睪酮和5-ht1a激動劑在治療性功能障礙中的應用的製作方法

2023-06-02 08:45:41 2

專利名稱：睪酮和5-ht1a激動劑在治療性功能障礙中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及男性和/或女性性功能障礙的領域。本發明特別涉及
睪酮和5-HT1A激動劑的應用，可選地結合PDE5 4中製劑。
背景技術：
男性性功能障礙(MSD)是指男性性功能的各種紊亂或缺陷， 包括性慾抑制(或性慾不振，ISD)、勃起功能障礙(ED)或陽瘻 和早洩(PE，也稱為快速射精、提前射精、或射精早發)和性快感 缺乏。應用PDE5抑制劑，如西地那非(sildenafil )、伐j也那非 (vardenafil)和他達4立非(tadalafil )，可成功治療ED。目前對PE 的成功療法包4舌減少陰莖感覺的麻醉霜(如利多卡因、丙胺卡因及 其組合)和SSRI抗抑鬱劑，如帕羅西汀、氟西汀和舍曲林。但目 前還沒有已知的用於ISD的成功藥物。
女性性功能障礙(FSD)是指性功能的各種紊亂或缺陷，包括 對性活動缺乏興趣、在獲得或維持性興奮中的反覆失敗、充分喚起 後不能達到性高潮。近期研究估計美國有43%的女性遭受性功能障 礙[l]。低性慾(22%患病率)和性喚起問題(14%患病率)屬於女 性性功能障礙的最常見類型。這些分類便於研究人員和臨床醫學家 給出可行性定義和可普遍採納的專業詞彙。然而，認定這些疾病彼 jt匕完全無關可能是不正確的。病例研究和流4亍病研究老m正明這些疾 病可以交疊且可能相互依賴。在某些情況下，鑑定導致其他疾病的原發疾病(主要紊亂，primary disorder)是可能的，但在許多情況 下，這卻是不可能的。
對於治療男性和/或女性性紊亂(或性功能障礙)，提出和採用 了大量不同的療法，其成功禾呈度或大或小。例如WO 2005/107810 描述了睪酮和5型磷酸二酯酶(PDE5 )抑制劑的應用，其組分必須 就性活動以某種順序和時間範圍(timeframe)內釋放。雖然該療法 提供了有前景的結果，但仍需要可替換的療法。

發明內容
在一種實施方式中，本發明提供了睪酮和5-HTlA激動劑在制 備用於治療性功能障礙的藥物中的應用，其中所述5 -HT1A基本上 在性活動前1小時釋放，而睪酮在性活動前3.5-5.5小時釋放。在一 種優選的實施方式中，所述睪酮是舌下睪酮。
睪酮化學名稱也稱為17-P-羥基雄甾-4-烯-3-酮，其可以不同方 式獲得可從自然界中分離和純化或通過任何方式合成產生。除了 睪酮，還可以z使用"睪酮的類似物"。術語"或其類似物，，包^"睪酮的 任何有用的代i射物或前體，例如^C"i射物二氫睪酮。才支術人員明了的 是，如果使用睪酮的代謝物或前體，則給予例如5-HTla激動劑(可 選地還有PDE5抑制劑)的時間點需要重新考慮。如果例如1"吏用二 氫睪酮，則給予5-HTla激動劑的時間要提前約半小時(由於這是 額外的睪酮轉化為二氫睪酮的大約時間)。
#4居本發明，游離睪酮的水平應當是大約至少0.010 nmol/L的 游離睪酮峰值血漿水平，這通常出現在給予睪酮後1至20分鐘之 間。該血漿睪酮峰值後約3.5至5.5小時，達到睪酮效果峰值，即 睪酮對有性功能的女性的生殖器喚起的作用存在著時間滯後。睪酮優選以這樣的劑型(製劑，formulation)給出，其中在給 予該劑型的受治療者的血液循環中存在睪酮的短持續高峰值。因 此，本發明提供一種應用，其中睪酮或其類似物是以舌下劑型的形 式提供，例如包括環糊精作為載體的舌下劑型。合適的給藥途徑的 另一個實例是頰-粘月莫(buco-mucosally )或鼻內主合藥，這也可以通 過使用環糊精劑型或其他有用的賦形劑、稀釋劑等來進行。劑型的 典型實例以羥丙基-P環糊精給出，但其他|3環糊精和其他有用的賦 形劑、稀釋劑等也在用於製備包括睪酮及其類似物的劑型(其在一 個短爆發內釋放所有睪酮)的領域的技術範圍內。所述爆發通常在 給藥後的短時間間隔內(例如在60-120秒內、更優選在60秒內)， 導致約1-20分鐘後血液中睪酮達到峰值水平。在一種優選的實施方 式中，藥物被設計成用於舌下給藥，甚至更優選所述組合物包括環 糊精，如羥丙基-p環糊精。製備的睪酮樣品(0.5mg睪酮)的典型 實例由0.5 mg睪酮、5 mg羥丙基-(3環糊精(載體)、5 mg乙醇、 和5ml水組成，〗旦這些物質中的每種用量可更高或更4氐。
循環中的睪酮通常被SHBG (甾類激素結合球蛋白)和白蛋白 結合。重要的是，存在如本發明中所限定的睪酮的峰值血漿水平， 並計算為游離的睪酮，所以一部分沒有淨皮白蛋白和SHBG結合。因 此，給予的睪酮劑量應足夠高以便飽和白蛋白和SHBG (即，睪酮 的濃度必須足夠高從而克服睪酮被SHBG或白蛋白完全結合)，或 者必須i殳計另一種避免結合白蛋白或SHBG的方式，如4吏用4十對 SHBG上睪酮結合4立點的竟爭物(competitor )。
與其他基於睪酮的性功能障礙療法相比，這裡所述的應用(和 方法)旨在暫時增加治療對象體內的睪酮水平。大多悽t的其他方法 旨在恢復/替代/補充睪酮水平到正常(即，生理的)水平(如在正 常受治療者體內所發現的)。在一種優選的實施方式中，應用睪酮 使得在給予睪酮的受治療者的血液循環內獲得睪酮的短持續高峰值。術語"短持續，，指應用睪酮使得血清睪酮水平在給藥後2小時內 返回到基線水平。
優選所用的5-HT1A激動劑對5-HT1A受體的選擇性優先於其 他5-HT受體和a-腎上^良素受體和多巴胺受體。5-HT1A激動劑的 非限制性實例是8-OH-DPAT、阿奈螺酮(Alnespirone )、 AP-521、 布斯巾自(Buspar ) 、 丁螺環酮(Buspirone ) 、 二丙基-5-CT
(Dippropyl-5-CT )、 DU-125530、 E6265、艾巴佐坦(Ebalzotan )、 依4也匹隆(Eptapirone )、 氟辛克生(Flesinoxan )、 氟班色；f木
(Flibanserin )、吉p底隆(Gepirone )、《尹沙匹隆(Ipsapirone )、來索 吡瓊(Lesopitron )、 LY293284、 LY301317、 MKC242、 R(+)畫UH國301 、 瑞匹i若Jt旦(Repinotan)、 SR57746A 、舒奈p比5京(Sunepitron )、 SUN-N4057 、 i旦度蟲累酉同(Tandosporine ) 、 U-92016A 、烏才立;也爾
(Umpidil ) 、 VML-670 、 4匕螺酮(Zalospirone )或齊;J立西酮
(Zaprasidone )。
正如睪酮一樣，應用5-HTla激動劑使得在血液中存在峰值。 在一種優選的實施方式中，所用的5-HTla激動劑的應用使得在給 予睪酮後約4小時(爆發釋放)在血液中出現峰值。
睪酮以及5-HTla激動劑的應用是急性的，即在需要時(on demand),而非慢性的。換句話說，與旨在將水平恢復到生理水平 的慢性劑量體系/情形/應用相比，給予睪酮和/或5-HTla激動劑僅 需十合好在性活動之前進4亍。
這裡提到的性功能障礙包括男性和/或女性性功能障礙。提到的 男性性功能障礙包括性慾抑制(ISD)、勃起功能障礙(ED)和早 洩(PE)。
7提到的女性性功能障礙包括性慾減退(HSDD)、女性性喚起障 礙(FSAD)和女性性高潮障礙(FOD)。
具體實施例方式
不受上述束縛，本發明人對於性功能障礙的療法提供了以下解 釋，該療法是通過向需要其的受治療者提供睪酮和5-HTla激動劑。 睪酮使大腦更易於接受性暗示並增加主觀性喚起。為了防止人在被 認為不適當的情形下對這種喚起起作用，前額皮層可抑制自動/反射 反應，因而也抑制身體性喚起。我們提出，患FSD的女性、特別是 患FSAD的女性遭受前額皮層過度的抑制性作用，這可通過使用 5-HTlA激動劑而得到減輕(抑制的抑制)。
關於5-HT1A激動劑的實施方式優選用於治療女性性功能障 礙，即改善主^見和身體性喚起(女性性喚起障礙)並且通過去抑制 大腦對性行為的抑制，對於遭受女性性喚起障礙的女性特別有效。
在一種優選的實施方式中，本發明提供了睪酮和5-HTlA激動 劑在製備用於治療女性性功能障礙的藥物中的應用，其中所述 5-HT1A基本上在性活動前1小時釋》文，而所述睪酮在性活動前 3.5-5.5小時釋放。在又一種優選的實施方式中，本發明提供了睪酮、 PDE5抑制劑和5-HT1A激動劑在製備用於治療女性性功能障礙的 藥物中的應用，其中所述5-HTlA基本上在性活動前1小時釋》文， 所述PDE5抑制劑在性活動前1-2小時釋放而所述睪酮在性活動前 3.5-5.5小時前釋放。優選所述女性性功能障礙是女性性喚起障礙 (FSAD )。
在又一種優選的實施方式中，所述性功能障礙是男性性功能障礙。顯然，5-HTla激動劑的(峰值)歲文果和睪酮的(峰〗直)效果優 選(完全) 一致(或同時發生，coincide )。然而，應該指出，如果 睪酮的峰值效果和5-HTla激動劑的峰值效果僅部分交疊，這仍然 會達到所需的效果。當提供睪酮使得所有睪酮在一個短爆發內基本 釋放給(例如女性)受治療者時，優選提供5-HTla激動劑使得其 在給予睪酮後至少3小時達到峰值血漿濃度。甚至可更優選的， 5-HTla激動劑效果在糹聶入睪酮後3.5-5.5小時出現。顯然，給予 5-HT1 a激動劑的精確時間取決於所用劑型的類型。如果5 -HT1 a激 動劑劑型在給藥後短時間釋放，則將其與睪酮同時提供是無用的， 因為效果幾乎不能交疊。如果在從所用的劑型中獲得5-HTla激動 劑需要一段時間，例如3.5至4.5小時，則其(可)與睪酮同時給 藥。
不受該理論束縛，這裡的實驗部分描述了本發明人當前關於 5 -HT1 a激動劑在治療性功能障礙中的效果的假設。
在另一種實施方式中，本發明提供了睪酮、PDE5抑制劑和 5-HT1A激動劑在製備用於治療性功能障礙的藥物中的應用，其中 所述5-HT1A基本上在性活動前1小時釋放，所述PDE5抑制劑在 性活動前1-2小時釋放而所述睪酮在性活動前3.5-5.5小時釋放。在 又一種優選的實施方式中，所述睪酮是舌下睪酮。
多種PDE5抑制劑可用。PDE5抑制劑的一個實例是鹽酸伐地 那非(vardenafil HC1 )，其在化學上稱為1-[[3-(1,4-二氫-5-曱基-4-氧-7-丙基咪唑[5,1-/1 [ 1 ，2,4]三喚-2-基)-4-乙氧基苯基]硫醯基]-4-乙基 -哌溱單鹽酸鹽。除了活性成分，鹽酸伐地那非，每片含微晶態纖維 素、交聯聚維酮、膠狀二氧化矽、硬脂S吏鎂、羥丙甲纖維素、聚乙 二醇、二氧化鈦、黃色氧化鐵、和紅色氧化鐵。另一個實例以檸檬 酸西地那非給出，其在化學上稱為l-[[3-(6,7-二氫-l-曱基-7-氧-3隱丙 基-1//吡唑[4,3-《嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]硫醯基]-4-曱基哌嗪檸檬酸鹽。除了活性成分，檸檬酸西地那非，每片包含以下成分耀: 晶態纖維素、無7K磷酸氫鈣、交聯羧曱基纖維素鈉、硬脂酸鎂、羥 丙曱纖維素、二氧化鈥、乳糖、三醋汀、和FD&C藍#2鋁色澱。 另一個實例以他達拉非給出，其在化學上稱為吡n秦[l，，2，:l，6]吡啶並 [3,4-b]吲哚-l,4-二酮,6-(l，3-苯並二氧-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-曱 基-，(6R，12aR)-。除了活性成分，他達拉非，每片包含下列成分交 聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、幾丙甲纖維素、氧化鐵、乳糖 一水合物、硬脂S吏鎂、樣i晶態纖維素、十二烷基石危酸鈉、滑石、二 氧化4太、和三醋汀。
PDE5抑制劑的悽t目還在增加，且其他非限制性實例是 E畫4021、 E畫8010、 E-4010、 AWD-12-217 (苯氮噤呤酮(zaprinast))、 AWD 12-210、 UK-343,664、 UK畫369003、 UK-357903、 BMS-341400、 BMS-223131、 FR226807、 FR-229934、 E證-6203 、 Sch畫51886、 IC485 、 TA-1790、 DA-8159、 NCX-911或KS-505a或在WO 96/26940中才皮 露的化合物。
技術人員明了的是，活性成分優選如此給藥/釋放，使得它們的 峰值效果(即，它們的活性)至少部分交疊/重合，並優選完全交疊。 關於睪酮，峰值效果意p未著對性刺激的注意力以及性沖動的最大限 度的增加。對於PDE5抑制劑，峰值效果是植物性神經系統的NANC (非腎上腺素能非膽鹼能)路徑的活性的最大限度的增加，而關於 5-HT1A激動劑，這意p木著最大的4亍為去抑制。該目標可通過利用 不同策略而實iE見。
如上所概述，為了實現睪酮、5HTla激動劑和PDE5抑制劑的 最優效果，期望的是所述化合物的峰值效果重合。然而，即使峰值 效果僅部分交疊，這也會導致所需的效果(例如，治療FSD)。對 於5HTla激動劑的作用，存在著約1小時的時間滯後，且5HTla 激動劑的作用持續幾個小時(例如，氟辛克生在1-2小時後達到最大血漿濃度，且單個劑量具有5.5小時的半衰期)。PDE5抑制劑， 如伐地那非和西地那非，通常在給藥後約1小時後達到它們的峰值 血漿濃度(西地那非為至少35 ng/ml，伐地那非為2 pg/1，他達拉 非為40pg/l),然後它們的效果仍然存在。通過基本是同時釋放 5-HTla激動劑和PDE5抑制劑，它們的效果至少部分重合。技術人 員明了的是，5-HTla激動劑和PDE5抑制劑可經配製使得它們的釋 放被延遲。例如，活性成分提供有或包裹有2小時後溶解的塗層。 在這種情況下，活性成分必須在性活動前1.5-3.5小時服用。其他變 化容易由才支術人員實施並且在本發明的範圍內。
對於本發明，所選擇的給藥途徑為侵入性最小的那些(例如， 口服、頰-黏膜或鼻內)。對性行為的衝動應不會受到侵入性給藥途 徑的不利影響。
這裡所述的應用可替換地規劃如下
(i) 睪酮和5-HTla激動劑，用於治療性功能障礙的方法中；
或
(ii) 睪酮、PDE5抑制劑和5-HTla激動劑，用於治療性功能 障礙的方法中。
本發明進一步4是供了 一種藥物組合物，包括睪酮和5-HT1A激 動劑，其中所述劑型被設計成在性活動前1小時基本上釋放所述 5-HTlA，且在性活動前3.5-5.5小時釋;^文所述睪酮。
每份包含睪酮的藥物組合物中睪酮的量為至少0.3 mg睪酮以 及至多為2.5 mg睪酮。依賴於白蛋白和SHBG水平和待治療的對 象的體重，更高或更低的劑量可能是不可避免的。5-HTla激動劑的
ii合適量取決於所用的5-HTla激動劑以及例如患者的體重。例如通 常以1 mg的量提供氟辛克生(Flexinoxan )。
本發明還提供了一種藥物組合物，包括睪酮、PDE5抑制劑和 5-HTlA激動劑，其中所述劑型糹皮:沒計成在性活動前1小時基本上 釋》丈所述5-HTlA、在性活動前1-2小時釋;^文所述PDE5抑制劑且在 性活動前3.5-5.5小時釋放所述睪酮。5-HTlA激動劑的一種合適的 量約為lmg。與基於兩種活性成分的療法相比，使用至少三種不同 活性成分的優點是單個使用量可減少。
活性成分(例如，睪酮、PDE5抑制劑或5-HT1A激動劑)可 以任何合適形式提供，如片劑、膠嚢、多顆粒(multi-particulate)、 凝膠、膜劑(film)、溶液或懸浮液形式，並可包括稀釋劑和/或賦 形劑和/或粘合劑和/或崩解劑和/或潤滑劑和/或著色劑。而且可採用 不同釋放模式，如直接釋放或延遲釋放。
因為不同活性成分的效果必須至少部分重合併優選完全重合， 本發明優選還提供關於給藥的說明書。因此，本發明還提供了一種 多個部分的試劑盒，其包括至少一種包含睪酮的藥物組合物，和至 少一種包含5-HT1A激動劑的組合物，其中所述試劑盒進一步包括r 關於所述組合物給藥的說明書。在又一種實施方式中，本發明還提 供了 一種多個部分的試劑盒，其包4舌至少一種包含睪酮的藥物組合 物，至少一種包含PDE5抑制劑的組合物和至少一種包含5-HT1A 激動劑的組合物，其中所述試劑盒進一步包括關於所述組合物給藥 的i兌明書。
應當明了的是，依賴於不同活性成分的劑型，可^f吏用不同的給 藥體系。為了進一步增強本發明的多個部分的試劑盒的效果，所述試劑 盒可進一步包括用於認知幹預和刺激的方式。這些信息可以提供在
^H可H才居載體(紙張、CD、 DVD)上，；故動或交互;也，或者可以 連結到至少部分地設計用於所述認知刺激目的的網站。有時優選下 意識地，如潛意識地提供所述i人知刺激性信息。
這裡所述的活性成分的組合可進一 步伴隨有其他合適的活性 成分。
本發明進一 步提供了 一種通過為患性功能障礙的男性或女性 提供睪酮和5-HT1A激動劑(且可選包括PDE5抑制齊'J )的組合從 而治療患性功能障礙的男性或女性的方法。
實驗部分
關於組合的睪酮和丁螺環酮藥物療法用於FSD的病例淨艮告 原理
參與我們的FSD藥物試-瞼的多名婦女4又述在打算或進4於性交 過程中具有強烈的抑制感受。在實驗室條件中，其中的三名婦女由 合格內科醫生開出單劑量睪酮(T)組合單劑量丁螺環酮(B)的藥 方。已知T可使大腦對性刺激更敏感，提供B是由於其5-HT1A受 體激動，以減小所述抑制。
實^殳計(set畫up )
所有婦女都在分隔的日期^皮隨初J也給以安慰劑或T/B藥物。T (0.5mg，懸浮液，舌下)在測量前4小時給藥而B (5mg,片劑，口月良)在測量前1.5小時給藥。身體喚起應用陰蒂血量(clitoral blood volume, CBV)測量法進行測量；主觀性喚起應用性喚起響應自我 評估問巻(SARSAQ)進行測量。此外，測量陰道搏動振幅(VPA) 作為性活動的身體子貞期(physical anticipation )的量度4示準。在^見看 中性電影選段和隨後的色情電影選段過程中測量CBV和VPA。在 觀看每部分中性電影選段和色情電影選段後都進行SARSAQ。色情 電影選段在隨後的(總共4個)部分中越來越暴露。下面的結果表 述為，在觀看色情電影選段的過程中，在服用安慰劑和T/B的條件 下，身體喚起(CBV和VPA,以百分悽t表示)和主^L性喚起 (SARSAQ，以李克特量表分值(Likert scale point)表示)的總體 相對增力口。
病例A
該婦女#1診斷患有性;欲減退(HSDD, DSM-IVTR納入標準) 和女性性喚起障礙(FSAD, DSM-IVTR納入標準)。她感覺受到性 抑制，這種性抑制只有在她大量飲酒後才能得到釋放。她把對她面 貌的恭維解讀為直接的性邀請，這會立即《I發抑制感。
平均SARSAQ增加0.44個點(point )，在第三部分中性/色情 電影選段過程中峰值達到0.9個點。VPA平均增加1.3個點，在第 二部分過程中峰值達到3.9。 CBV平均增加10.2，在第三個部分過 程中峰值達到12.6。
病例B
該婦女也被診斷患有HSDD和FSAD。她"i兌她失去性慾，但她 以前有性慾，並且發現特別難以放鬆並非常容易轉移注意力，這使 得她身體不能被喚起。平均SARSAQ增加2.03個點，在第二部分 中性/色情電影選段過程中峰值達到6.23個點。VPA平均增加為-0.4個點，在第一個部分過禾呈中峰^直達到-O.O。 CBV平均增加4.0個點， 在第一部分過程中峰值達到5.8。
病例C
病例C患有HSDD,但並未患FSAD。她做了很多努力以重新 獲得性;欲， <旦常常#1她宣稱的過度依賴的性伴侶推脫。
平均SARSAQ增加-0.44個點，在第一部分中性/色情電影選l殳 過程中峰值達到0.01個點。她對內科醫生述i兌她在試-驗(verum ) 過程中更多地感受到性喚起。VPA平均增力口 0.3個點，在第一部分 過程中峰值達到0.3。 CBV平均增加為17.5，在第一部分過程中峰 Y直達到19.3。
總體結論
在所有3個病例中，T/B的組合治療與安慰劑相比，增加了身 體性喚起(CBV)。三個病例中有兩個增加了對性活動的身體預期 (VPA)。總之，這些測量表明身體性喚起具有顯著改善。兩個FSAD 患者CBV均增加，VPA則兩個中有一個增力口。
三個病例中有兩個(均為患有HSDD和FSAD的患者)，通過 SARSAQ測量，主乂見性喚起增加。雖然病例C的SARSAQ分值沒 有增加，但她報告在試驗(verum)過程中更多地感到性喚起。
我們期望通過利用所有而非部分5-HT1A受體激動劑(氟辛克 生代替丁螺環酮)，通過改變5-HTlA受體激動劑的劑量，以及通過 將T/B治療與PDE5抑制劑結合，而進一步改善這些結果。
15實驗l: FSD中的睪酮和氟辛克生
組合給予睪酮和5-HT1A受體激動劑-氟辛克生，對患FSD的 女性響應於色情電影片段的VPA的效力
在雙盲、隨才幾分配的安慰劑對照的交叉設計中， 一組16名患 女性性功能障礙(FSD)的女性將在4個獨立的實-驗日4妄受
1. 睪酮(0.5 mg)和氟辛克生(1 mg)
2. 僅睪酮(0.5mg)
3. 4義氟辛克生(1 mg)4. 安慰劑。
4個實-驗曰間隔(至少)3天時間。關於所有的給藥，受治療 者將接受一種由氟辛克生或安慰劑構成的膠嚢，和一種具有睪酮或 安慰劑的液體劑型。在給予液體劑型後直接、和在給予液體劑型後 4小時，測量響應於中性和色情電影片段的陰道搏動振幅。因此， 液體劑型在測試前4小時服用，膠嚢在測試前l小時服用。舌下睪 酮和氟辛克生的效果交疊，這是由於它們具有不同的時間滯後(分 別為3.5-4.5小時#口 0-1小時)。
實驗2: FSD中的睪酮、氟辛克生和西地那非
組合糹會予睪酮、5-HT1A受體激動劑-氟辛克生和PDE5抑制劑-西地那非，對患FSD的女性響應於色情電影片^:的VPA的效力
在雙盲、隨才幾分配的安慰劑對照的交叉^:計中， 一組16名患 女性性功能障礙(FSD)的女性將在6個獨立的實驗日接受
1. 睪酮(0.5mg)、氟辛克生(lmg)和西;也那非(10mg)
2. 睪酮(0.5mg)和氟辛克生(lmg)3. 氟辛克生(lmg)和西i也那非(10mg)
4. 僅睪酮(0.5mg)
5. ^又氟辛克生(1 mg)
6. 安慰劑。
6個實-險日間隔(至少)3天時間。關於所有的給藥，受治療 者將接受一種由氟辛克生、和/或西地那非或安慰劑構成的膠嚢，和 一種具有睪酮或安慰劑的液體劑型。在給予液體劑型後直接、和給
予液體劑型後4小時，測量響應於中性和色情電影片段的陰道搏動 振幅。因此，液體劑型在測試前4小時服用，月交嚢在測試前l小時 服用。舌下睪酮、氟辛克生和西地那非的效果將交疊，這是由於它 們具有不同的時間滯後(分別為3.5-4.5小時、0-l小時和O-l小時)。
在實-驗1-2的實—驗期間，受治療者必須插入衛生棉條狀陰道探 4十(光體積描記器)以測量VPA。然後，受治療者爿尋^L看10分鐘 中性片段，然後觀看5分鐘色情電影片段。在這些基線測量(baseline measurement)後，受治療者4妄受上述四種藥物iE合中的一種。多合藥 後，播放另一組中性(5分鐘)和色情(5分鐘)電影片段。然後 抽出陰道探針。在4小時後，再次進行響應於中性(5分鐘)和色 情(5分鐘)電影片段的VPA測量。在整個實-驗日內，監測血壓(仰 臥和3佔立)、心率、呼吸速率、和體5顯。
在實—瞼期前進4亍篩選隨訪。在篩選隨訪中，受治療者將孚皮 Almere的Flevo醫院婦科醫生會見和檢查以便診斷FSD並判斷是否 適於參與研究。受治療者將被要求填寫調查問巻；女性性功能指數
(FSFI)。篩選受治療者以排除懷孕或哺乳、陰道感染、陰道和/或 外陰的大手術、未發現的主要婦科病或不清楚的婦科問題。測量體 重、身高、血壓(仰臥和站立)。測試心血管狀況並檢查ECG是否 有重大異常。具有內分泌、神經或精神病和/或治療史的受治療者。進行標準
血液4匕學和血液學測試。參試者4皮要求不能在實-驗當天和前一天晚 上使用酒精或精神藥物。月經期間，受治療者不能測試。
實驗3: MSD中的睪酮和氟辛克生
組合給予睪酮和5-HT1A受體激動劑-氟辛克生，對患MSD的 男性響應於色情電影片段的男性性功能的效力
在雙盲、隨才幾分配的安慰劑對照的交叉"^殳計中， 一組16名患 男性性功能障礙(MSD)的男性將在4個獨立的實驗日接受
1. 睪酮(0.5mg)和氟辛克生(lmg)
2. 僅睪酮(0.5mg)
3. -f又氟辛克生(1 mg)
4. 安慰劑。
在給藥後直接、和給藥後l小時，測量響應於中性和色情電影 視聽刺激(VSTR)的陰莖膨大和堅硬度，然後直接測量震動觸覺 刺激射精潛伏時間(VTS-ELT)和射精後勃起持續時間。4個實驗 日間隔(至少)3天時間。關於所有的給藥，受治療者將接受一種 由氟辛克生、或安慰劑構成的膠嚢，和一種具有睪酮或安慰劑的液 體劑型。在給予液體劑型後直接、和給予液體劑型後4小時，測量 響應於中性和色情電影片^a的VSTR,同時也測量VTS-ELT。因此， 液體劑型在測試前4小時服用，膠嚢在測試前1小時服用。舌下睪 酮和氟辛克生的效果將交疊，這是由於它們具有不同的時間滯後 (分別為3.5-4.5小時和0-1小時)。
實驗4: MSD中的睪酮、氟辛克生和西地那非組合給予睪酮、5-HT1A受體激動劑-氟辛克生和PDE5抑制劑-西 地那非，對患MSD的男性響應於色情電影片段的男性性功能的功效
在雙盲、隨機分配的安慰劑對照的交叉設計中， 一組16名患 男性性功能障礙(MSD)的男性將在6個獨立的實驗日接受
1. 睪酮(0.5mg)、氟辛克生(lmg)和西;也那非(10mg)
2. 睪酮(0.5mg)和氟辛克生(1 mg)
3. 氟辛克生(1 mg)和西地那非(10mg)
4. 僅睪酮(0.5mg)
5. Y又氟辛克生(1 mg)
6. 安慰劑。
在給藥後直接、和給藥後l小時，測量響應於中性和色情電影 牙見聽刺激(VSTR)的陰莖膨大和堅石更度，然後直4妄測量震動觸覺 刺激射精潛伏時間(VTS-ELT)和射精後勃起持續時間。6個實驗 日間隔(至少)3天時間。關於所有的給藥，受治療者將接受一種 由氟辛克生、或安慰劑構成的"交嚢，和一種具有睪酮或安慰劑的液 體劑型。在給予液體劑型後直接、和給予液體劑型後4小時，測量 響應於中性和色情電影片段的VSTR,同時也測量VTS-ELT。因此， 液體劑型在測試前4小時服用，膠嚢在測試前l小時服用。舌下睪 酮、氟辛克生和西地那非的效果將交疊，這是由於它們具有不同的 時間滯後(分別為3.5-4.5小時、0-1小時和O-l小時)。
在實驗3-4之前進4亍篩選隨訪。在篩選隨訪中，受治療者將被 Almere的Flevo醫院婦禾牛醫生會見和檢查以侵z〖貪斷MSD並判斷是 否適於參與研究。受治療者將被要求填寫調查問巻；國際勃起功能 指數問巻(IIEF)。測量體重、身高、血壓(仰臥和站立)。測試心 血管狀況並4企查ECG是否有重大異常。參試者4皮要求不能在實驗 當天和前一天晚上使用酒精或精神藥物。
19參考文獻
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權利要求
1.睪酮和5-HT1A激動劑在製備用於治療性功能障礙的藥物中的應用，其中，所述5-HT1A基本上在性活動前1小時釋放，而所述睪酮在性活動前3.5-5.5小時釋放。
2. 睪酮、PDE5抑制劑和HT1A激動劑在製備用於治療性功能障 礙的藥物中的應用，其中，所述5-HTlA基本上在性活動前1 小時釋放，所述PDE5抑制劑在性活動前1-2小時釋放，而所 述睪酮在性活動前3.5-5.5小時釋放。
3. 根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述性功能障礙是女 性性功能障礙。
4. 一種藥物組合物，包括睪酮和5-HTlA激動劑，其中，所述劑 型被設計成在性活動前1小時基本上釋放所述5-HTlA,並且 在性活動前3.5-5.5小時釋放所述睪酮。
5. —種藥物組合物，包4舌睪酮、PDE5 4卬製劑和5-HT1A激動劑， 其中，所述劑型被設計成在性活動前1小時基本上釋放所述 5-HT1A,在性活動前1-2小時釋》丈所述PDE5抑制劑，並且 在性活動前3.5-5.5小時釋;^文所述睪酮。
6. —種多個部分的試劑盒，包括至少一種包含睪酮的藥物組合物 和至少一種包含5-HTlA激動劑的組合物，其中，所述試劑盒 進一步包括關於所述組合物給藥的i兌明書。
7. —種多個部分的試劑盒，包括至少一種包含睪酮的藥物組合 物、至少一種包含PDE5抑制劑的組合物和至少一種包含 5-HTlA激動劑的組合物，其中，所述試劑盒進一步包括關於 所述組合物給藥的說明書。
8. 根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述性功能障礙是男 性性功能障礙。
全文摘要
本發明涉及男性和/或女性性功能障礙的領域。本發明特別涉及睪酮和5-HT1A激動劑的應用。
文檔編號A61K31/568GK101563086SQ200780047448
公開日2009年10月21日 申請日期2007年11月2日 優先權日2006年11月3日
發明者揚·約翰·阿德裡安·圖伊滕, 約翰內斯·馬蒂納斯·馬裡亞·布勒默斯, 羅伯託斯·彼得魯斯·約翰內斯·德朗厄 申請人:情感智能有限責任公司