丁螺環酮用於治療噁心和嘔吐的製作方法
2023-06-02 09:32:41
專利名稱：丁螺環酮用於治療噁心和嘔吐的製作方法
技術領域：
本發明涉及噁心和嘔吐的治療。
背景技術：
嘔吐(emes is)是指嘔吐(vomi t ing)的作用，並且被描述為胃腸內容 物從口腔迅速排出，這是由於腹壁肌肉的強有力收縮以及膈肌下降導致 的。嘔吐通常但不總是晚於噁心。乾嘔涉及與嘔吐相同的生理機制，但 是乾嘔發生時聲門是閉合的。嘔吐、噁心、乾嘔或它們的組合("所述 症狀")可以是由許多因素導致的，包括但不限於麻醉劑、某些類型的 外科手術、輻射、癌症化學治療劑、毒劑、藥物例如血清素重攝取抑制 劑、止痛劑如嗎啡、抗生素、妊娠和運動。與眩暈相關的病症(例如美 尼爾氏病)也可以導致所述症狀。例如由偏頭痛、顱內壓升高或腦血管 出血導致的頭痛也可以導致所述症狀。其他與所述症狀相關的疾病包括 膽嚢炎、膽總管結石病、腸梗阻、急性胃腸炎、內臟穿孔、由例如胃食 管反流病導致的消化不良、消化性潰瘍病、胃輕癱、胃或食管腫瘤、浸 潤性胃功能障礙(例如美尼爾氏症候群、克隆病、嗜酸細胞性胃腸炎、 結節病和澱粉樣變)、胃感染、寄生蟲、慢性胃扭轉、慢性腸內出血、 改變的胃動力障礙和/或食物耐受不良或者卓-艾症候群。在所述症狀的 某些情況中，例如對於周期性嘔吐症候群的情況，無法確定病因。
當所述症狀持續不到一周時，其可以被定義為急性的。短期症狀的 病因與導致更加慢性症狀的病因不同。當所述症狀持續超過一周時，其 可以被定義為慢性的；這些症狀可以是連續的或間歇的，並且可以持續 數月或數年。
特別具有臨床意義的兩個領域是由於給予常規麻醉劑和/或外科手 術導致的噁心和嘔吐(手術後噁心和嘔吐，或PONV)或者由於給予化學 治療劑和放射療法導致的噁心和嘔吐(化學療法誘發的噁心和嘔吐，或 CINV)。由於化學治療劑導致的症狀可以嚴重到患者拒絕接受進一步的
3治療。三種類型的嘔吐與使用化學治療劑有關。所述三種類型嘔吐為進
行嘔吐、延遲性嘔吐和預期性嘔吐。PONV也是一個重要的問題。儘管 在外科手術技術和改進麻醉劑方面取得了進展，但是三分之一 的患者仍 然經歷著PONV。這類病症導致了患者不滿，並且延長了住院期和恢復 期。兒童發生PONV的可能性是成人的兩倍。已經考慮了可鑑別出具 有最高風險的兒童的因素；當兒童為3歲或更大年級時，所述因素為外 科手術程序持續超過30分鐘，存在運動病或者手術後噁心和嘔吐的病 史。延長的外科手術操作或者使用氧化亞氮作為常規麻醉劑均會增加風 險，因為要使用阿片樣物質來控制術後疼痛。女性比男性對某些致嘔性 刺激更敏感，所述致嘔性刺激包括運動、化學療法、吸入性麻醉劑和阿 片樣物質，並且發生PONV的機率比男性高三倍多。外科手術的類型 也被認為是危險度因素，例如冗長的婦科手術。
在美國每年會實施超過3500萬例外科手術操作。美國所有外科手 術中有超過70%是日間手術，並且手術完出院後持續的噁心和嘔吐是對 患者及其醫師的極大挑戰。
存在大量用於或已經被考慮用於臨床治療嘔吐的藥劑。這些藥劑包 括汾噻噢(phenothiazine)、曱氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮 (domperidone) 、 5-HT3拮抗劑、地塞米木> (dexamethasone)、阿瑞吡坦 (aprepitant)和大麻隆(nabilone)。參見，例如Drugs used in nausea and vertigo, section 4.6 pages 210-217 British National Formulary edition 50 (September 2005);該參考文獻全部通過引用的方式納入本文。關於術 後噁心和嘔吐的條目(p 211)記載"術後噁心和嘔吐的發病率取決於多 種因素，包括所使用的麻醉劑、外科手術的類型和持續時間，以及患者 的性別。目標是預防術後噁心和嘔吐的發生。所用的藥物包括某些吩噻 溱(例如普魯氯溱(prochlorperazine))、甲氧氯普胺(但是10 mg的劑量 效力有限，胃腸外劑量越高副作用越大)、5-HT3拮抗劑、抗組胺劑(如 賽克力嗪(cyclizine))和地塞米松。兩種作用於不同位點的止吐藥物的組 合可能是抵抗術後噁心和嘔吐所需的"。氟哌利多(droperidol)已經用於 治療PONV,但是已經被與心臟HERG通道的阻斷聯繫起來了。
丁螺環酮是一種對焦慮患者有有益作用的藥物。其經口服給予用於 該目的。該藥物對5-HTlA類型血清素受體具有高親和力；它是這些受 體的部分激動劑(參見Goodman & Gilman's The PharmacologicalBasis of Therapeutics 11th edition Eds Brunton, Lazo and Parker, Published by McGraw-Hill Medical Publishing Division including New York and London 2006, Section XIII/ Dermatology, Chapter 17/Drug therapy of depression and anxiety disorders Pharmacotherapy of anxiety pp 452-453);該參考文獻全部通過引用的方式納入本文。已知 丁螺環酮在口服給藥時會經歷強烈的首過代謝，使得在人體內的口服生 物可利用度為4-5%。
已知丁螺環酮的主要代謝產物即l-(2-嘧啶基)-哌嗪(l-PP)具有藥 物活性，可以作為腎上腺素能a-2拮抗劑。在20 mg的口服劑量下，1-PP 的人血漿水平比丁螺環酮的人血漿水平約高4倍，並且1-PP的消除比 丁螺環酮慢(參見Raghavan et al， 2005 Drug Metab. Disposition 33(2):203-208)。按照英國國家處方集(British National Formulary, BNF， edition 50 September 2005 pp 180) ， 丁螺環酮用於治療焦慮的口服劑量 為初始時每天2-3次，每次5mg，根據需要每2-3天增加劑量，通常的 劑量範圍為以分份劑量的形式每天給予15-30 mg，最高劑量為45 mg/ 天。丁螺環酮的藥代動力學數據參見Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition Eds Brunton， Lazo and Parker, Published by McGraw-Hill Medical Publishing Division including New York and London 2006， Table A-II畫1 p 1803。在第50版 BNF中列出的口服丁螺環酮在人體內的主要副作用為噁心、眩暈、頭暈 目眩和興奮。
發明內容
本發明涉及當通過可避免首過代謝(從而降低1-PP代謝產物的系統 暴露)的途徑給予丁螺環酮時，使用丁螺環酮在人體內治療噁心、嘔吐、 乾嘔或它們的任意組合。當如此給藥時，發明人出乎意料地發現丁螺環 酮可在人體內有效地對抗噁心、嘔吐、乾嘔或它們的任意組合，特別是 對抗PONV。
具體實施例方式
丁螺環酮可以為鹽、水合物或溶劑合物的形式。鹽包括可藥用鹽， 例如來源自無機或有機酸的酸加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、對曱苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、乙酸鹽、三溴乙酸鹽、丙酸鹽、 檸檬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸 鹽。
也可以是與鹼形成的鹽。這類鹽包括來源自無機或有機鹼的鹽，例 如鹼金屬鹽如鎂鹽或鈣鹽，以及有機胺鹽如嗎啉、哌啶、二曱胺或二乙 胺鹽。
對於本發明，優選地通過靜脈途徑、經皮途徑或直腸途徑給予丁螺 環酮。此外，可以採用皮下給藥途徑、吸入給藥途徑、舌下給藥途徑、 含服途徑和經鼻給藥途徑，其中(適宜的話)限制了母體藥物到達胃的途 徑。
含有活性成分的藥物組合物可以為任何適合的形式，例如水溶液或 非水溶液或懸液、分散的粉末或顆粒、經皮或經黏膜貼片、乳膏、軟骨 或乳劑。
所述藥物組合物為無菌可注射水溶液或非水(例如油質)溶液或懸 液。所述無菌可注射製劑還可以為溶於無毒可用於腸胃外的稀釋劑或溶
劑的無菌可注射溶液或懸液，例如溶於1， 3-丁二醇的溶液。所採用的可 接受載體或溶液為水、磷酸緩衝液、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此 外，通常採用無菌的不揮髮油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任 何溫和的不揮髮油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，在可注射 製劑中使用脂肪酸如油酸。可以根據現有技術使用那些已經在其他地方 提到的適合分散劑或溼潤劑和懸浮劑配製懸液。
水溶液含有所述活性成分，並且混合有適合用於製備水性懸液的賦 形劑。這類賦形劑為助懸劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基 曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散 劑或溼潤劑例如天然磷脂如卵磷脂，或烯基氧化物與脂肪酸的縮合產物 例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物例如 h印tadecaethyleneoxycetanol，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇 的偏酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與衍生自 脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸 酯。所述水性懸液還可以含有一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對 羥基苯曱酸鹽， 一種或多種著色劑、 一種或多種調味劑以及一種或多種 甜味劑如蔗糖或糖精。
6可以通過在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦 物油(例如液體石蠟)中懸浮活性成分來配製非水性(即油性)懸液。所述 油性懸液可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六烷醇。這些組合物 可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來加以保存。
適合用於通過加入水來製備水性懸液的分散的粉末提供了混合有 分散劑或溼潤劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。適合 的分散劑或溼潤劑以及懸浮劑是已知的。
本發明的藥物組合物還可以為水包油乳劑的形式。所述油相可以為 植物油，例如橄欖油或花生油或礦物油(例如液體石蠟)，或者它們的混
合物。適合的乳化劑可以為天然樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠；天然 磷脂，例如大豆、卵磷脂、酯類或衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯(山 梨醇單油酸酯)，以及所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物(例如聚氧乙烯山 梨醇單油酸酯)。
還可以栓劑形式給予所述活性劑，以用於經直腸給藥。這些組合物 可以通過以下方法來製備，即通過將所述藥物與適合的無刺激性賦形劑 混合，所述賦形劑在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體，並且因此將 在直腸中熔化以釋放藥物。這類材料為可可油和聚乙二醇。
為進行局部給藥，可以採用經皮和經黏膜貼片、乳膏、軟膏、果凍、 溶液或懸液。對於本發明，局部施用包括漱口劑和漱口液。
為進行舌下給藥，可以使用快速溶解型片劑製劑以及許多上述描述 的代表劑型。
優選地將丁螺環酮與其他藥類共同給藥，所述其他藥類可以額外增 加效力和/或通過減少劑量來產生較少的副作用。這些包括但不限於 5-HT3拮抗劑，包括谷尼色創(granisetron)、奧坦西隆(ondansetron)、 帕洛諾司瓊(palonosetron)、 多拉司瓊(dolasetron)、 託他西隆 (tropisetron);汾噢喚，包括普魯氯噢、羥旅氯丙漆(perphenazine)和 三氟啦嗪(trifluoperazine); 其他精神抑制藥，包括，氟哌啶醇 (haloperidol)和左米丙喚(levomepromazine)、甲氧氯普胺、多潘立酮、 地塞米松、阿瑞吡坦和其他神經激肽-1受體拮抗劑、大麻隆、氟哌利多； 以及某些其他藥物，包括三環類抗抑鬱劑和去曱腎上腺素重攝取抑制 劑。
還可以優選地將丁螺環酮同與人體內嘔吐相關的藥物(例如阿片樣
7物質，包括嗎啡)共同給藥。將由技術人員確定的適合濃度的丁螺環酮 與目的藥物(例如嗎啡)一起製劑，給藥系統為例如輸液袋或其他適合的 給藥形式。
丁螺環酮的劑量取決於給藥途徑、患者年齡和患者狀況，以及其他 本領域技術人員已知的因素。典型的劑量——例如用於靜脈給藥——為
0.1-100 mg、優選0.5-30 mg、更優選1.0-20 mg。然而應理解，用於任 何具體患者的特定劑量水平取決於多種因素，包括所釆用的特定化合物 的活性、年齡、體重、 一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途 徑、清除率、藥物組合和待治療具體病症的嚴重程度。
下述研究提供了作為本發明基礎的證據。所述證據包括在雪貂體內 評估止吐活性。
研究
用於測試止吐活性的方法按照Gardner et al (5r//. / 屍/^i/7mico/., 776Ji5S-W6J "95)所述，並且使用雄性雪貂。雄性雪貂被廣泛用作選 擇用於在人體內預測止吐活性的物種(參見，例如Lau et al.， 2005 Eur. J. Pharmacol" 516:247-252; Osinski et al 2005， Pharmacol. Biochem. Behav" 81:211-219)。
給予所述測試物質前60分鐘，將雪貂置於單獨的具有網格狀地板 的不鏽鋼籠子(40x50x34cm)。然後，使用脫水嗎啡(0.25 mg/kg s.c.) 或嗎啡(0.4 mg/kg i.p.)激發所述動物，然後立即觀察2小時。所記錄的 參數包括表現出乾嘔和嘔吐的雪貂數；首次乾嘔的潛伏期；首次嘔吐 的潛伏期；乾嘔次數；嘔吐(嘔吐次數)；嘔吐期的數值和嘔吐期的平均 持續時間的數值。
乾嘔被定義為逆閉合聲門的規律性呼吸運動，而嘔吐被定義為上部 胃腸內容物的迅速排出。
當使用脫水嗎啡作為嘔吐原時，經皮下給予丁螺環酮(或對照)(給 予脫水嗎啡前30分鐘皮下注射)。將動物(每組6隻)用經皮下注射給予 的對照或者O.l mg/kg、 0.5 mg/kg或2.5 mg/kg的丁螺環酮。使用0.1 mg/kg皮下注射的多潘立酮作為比較物質進行這些實驗。
當使用嗎啡作為嘔吐原時，在給予嗎啡之前30分鐘時給予丁螺環酮 (每組6隻)或載體(n=12)。將動物(每組6隻)用經皮下注射給予的對照或者0.5 mg/kg、 2.5 mg/kg、 7.5 mg/kg或12.5 mg/kg的丁螺環酮。4吏用 3 mg/kg皮下注射的氟哌利多作為比較物質進行這些實驗。
在對照組中，在2小時的觀察期期間用脫水嗎啡在所有雪貂中誘導 嘔吐(乾嘔36.0 ±8.1、嘔吐2.8 ±0.9、嘔吐期6.8 ± 1.4)。分別在給藥後 的248 ± 82和437 士116秒發生乾嘔和嘔吐。與對照組相比，丁螺環酮 劑量依賴性地降低由脫水嗎啡誘導的嘔吐反應。0.1、 0.5和2.5 mg/kg 丁螺環酮的嘔吐期數為2.8±1.2(*)、 1.7±1.1(*)和0.0±0.0(**)，而對 照組中的嘔吐期為6.8 ± 1.4 (與對照組相比，* p<0.05: ** p<0.01)。根據 這些數據，可以推算出有效劑量(ED50，導致嘔吐期抑制50%的劑量)； 該劑量為0.04 mg/kg。當用多巴胺D2拮抗劑多潘立酮處理時，沒有動 物發生嘔吐。
在對照組中，在2小時的觀察期期間用嗎啡在所有雪貂中誘導嘔吐 (乾嘔45.8 ±9.3、嘔吐2.2 ± 0.62、嘔吐期9.1 ± 1.9)。分別在給藥後的 247.5 ± 32和343.6 ±52秒發生乾嘔和嘔吐。與對照組相比，丁螺環酮劑 量依賴性地降低由嗎啡誘導的嘔吐反應。0.5、 2.5、 7.5和12.5 mg/kg 丁螺環酮的嘔吐期數為8.5±1.9、 6.5 ±1.5、 2.7±1.4(*)和0±0(**), 而對照組中的嘔吐期為9.1 ± 1.9。經計算，丁螺環酮抗嗎啡嘔吐的ED50 為5.6mg/kg。與嘔吐期為7.0±1.8的丁螺環酮對照組(11=6)相比，給予 嗎啡前30分鐘給予的丁螺環酮參照物質氟哌利多稍微減少了嘔吐。
在使用相同方法的另 一個測試中，並且在給予測試化合物——在這 種情況下為l-(2-嘧咬基)-哌嗪(l-PP)——前60分鐘，將雪貂置於單獨 的具有網格狀地板的不鏽鋼籠子(40 x 50 x 34 cm)。然後經口服給予所述 動物1-PP，並且立即觀察2小時。所記錄的參數包括表現出乾嘔和嘔 吐的雪貂數；首次乾嘔的潛伏期；首次嘔吐的潛伏期；乾嘔次數；嘔吐 (嘔吐次數)；嘔吐期的數值和嘔吐期的平均持續時間的數值。
1 mg/kg、 3 mg/kg和10 mg/kg的1國PP分別在1/5、 3/5和3/5的動 物中誘發了乾嘔和嘔吐的發生。相應的嘔吐期為0.6±0.6、 3.0±1.8和 4.4±3.0。首次乾嘔和嘔吐的平均時間為給藥後30分鐘至1小時之間。
總之，在2小時觀察期期間，口服給予的l-PP在雪貂中表現出劑 量依賴性嘔吐性質，包括乾嘔和嘔吐。
權利要求
1.丁螺環酮可用於在人類患者中治療以下症狀噁心、嘔吐、乾嘔或它們的任一組合，其中所述藥劑是通過可避免首過代謝的途徑給予的。
2.
3.
4.
5.
6.丁螺環酮可用於在人類患者中治療以下症狀噁心、嘔吐、乾嘔或它們的任一組合，其中所述藥劑是通過可避免首過代謝的途徑給予的。權利要求1所述的丁螺環酮，其中所述途徑為靜脈途徑。權利要求l所述的丁螺環酮，其中所述途徑為經皮途徑。權利要求1所述的丁螺環酮，其中所述途徑為皮下途徑。權利要求1所述的丁螺環酮，其中所述途徑為直腸途徑。前述權利要求任一項所述的丁螺環酮，其中所述症狀為手術後噁心和嘔吐。權利要求1-5任一項所述的丁螺環酮，放射性誘發的嘔吐。前述權利要求任一項所述的丁螺環酮催吐藥如嗎啡的治療。前述權利要求任一項所述的丁螺環酮狀。
7. 鹽的形式。
8.
9.
10.
11. 權利要求IO所述的丁螺環酮，其中所述鹽為鹽酸鹽。
12. 前述權利要求任一項所述的丁螺環酮，與其他止吐藥物組合使用其中所述症狀為化學療法或其中所述患者還在接受一種其中所述患者表現出急性症其中所述丁螺環酮為可藥用
全文摘要
在通過可避免首過代謝的途徑將丁螺環酮給予人類患者時，其可用於治療以下症狀噁心、嘔吐、乾嘔或它們的任一組合。
文檔編號A61P1/08GK101678024SQ200880019151
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月27日 優先權日2007年6月7日
發明者J·C·吉爾伯特, R·W·格力斯特伍德 申請人:阿卡西亞製藥有限公司