括在非人類對象上噴灑、浸塗或點滴；化合物在液體組合物中的存在量以重量計為0.01到50.0%;化合物在液體組合物中的存在量以重量計為0.02到10.0%;非人類對象選自牛、綿羊、山羊、豬、狗、貓和馬；局部給藥包括給非人類對象安裝含有組合物的固體物件(例如標、項圈、項圈標、耳標、尾標、肢縛帶或韁繩)；固體物件包括聚合物材料。本文描述了含有式I的化合物或其鹽的單位劑量形式的藥物組合物。本文描述了含有式II的化合物或其鹽的單位劑量形式的藥物組合物。本文描述了含有式III的化合物或其鹽的單位劑量形式的藥物組合物。本文描述了含有式IV的化合物或其鹽的單位劑量形式的藥物組合物。本文描述了含有式I的化合物或其鹽的組合物，其中組合物適合於局部給藥於非人類對象。本文描述了含有式I的化合物或其鹽的組合物，其中組合物適合於局部給藥於非人類對象。本文描述了含有式II的化合物或其鹽的組合物，其中組合物適合於局部給藥於非人類對象。本文描述了含有式III的化合物或其鹽的組合物，其中組合物適合於局部給藥於非人類對象。本文描述了含有式IV的化合物或其鹽的組合物，其中組合物適合於局部給藥於非人類對象。在各種不同的實施方案中，組合物是粉末。在下面隨附的描述中提供了本發明的一個或多個實施方案的詳細情況。從說明書以及從權利要求書中，本發明的其它特點、目標和優點，將變得明顯。發明詳述在20世紀90年代，為了保護作物和其它植物免於植物害蟲例如蛛蟎(例如兩點蛛蟎)或鏽蟎(例如蘋果鏽蟎)的掠食，上市幾種具有線粒體複合物I抑制劑活性的化合物。這些化合物包括喹蟎醚(4-叔丁基苯乙基喹唑啉-4-基醚；式I)、吡蟎胺(4-氯-5-乙基-2-甲基-N-[(4-叔丁基苯基)甲基]妣唑-3-甲醯胺；式II)、嘧蟎醚(5-氯-N-[2-[4-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基苯氧基]乙基]_6_乙基_4-嘧啶胺)、唑蟲醯胺(4-氯_3-乙基-l-甲基-N-[4-(對甲苯氧基)苯甲基]吡唑-5-甲醯胺；式IV)、唑蟎酯(4-[[(l，3-二甲基-5-苯氧基-吡唑-4-基)亞甲基氨基]氧基甲基]苯甲酸叔丁酯)和噠蟎酮(4-氯-2-叔丁基-5-[(4-叔丁基苯基)甲基硫烷基]噠嗪-3-酮)。formulaseeoriginaldocumentpage9式V(唑蟎酯)式VI(噠蟎酮)。儘管作用於保守位點(複合物I的輔酶Q。)並幹擾必需過程(線粒體電子傳遞)，但這些殺蟲劑顯示出了令人吃驚的和未預料到的種特異性。儘管主要用作殺蟎劑對抗植物寄生的蟎，但普遍來說，這些化合物被證實在田間條件下對掠食性蟎和許多有益昆蟲只有極小的影響(PestManagSci200561(2):103-10)。複合物I抑制劑的效能的大的種依賴性差異的具體的例子，可以在Hackler等對喹蟎醚的研究中看到。喹蟎醚對於棉蚜(LC5。為2.6卯m)和蚊子幼蟲(LC5。為0.725卯m)具有高活性，但是對於甘藍銀紋夜蛾(LC5。為188ppm)效能低，對於南部南瓜十二星葉甲和菸草夜蛾幼蟲二者的活性在400ppm以上(Hackler等，1998"從殺蟎劑開發廣譜殺蟲劑活性(Developmentofbroad-spectruminsecticideactivityfromamiticide)，，，SynthesisandChemistryofAgrochemicalsV(Baker等主編)，AmericanChemicalSociety,WashingtonDC，pp.147-156)。這些種敏感性差異可能是由於內在的活性差異(即活性位點改變)、代謝差異和/或穿透性差異。例如，喹蟎醚被菸草夜蛾幼蟲大量代謝，這可以解釋針對這個物種的不好的效能。此外，大鼠肝臟微粒體對喹蟎醚的降解比鱒魚肝臟微粒體的更強，這可能部分解釋了化合物對魚類的毒性比對哺乳動物高。目前，在化合物與活性位點或代謝或穿透性差異的相互作用中的這些種依賴性差異，不可能先驗性地預測。令人吃驚的是，我們發現喹蟎醚(4-叔丁基苯乙基喹唑啉-4-基醚)和某些其它的線粒體複合物I抑制劑對蚤和蜱有活性，這是兩類關係遙遠的節肢動物，在動物科學管理中都是商業重要的外寄生物。化合物4-叔丁基苯乙基喹唑啉-4-基醚、4-氯-5_乙基_2_甲基-N-[(4-叔丁基苯基)甲基]妣唑-3-甲醯胺、5-氯-N-[2-[4-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基苯氧基]乙基]-6-乙基-4-嘧啶胺和4-氯-3-乙基-1-甲基-N-[4-(對甲苯氧基)苯甲基]吡唑_5-甲醯胺都對動物寄生蟲(外寄生物)具有活性，例如硬蜱、軟蜱、疥蟎、恙蟎蝨、發蝨、羽蝨和蚤。這些寄生蟲包括蟎目硬蜱科的外寄生物，例如牛蜱，例如牛蜱屬物種，例如微小牛婢(Boophilusmicroplus)、消色牛婢(Boophilusdecoloratus)禾口具環牛婢(Boophilusarmulatus);扇頭婢屬物禾中例如血紅扇頭婢(Rhipicephalussanguineus)、具尾扇頭婢(Rhipic印halusappendiculatus)、Rhipic印haluspulchellus禾口夕卜翻扇頭蜱(Rhipic印halusevertsi);璃眼蜱屬物種例如長蟓璃眼蜱(Hyalommat進cat咖)、麻點璃目艮蜱(Hyalommarufipes)、殘緣璃目艮婢(Hyalommadetritum)、邊緣璃目艮蜱(Hyalommamarginatum)、嗜鴕璃目艮蜱(Hyalommadromedarii)和Hyalommaanatolicumexcavatum;革蜱屬物禾中例如變異革蜱(Dermacentorvariabilis)和安氏革蜱(Dermacentorandersoni);鈍眼蜱屬物種例如彩飾鈍目艮蜱(Amblyommavariegatum)、希伯萊純目艮婢(Amblyommaherbraeum)、Amblyommapomposum、美洲純目艮婢(Amblyommaamerica皿m)、卡延純目艮蜱(Amblyommacaye皿enese)、斑點純目艮蜱(Amblyommamaculatum)、寶石純目艮婢(Amblyommagemma)禾口Amblyommalepidium;軟婢禾鬥的夕卜寄生物，例如耳蜱屬物種例如剌耳蜱(0tobiusmegnini)和鈍緣蜱屬物種例如Ornithodorossavignyi、拉合爾純緣蜱(Ornithodoroslahorensis)禾口Ornithodorostholozani;庫蟎科外寄生物例如綿羊癢蟎(Psoroptesovis)和馬癢蟎(Psoroptesequi);以及疥蟎科外寄生物，例如牛疥蟎(Sarcoptesbovis)或人疥蟎(Sarcoptesscabici);雙翅目的外寄生物，包括叮咬和吸血蠅類；蝨目的外寄生物，包括吸蝨和羽蝨；以及蚤目的外寄生物，包括但不限於貓蚤(貓櫛頭蚤(Ctenoc印halidesfelis))和狗蚤(犬櫛頭蚤(Ctenoc印halidescanis))。活性化合物可以以例如片齊U、膠囊、飲齊U、獸用頓服藥、顆粒齊U、糊齊iJ、大丸齊iJ、直通方法、栓劑的方式進行腸內給藥。化合物可以非腸道給藥，例如通過注射(肌肉內、皮下、靜脈內、腹膜內等)。化合物也可以作為植入物給藥，經鼻給藥，以例如浸蘸或浸漬、噴灑、傾到、點滴、清洗、撒粉的形式通過皮膚給藥，以及在含有活性化合物的成型物件的幫助下給藥，所述物件為例如項圈、耳標、尾標、肢縛帶、韁繩、標記裝置等。從可商購的劑型製備的使用形式中的活性化合物的含量可以在寬泛的範圍內變化。使用形式中的活性化合物的濃度可以為0.0000001到95%重量的活性化合物，優選在0.0001到10%重量之間。當用於牛、家禽、家畜等時，活性化合物組合可以作為含有以重量計1到80%量的活性化合物的劑型(例如粉劑、乳劑、可流動形式)，直接或稀釋100到10000倍後使用，或者它們也可以用作化學物質蘸液(chemicaldip)。式I、II、III和IV的化合物，以游離鹼形式或農業上可接受的酸加成鹽的形式，例如作為鹽酸鹽或乙酸鹽，通過局部處理動物，例如通過撒粉、通過使用稀釋的含水形式蘸或噴，施加於蟎目的外寄生物。式I、II、III和IV的化合物優選以游離鹼的形式使用。稀釋程度可以改變，儘管以使用的活性藥劑的重量計，優選情況下濃度在0.01到50.0%、特別是0.02到10%的範圍內。治療優選以7到21天的間隔期重複。活性藥劑可以被方便地配製成撒粉劑、濃撒粉劑、可潤溼粉劑、可乳化濃縮物或溶液，使用常規的固體或液體佐劑。本發明的特別優選的組合物是液體濃縮物，特別是優選含有3.0到50%重量的活性藥劑的液體濃縮物，在使用前用水稀釋。這樣的液體濃縮物優選包含乳化劑，例如源自於高分子量醇的聚乙二醇醚、硫醇或具有氧化烯的烷基酚，以及稀釋劑例如液體芳香烴類或礦物油。適合的固體載體是例如銨鹽和經過研磨的天然礦物例如高嶺土、粘土、滑石粉、白堊、石英、矽鎂土、蒙脫土或硅藻土，以及經過研磨的合成材料例如高分散性二氧化矽、氧化鋁和矽酸鹽；適合用於顆粒劑的固體載體是例如經過碾碎和分級處理的天然巖石例如方解石、大理石、浮石、海泡石和白雲石，或其它合成的無機和有機巖粉顆粒，以及有機材料顆粒例如鋸末、椰子殼、玉米芯和菸草莖；適合的乳化劑和/或泡沫形成劑是例如非離子和陰離子乳化劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，例如烷芳基聚二醇醚、烷基磺酸酯鹽、烷基硫酸酯鹽、芳基磺酸酯鹽或蛋白水解物；適合的分散劑是例如木質素_亞硫酸鹽廢液和甲基纖維素。羧甲基纖維素以及粉末、顆粒或膠乳形式的天然和合成聚合物，例如阿拉伯膠、聚乙烯醇和聚乙烯乙酸酯，或其它天然磷脂例如腦磷脂和卵磷脂，以及合成的磷脂，可用於劑型中。其它的添加劑可以是礦物油和植物油。也可以使用著色劑例如無機顏料，例如氧化鐵、二氧化鈦和普魯士藍，以及有機著色劑例如茜素著色劑、偶氮著色劑和金屬酞菁著色劑，以及微量營養物質例如鐵、錳、硼、銅、鈷、鉬和鋅的鹽。劑型一般含有0.1到95%重量的活性化合物，優選在0.5到90%之間。式I、II、III和IV中的化合物對抗動物外寄生物的作用可以從下面的實施例中看到。實施例應該被解釋為僅僅是說明性的，不以任何方式對餘下的公開內容進行限制。所有在本文中引用的出版物在此以其全文引為參考。實施例1:在浸蘸存活率性分析中針對美洲鈍眼蜱(A.america皿m)幼蟲的活性使用了以前描述過的、可以有效地預測化合物針對野外成年蜱的效能的方案(White,WH.等，Aninvitrolarvalimmersionmicroassayforidentifyingandcharacterizingcandidateacaricides.(用於鑑定和定性候選殺蟎劑的體外幼蟲浸漬微量分析方法)，JMedEntomol.2004Nov;41(6):1034-42)，將來自二甲亞碸(DMS0)儲液的測試化合物或單獨的2%匿S0分發到圓底96孔板中，與含有1%乙醇和0.2%TritonX100的水性緩衝液混合。最終的匿S0濃度不超過2X。將幼蟲階段的單星蜱(美洲鈍眼蜱Amblyommaamerican咖)分發到含有測試化合物的孔中，浸沒30分鐘。隨後將蜱分發到組織活體檢查袋中，使其乾燥1小時。乾燥後，將袋在25t:和95%溼度下溫育24小時，對活的和死的幼蟲進行計數。本研究的結果顯示在表l中。表1:處理後24小時活的/總的蜱幼蟲數tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12實施例2:針對貓柿頭蚤(C.felis)卵的活性測試化合物針對蚤卵的評估，是常用的用於確定商業化產品對這些昆蟲寄生蟲的效會g的分析方法(McTier等，Evaluationoftheeffectsofselamectinagainstadultandimmaturestagesoffleas(Ctenocephalidesfelisfelis)ondogsandcats.(評估司拉克丁(selamectin)針對狗和貓身上的成年和未成熟階段的蚤(貓櫛頭蚤Ctenoc印halidesfelisfelis)的效應)，VetParasitol.2000Aug23;91(3-4):201-12;DrydenM等，Efficacyofatopically即pliedformulationofmetaflumizoneoncatsagainsttheadultcatflea，fleaeggproductionaridhatch,aridadultfleaemergence.(在貓身上表面使用氰氟蟲腙(metaflumizone)劑型對成年貓蚤、蚤卵產生和孵化以及成年蚤出現的效應)，VetParasitol.2007Dec15;150(3):263-7)。將化合物溶解在丙酮中，將每種溶液100ia放置在5ml玻璃小瓶中，允許其空氣乾燥。將來自貓蚤(貓櫛頭蚤Ctenoc印halidesfelis)的40個不超過48小時的卵以及蚤汙物(主要是成年蚤的糞便物質和宿主的皮屑)，放置在小瓶中。將小瓶用紙巾覆蓋，允許空氣交換，並在25t:和90%溼度下溫育5天，對幼蟲的數量進行計數。本研究的結果顯示在表2中表2:5天後從40個卵出現的蚤幼蟲的數量(佔總卵數的百分比)。tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13權利要求一種用於治療非人類對象的方法，所述方法包括給對象給藥含有式I的化合物或其鹽的組合物F2008800191092C00011.tif2.—種用於治療非人類對象的方法，所述方法包括給對象給藥含有式II的化合物或其鹽的組合物formulaseeoriginaldocumentpage2式n。3.—種用於治療非人類對象的方法，所述方法包括給對象給藥含有式III的化合物或其鹽的組合物formulaseeoriginaldocumentpage2式III。4.一種用於治療非人類對象的方法，所述方法包括給對象給藥含有式IV的化合物或其鹽的組合物formulaseeoriginaldocumentpage2式IV。項的方法，其中給藥包括局部給藥。項的方法，其中給藥包括非腸道給藥。項的方法，其中非人類對象被外寄生物侵染或具有被外寄生物侵5.權利要求1-4任一6.權利要求1-4任一7.權利要求1-6任一染的風險。8.權利要求7的方法，其中非人類對象被外寄生物侵染。9.權利要求7的方法，其中非人類對象具有被外寄生物侵染的風險。10.權利要求7的方法，其中外寄生物是節肢動物。11.權利要求7的方法，其中外寄生物選自硬蜱科、軟蜱科、癢蟎科、疥蟎科、蠅科、齧毛蝨科或蚤科。12.權利要求7的方法，其中外寄生物選自牛蜱屬、扇頭蜱屬、革蜱屬、璃眼蜱屬、鈍眼蜱屬、耳蜱屬、鈍緣蜱屬、畜蝨屬、螫蠅屬、牛毛蝨屬或柿頭蚤屬。13.權利要求l-4任一項的方法，其中組合物是固體。14.權利要求l-4任一項的方法，其中組合物是液體或凝膠。15.權利要求5的方法，其中給藥包括給非人類對象施用含有所述化合物的液體組合物。16.權利要求5的方法，其中給藥包括給非人類對象施用含有所述化合物的固體組合物。17.權利要求15的方法，其中給藥包括在非人類對象上噴灑、浸塗或點滴。18.權利要求16的方法，其中化合物在液體組合物中的存在量以重量計為0.01到50.0%。19.權利要求16的方法，其中化合物在液體組合物中的存在量以重量計為0.02到10.0%。20.權利要求l-4任一項的方法，其中非人類對象選自牛、綿羊、山羊、豬、狗、貓和馬。21.權利要求6的方法，其中局部給藥包括給非人類對象安裝含有組合物的固體物件。22.權利要求21的方法，其中固體物件選自項圈、項圈標、耳標、尾標、肢縛帶或韁繩。23.權利要求21的方法，其中固體物件包括聚合物材料。24.含有式I的化合物或其鹽的單位劑量形式的藥物組合物formulaseeoriginaldocumentpage3式I。25.含有式II的化合物或其鹽的單位劑量形式的藥物組合物formulaseeoriginaldocumentpage3式II。26.含有式III的化合物或其鹽的單位劑量形式的藥物組合物式III。27.含有式IV的化合物或其鹽的單位劑量形式的藥物組合物/式IV。28.含有式I的化合物或其鹽的組合物，其中組合物適合於局部給藥於非人類對象式L29.含有式II的化合物或其鹽的組合物，其中組合物適合於局部給藥於非人類對象式II。30.含有式III的化合物或其鹽的組合物，其中組合物適合於局部給藥於非人類對象31.含有式IV的化合物或其鹽的組合物，其中組合物適合於局部給藥於非人類對象formulaseeoriginaldocumentpage5式IV。32.權利要求27-31任一項的組合物，其中組合物是粉末。全文摘要本發明公開了通過給動物使用有效量的4-叔丁基苯乙基喹唑啉-4-基醚、或4-氯-5-乙基-2-甲基-N-[(4-叔丁基苯基)甲基]吡唑-3-甲醯胺、或5-氯-N-[2-[4-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基苯氧基]乙基]-6-乙基-4-嘧啶胺、或4-氯-3-乙基-1-甲基-N-[4-(對甲苯氧基)苯甲基]吡唑-5-甲醯胺，防控侵染寵物和家畜的外寄生物的方法。文檔編號A61K31/415GK101795568SQ200880019109公開日2010年8月4日申請日期2008年6月9日優先權日2007年6月7日發明者麥可·J·克拉夫德申請人:達沃股份有限公司