用於預防和/或治療便秘和便秘引起的病症的藥用組合物的製作方法
2023-06-02 08:48:16
專利名稱：用於預防和/或治療便秘和便秘引起的病症的藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有聚卡波非鎂作為活性成分的藥用組合物，用於預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症。而且，本發明涉及一種實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂的製備方法。
背景技術：
便秘是糞便在腸內停滯過長時間和水份被吸收而導致排便困難的情形下的一種病症，是由多種原因所致的排便機制阻塞引起的。阻塞包括功能性和器質性阻塞。對於便秘的治療，除生活條件和壓力環境的改善外，飲食療法例如攝入食物纖維是重要的。然而，在當代社會，持續實施這些治療是不容易的。市場上可獲得的一般瀉藥超過300種，而且這些產品每年產量呈增長趨勢，這清楚地證明服用藥物來改善便秘的患者在增長。
儘管如此，事實上，許多便秘患者除連續服藥所致的習慣性和劑量增加外，在服藥的同時擔心服藥到通便的時間，糞便的狀態，和副作用。從這些觀點可以看出，目前可獲得的藥物不令人滿意。而且，對於那些由於疾病、意外事故、失調、年老，或其他原因引起的自我控制或排便控制有困難的患者來說，現有的緩瀉藥能使糞便呈水樣或異常鬆散，有時會弄髒衣服和環境，從衛生和生活質量角度來看，會帶來問題。尤其是由於年老的需要照顧的便秘患者的增加，對於照料者和患者來說，服瀉藥時的排便控制成為一個嚴峻的問題。
此外，與多樣化的社會引起疾病的多方面原因有關，消化系統疾病變得多樣化，結果是與那些習慣性便秘患者一樣，功能性腸紊亂，尤其是重症腸道易激症候群(今後，有時在說明書中縮寫為」IBS」)引起之便秘患者在增加。腸道易激症候群是一種即使沒有器質性紊亂的存在也能引起排便異常的疾病，通常由遠端消化道功能性異常引起，一般分為以下幾亞類末端結腸痙攣性收縮等導致內容物輸送延遲引起的便秘型；蠕動亢進等促進內容物輸送引起的腹瀉型；便秘和腹瀉依次重複的交替型。腸道易激症候群引起的異常排便被認為是女性頻發於男性，並且據報導一般便秘型在女性中較常發生。對於IBS便秘型的治療，例如，藥物如氧化鎂，西沙必利，羧甲纖維素鈉，皮硫酸鈉等和其組合物被使用。但是，從排便控制的角度來看，這些藥中沒有一種令人滿意。
聚卡波非是一種聚丙烯酸被3，4-二羥基-1，5-己二烯交聯的樹脂，這種樹脂已知具有高效水保留的特性。關於一種聚卡波非的多價金屬鹽，其物理化學性質和水保留性質的改善，和治療腹瀉的有效性在美國專利號3297664中有提示。但是，該出版物沒有公開聚卡波非對便秘有效。
關於聚卡波非鈣，是一種典型的聚卡波非多價金屬鹽，含有所述鈣鹽的藥用組合物作為一種活性成分在日本專利號2625456和2609022，日本專利申請公開8-198761號(特開平8-198761)，日本專利國際申請公開8-502073號(特表平8-502073)中被公開，並且含有聚卡波非鈣的藥用組合物，作為對IBS的排便異常(腹瀉和便秘)和消化道症狀有效的處方藥，已被批准和上市。這種藥劑基於其非常高的水保留特性，對腹瀉有好的功效。但是，這種藥劑有時不能獲得滿意的效果，因為它僅僅是保留和利用腸內的水份來治療便秘，結果是不能將糞便變得柔軟。
此外，含有聚卡波非鈣的藥用組合物，在腸內從化合物中釋放的鈣離子被人體吸收，由於促進鈣的吸收尤其是當與活性型維生素D聯合使用時，可能引起高鈣血症或者鈣可能導致心臟收縮力的提高尤其是與強心苷類聯合使用時，而且可能導致下述問題與制酸劑或抑制胃酸分泌的抗潰瘍劑聯合使用時，鈣解吸被抑制，效力降低；氧化鈣等沉澱於組織內；生成含有不溶或微溶鈣鹽例如草酸鈣等的結石；抑制與鈣離子形成螯合物的其他製劑的吸收。特別地，隨著健康趨勢的發展，許多含有活性維生素D和大量鈣離子的食物和非處方藥是商業上可得到的，並且，當這些食物及非處方藥與含有聚卡波非鈣的藥物聯合使用時，危險可能發生，引發疾病例如高鈣血症或由於不溶或微溶鈣鹽導致的腎病。
關於聚卡波非鎂的製備，美國專利號3297664說明書中的實施例30公開了一種方法，包括向聚卡波非中添加化學計量的氧化鎂，連續攪拌過夜，然後通過過濾和水洗滌收集產品。但是，這種方法存在一個問題，就是來源於試劑氧化鎂的氫氧化鎂混合在目標化合物聚卡波非鎂中。對於藥物的製備，除活性成分外，要求儘可能除去雜質汙染。該發明的發明者在前述方法中，通過檢驗不同的條件例如參與反應的氧化鎂的量，添加方法，溫度條件，和處理方法例如反應後的濾過和水洗，而進行了多種研究來降低氧化鎂的汙染。但是，沒有得到令人滿意的結果。此外，這種方法需要在高溫下反應，和持續一段很長的時間，並且進一步引起一個問題，就是例如攪拌和濾過的可操作性較差。
發明內容
本發明的第一個目的是提供一種預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症的藥物。更確切地說，本發明的目的是提供一種預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症的藥物，該藥物具有優良的安全性和功效，並且發揮了很好的效力而沒有引起例如水樣便，過於鬆散便，高鈣血症等的副作用。
本發明的第二個目的是提供一種製備高純度且實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂的方法。本發明的再一個目的是提供一種高效製備高純度聚卡波非鎂的方法。
本發明的發明者通過多種研究完成了前述的第一個目的，結果是，發現聚卡波非的鎂鹽，聚卡波非鎂，對預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症具有很高的效力，而不會引起如水樣便，過於鬆散便的副作用。本發明在前述研究結果的基礎上完成。
本發明因而提供了一種預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症的藥物，該藥物含有聚卡波非鎂作為活性成分。依照本發明的優選實施方式，提供作為緩瀉藥使用的前述藥物；在功能性腸疾病中用於預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症的前述藥物；在腸道易激症候群中用於預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症的前述藥物；用於預防，緩解，改善，或治療異常排便或便秘引起的消化道異常的前述藥物；腸檢查的預處理劑的前述藥物。
另一方面，本發明提供一種聚卡波非鎂在製備前述藥物中的應用。此外，本發明提供一種預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症的方法，包含給予包括人在內的哺乳動物預防和/或治療有效劑量的聚卡波非鎂的步驟。
本發明的發明者經過進一步的深入研究實現了第二個目的，結果是，發現，通過使用多種鎂化合物中的碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物，簡便地獲得了非常高純度和實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂。本發明在前述研究結果的基礎上完成。
本發明因而提供一種製備聚卡波非鎂的方法，包括聚卡波非與碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物反應的步驟。這種方法能被用作實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂的製備方法。依照本發明的首選具體實施方式
，提供前述方法，其中碳酸鎂化合物是碳酸鎂或碳酸鎂氫氧化物。
另一方面，提供實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂。優選地，提供前述方法獲得的實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂。該聚卡波非鎂適宜用作前述藥物的活性成分。
再一方面，本發明提供一種含有實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂的藥物。依照本發明的優選實施方式，提供預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症的藥物，該藥物含有實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂作為活性成分；前述藥物作為緩瀉藥使用；前述藥物在功能性腸疾病中用於預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症；前述藥物在腸道易激症候群中用於預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症；前述藥物用於預防，緩解，改善，或治療異常排便或便秘引起的消化道異常；前述藥物是腸檢查的預處理劑。
本發明也提供了一種含有聚卡波非鎂的食物，該聚卡波非鎂實際上不含氫氧化鎂。
圖1是本發明方法獲得的實際上不含氫氧化鎂的非常純的聚卡波非鎂粉末的X射線衍射圖。
圖2是美國專利號3297664說明書所述方法製備的聚卡波非鎂粉末的X射線衍射圖，其中氧化鎂為反應物。圖中，底下的部分顯示氫氧化鎂(Mg(OH)2)和氧化鎂(MgO)的衍射角。
具體實施例方式
本發明的藥物用於預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症，特徵在於含有聚卡波非鎂作為活性成分。用作本發明藥物活性成分的聚卡波非鎂是一種已知物質，用任何製備方法製備的任何聚卡波非鎂可以被使用。例如，用美國專利號3202577說明書所述的方法可以容易地製得聚卡波非鎂。更確切地說，丙烯酸和己二烯化合物例如3，4-二羥基-1，5-己二烯通過使用反應引發劑而共聚從而獲得聚卡波非，然後該產品用水洗滌，轉變為鎂鹽而分離。鎂鹽也可以用商業上可獲得的聚卡波非和含有鎂的物質例如氧化鎂製備和分離。
作為選擇，用甲基丙烯酸，丙烯酸鹽，順丁烯二酸酐，或反丁烯二酸酯等代替丙烯酸，用二乙烯基苯，二異丙烯基苯，四芳基-1，3-丙二醇等代替己二烯化合物，並且進一步用偶氮二異丁腈，過氧化苯甲醯等作為反應引發劑，用同樣的方式反應能夠獲得共聚物，然後，共聚物用含鎂的物質例如氧化鎂來處理以獲得具有很強吸水特性的聚卡波非鎂。聚卡波非鎂的製備在說明書實施例中有明確的示範，並且相應地，熟練技術人員通過對前述製備方法的總的解釋和實施例中的詳盡說明，而且如果必要，通過對這些方法增加適當的修飾或改變，能夠輕鬆獲得聚卡波非鎂。
作為本發明藥物的活性成分，最好使用實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂，它由聚卡波非與碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物反應獲得。
此處使用的名詞「碳酸鎂化合物」是指含有MgCO3作為成分單元的鹽類化合物，可以包含除MgCO3外任意數量的金屬離子，氫氧根離子，或水分子作為成分單元的鹽類。含有碳酸鎂化合物的例子，例如，無水碳酸鎂，碳酸鎂一水合物，碳酸鎂三水合物，碳酸鎂五水合物(這些碳酸鎂有時可以歸類為水合鹼式碳酸鎂，水合原碳酸鎂，重碳酸鎂，輕碳酸鎂等)，碳酸鎂鈣，碳酸鎂氫氧化物(大致表示為4MgCO3·Mg(OH)2·5H2O的一類鹼式鹽，也被叫作白鎂或碳酸鎂。日本藥典第14版被叫作碳酸鎂的物質就是此碳酸鎂氫氧化物。)。其中，優選無水碳酸鎂脫水物或碳酸鎂氫氧化物較好。碳酸鎂氫氧化物是最好的。
此處使用的名詞「磷酸鎂化合物」是指含有Mg3(PO4)2作為成分單元的鹽類化合物，可以包含除Mg3(PO4)2外任意數量的金屬離子，氫氧根離子，或水分子作為成分單元的鹽類。含有磷酸鎂化合物的例子，例如，無水磷酸鎂，磷酸鎂四水合物，磷酸鎂八水合物，磷酸鎂二十二水合物等。
反應用的聚卡波非在例如美國專利號3202577和日本專利申請公報4-227911號(特開平4-227911)中有描述，並且在反應引發劑存在的情況下，能通過丙烯酸和1，5-己二烯化合物與聚合劑共聚而製備得到。在上述反應中，用甲基丙烯酸，丙烯酸鹽，順丁烯二酸酐，或反丁烯二酸酯等代替丙烯酸，3，4-二羥基-1，5-己二烯能被用作1，5-己二烯化合物。此外，二乙烯基苯，二異丙烯基苯，四芳基-1，3-丙二醇等可以被用作代替1，5-己二烯化合物。反應引發劑可以從那些常用引發劑中選擇，例如偶氮二異丁腈，過氧化苯甲醯等。
一般而言，在分散介質例如水存在的情況下，通過向聚卡波非中添加碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物，或者向聚卡波非和碳酸鎂氫氧化物等中加水，聚卡波非與碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物的反應能夠實現。在上述反應中，例如，聚卡波非分散在水中，然後碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物被逐漸或一次性加入到分散液中。作為選擇，在分散介質例如水存在的情況下，聚卡波非加入碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物的方法也是可行的。對於後種方法，也可以將在水中呈分散狀態的聚卡波非加入反應液中。除一般可獲得的用水外，作為分散介質，離子交換水，注射用蒸餾水，或高度去離子的所謂的純淨水可以被使用。使用滅菌後的水也是優選的。
在聚卡波非與碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物的反應中反應溫度沒有特別限制。當聚卡波非與碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物混合時，溫度在室溫到100℃範圍內，該反應可以進行，作為混合後的反應溫度，從可操作性例如反應後的過濾的角度來看，優選30至85℃，特別優選約50℃。
相對於聚卡波非的碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物的反應量沒有特別限制。一般而言，可將1摩爾的前述鎂化合物與具有2摩爾的來自丙烯酸的羧基的聚卡波非反應。在沒有前述鎂化合物剩餘或去除的問題的情況下。反應時間沒有特別限制，一般可以是幾分鐘至1天，優選1至12小時左右。通過實施上述反應，可以得到呈白色至淡黃白色的具有聚卡波非鎂細粉末。
本發明方法獲得的聚卡波非鎂的特點是實際上不含氫氧化鎂。在說明書中，詞語「實際上不含氫氧化鎂」是指，例如，在粉末X射線衍射圖中基本觀察不到氫氧化鎂晶體特有的衍射峰。更明確地說，如圖1所示，該詞語是指在粉末X射線衍射圖中觀察不到氫氧化鎂的任何衍射峰。作為比較，低純度的聚卡波非鎂的粉末X射線衍射圖如圖2所示，顯示氫氧化鎂特有的衍射峰。這種聚卡波非鎂是按照美國專利號3297664說明書中所述方法製備的。
此外，根據日本藥典氧化鎂的定量方法測得本發明方法獲得的聚卡波非鎂含有大約13％的鎂，通過下述方法測得具有50至80g/g的水吸收容量。聚卡波非鎂用0.1mol/L鹽酸試驗溶液脫鎂處理之後得到游離的聚卡波非，根據它在1.5g/dl碳酸氫鈉試驗溶液中溶脹的水的吸收量得到水吸收容量。
作為本發明的藥物，聚卡波非鎂本身可以直接使用，或選擇性地，加入一種或多種本領域廣泛使用的藥用添加劑製備成一種口服製劑的藥用組合物。口服製劑藥用組合物的種類沒有特別限制。例子包括固體製劑，如片劑，膠囊劑，顆粒劑，細顆粒和散劑，或含水製劑如懸浮液和糖漿等。其中，優選固體製劑如片劑，膠囊劑，和顆粒劑。對於片劑，除如糖衣或明膠衣的包衣外，可進行合適的包衣如腸衣用於控制溶出度和崩解度。藥用添加劑的種類沒有特別限制。例如，賦形劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，顯色劑，和矯味劑可以適當的組合使用。為了提高藥用成分的崩解度，例如，日本專利號2609022，日本專利申請公報8-198761號(特開平8-198761)等提出的對於含有聚卡波非鎂的藥用組合物的方法可以適當的使用。
更確切地說，製備藥用組合物可以使用例如下述的崩解劑，羧甲基澱粉鈉，羧甲纖維素，交聯羧甲纖維素鈉，硬脂酸鈣，結晶纖維素，羧甲纖維素鈉，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，小麥澱粉，低取代羥丙基纖維素，甲基纖維素，玉米澱粉，土豆澱粉，羥乙基甲基纖維素，羥丙基澱粉，羥丙基甲基纖維素，偏矽酸鋁酸鎂，和部分α-化澱粉等；乾燥劑，例如乙基纖維素，矽酸鎂，輕質無水矽酸，合成矽酸鋁，硬脂酸鎂，純化蟲膠，和聚乙二醇；分散劑，例如羧基乙烯基聚合物，蔗糖脂肪酸酯，多種聚氧乙烯氫化蓖麻油，多種聚山梨酯等；穩定劑，例如硬脂酸鉀和硬脂酸鋁等，並且進一步可使用崩解輔助劑，表面活性劑，填充劑，潤滑劑等，適宜地添加矯味劑，芳香劑等，如果必要，通過造粒法製得顆粒劑，然後造粒後壓製成片劑。
雖然不拘泥於任何特定理論，聚卡波非鎂具有適度軟化糞便和增加排便量的活性。因此，本發明的藥物可以用於預防和/或治療便秘。此外，本發明的藥物可以用於預防和/或治療便秘引起的病症如消化器官疾病。本發明藥物適用的便秘種類沒有特別限制。該藥物適用於任何功能性紊亂引起的便秘，例如，結腸運動降低，結腸痙攣，或直腸的排便反射降低，或器官性紊亂引起的便秘，如腸運送紊亂，結腸變形，或直腸或肛門狹窄。並且，該藥物適用於急性和慢性便秘。根據另一種分類，該藥物適用於任何一過性的單純便秘，習慣性(長期)便秘(例如張力缺乏便秘，直腸產生的便秘，痙攣便秘)，或具有症狀的便秘(一種有規律的疾病如直腸器官性紊亂，甲狀腺機能低下，消化性潰瘍，胰腺疾病，膽管疾病)。此外，該藥物適用於由藥物引起的便秘，例如，鎮靜止痛藥的使用。其中，本發明的藥物尤其適用於功能性紊亂引起的便秘，更加適用於腸道易激症候群便秘型和交替腸道易激症候群便秘型。在腹部檢查例如灌腸X射線透視檢查或內鏡檢查之前，本發明的藥物可以作為一種預處理藥物用於大腸的清淨。
此外，雖然不拘泥於任何特定理論，當聚卡波非以鎂鹽的形式使用時，因鎂的作用引起水主動分泌到腸內，結果是，糞便可以變得有效的鬆散，而基於聚卡波非的高效水保留作用，又可以避免水樣便或過於鬆散便。而且，雖然不拘泥於任何特定理論，如本說明書實施例中所示，當聚卡波非的鈣鹽聚卡波非鈣與常用瀉藥氧化鎂聯合使用時，即使低劑量也會導致腹瀉，然而本發明的藥物不會引起腹瀉這種副作用。本發明藥物的優越活性，即對便秘的高效力和不引起腹瀉的副作用，是首次通過使用鎂作為聚卡波非的對應離子而實現的。因此，這就證明了該藥物與聚卡波非鎂與含有鎂的鹽類瀉藥如氧化鎂聯合使用的療法有本質上的不同。
此外，由於腸對鎂的吸收低於鈣，並且這種吸收不易被維生素D影響，因此本發明的藥物預計會降低致高鹼土金屬血症(hyper-alkali-earth-metalemia)的危險。此外，因為磷酸鈣和草酸鈣極不易溶於水並且經常成為結石的主要成分，由於這些微溶或不溶的鈣鹽，聚卡波非鈣具有導致腎病或結石的危險。有報導稱鎂增加草酸鈣的溶解度，從而抑制草酸鈣和磷酸鈣的沉澱，因而氫氧化鎂降低了結石的發生概率(例如，Journal of Urology Vol.124770-774(1980))。在日本已經能夠獲得含有氧化鎂的藥物，它被核准實施由於「預防尿路草酸鈣結石的產生」。因此，通過使用本發明的含有聚卡波非鎂鹽的藥物，降低引起腎病和結石的危險是可能的。就治療便秘的效果而言，本發明的藥物是聚卡波非鈣兩倍或更高的效力。相應地，劑量的降低也可以改善基於螯合物的形成而受到影響的其他藥物的吸收。
本發明藥物的使用劑量和次數沒有特別限制，根據症狀程度，患者狀況如年齡，體重和性別或同時使用的藥物種類進行適當的選擇。例如，常規地，大約100至10000mg，優選大約200至6000mg，更優選大約500至3000mg，成人每天口服一次或幾次。本發明的藥物可以與其他用於治療便秘的緩瀉藥聯合使用，或與具有其他功效的藥物聯合使用。
本發明提供的食品含有聚卡波非鎂和必須的其他無機成分，胺基酸等，可以作為一種健康食品使用。本發明食品的種類沒有特別限制。例如，適當量的聚卡波非鎂可以加入健康飲料，點心，和半成食品中。因為聚卡波非鎂低毒性不被消化道吸收，作為一種健康食品，本發明含有前述聚卡波非鎂的食品有利於調節便秘直接或間接所致的身體不適，並且保持身體健康。
實施例本發明將通過實施例作進一步的說明。但是，本發明的範圍不限於下述實施例。在下述實施例中，聚卡波非鎂有時縮寫為MgPC，聚卡波非鈣縮寫為CaPC。
實施例1聚卡波非鎂的製備聚卡波非100g(Noveon公司Noveon聚卡波非AA-1)和氧化鎂28g加入6L蒸餾水中，混合物在80℃下攪拌過夜。通過過濾收集得到的鎂鹽，用蒸餾水洗滌。得到的樹脂在80℃下乾燥48小時後粉碎，然後80℃下減壓乾燥24小時得到100g白色至淡灰黃色粉末。
實施例2片劑的製備聚卡波非鎂，乳糖，玉米澱粉，和鄰苯二甲酸醋酸纖維素(或結晶纖維素)按處方所述的成分比混合，混合物通過加入適量的水造粒，然後在60℃下乾燥5小時。顆粒通過16目篩，按處方量進一步混合加入硬脂酸鈣來獲得用於壓制的粉末。粉末被分份以便於每片含有250mg的聚卡波非鎂，壓制獲得片劑。
實施例1的處方聚卡波非鎂 250mg乳糖適量鄰苯二甲酸醋酸纖維素 60mg(或結晶纖維素)玉米澱粉 20mg硬脂酸鈣 4mg總計400mg測試實施例1聚卡波非鎂和聚卡波非鈣對排便作用的比較在兩天內比較CaPC和MgPc對正常雄性狗排便的影響，對照組給予明膠膠囊。每種測試物質，都裝入明膠膠囊，進食後大約30分鐘，口服給藥如表1所示的劑量，每天兩次，共兩天。給藥後立即從口灌入100ml水。灌水後，用一個代謝籠收集每24小時狗的糞便，共3天，包括恢復的天數，測量糞便的溼重。收集後，糞便在烘乾機內80℃乾燥12至24小時，測量糞便的乾重，計算出糞便中水的含量比例。在測試階段，隨著時間的推移來觀察排便的狀態和糞便的情況，通過交叉給藥幾次來完成檢驗。
表1
*每天兩次給藥表2顯示給藥第一天的糞便重量，糞便中的水量和糞便含水率。給藥第一天(0-24小時)，與對照組比較，2,000mg/kg的MgPC顯著增加了糞便的溼重，乾重，和水分量，糞便含水率沒有變化。此外，1,000mg/kg MgPC試驗組與2,000mg/kgCaPC試驗組的糞便量幾乎相同，這表明MgPC的功效是CaPC功效的兩倍或更多。
表2
所示數據是3隻動物的平均值±標準偏差糞便中的水量＝糞便溼重-糞便乾重糞便含水率＝糞便中的水量/糞便溼重×100(％)*p＜0.05，**p＜0.01與對照組有顯著差異(Dunnett)表3顯示給藥期間(二天)的糞便重量，糞便中的水量和糞便含水率和其他。MgPC試驗組在給藥期間(0-48小時)，與對照組相比，糞便的溼重，乾重，含水量劑量依賴性的有了顯著增加，糞便含水率幾乎與對照組相同，這表明維持了糞便的正常狀態。在2000mg/kg/天CaPC試驗組中，糞便的溼重和乾重有顯著增加。但是，糞便含水率與對照組相比有所降低，並且該比例比2000mg/kg/天MgPC試驗組有明顯降低，這表明糞便有變幹和硬的趨勢。
表3
所示數據是3隻動物的平均值±標準偏差糞便中的水量＝糞便溼重-糞便乾重糞便含水率＝糞便中的水量/糞便溼重×100(％)*p＜0.0 5，**p＜0.01與對照組有顯著差異(Dunnett)#p＜0.05與2000mg/kg的MgPC組有顯著差異(t檢驗)這清楚的表明，對於便秘的治療，MgPC功效是CaPC的兩倍或更多，並且顯效時間短。此外，MgPC與CaPC相比，促進排便不降低糞便含水率並幾乎接近正常水平，同時不增加糞便含水率。
測試實施例2單獨使用聚卡波非鎂和聚卡波非鈣及氧化鎂(MgO)聯合使用對排便的影響比較了單獨使用MgPC和CaPC及MgO聯合使用對正常雄性狗的排便的影響。餵食後30分鐘，口服給予如表4所示劑量的測試物質，一天兩次。給藥後立即從口灌入100ml水。根據MgPC中含有的鎂(Mg)和聚卡波非(PC)的量換算出組合物中的劑量，確定CaPC和MgO的量為了大致與MgPC的處方量相同。灌水後，用狗用代謝籠，收集給藥後從1小時至24小時累積的狗糞便，測量糞便的溼重。測量後，糞便在烘乾機內80℃乾燥24小時，測量糞便的乾重，計算出糞便中的水量和糞便含水率。在測試階段，隨著時間的推移來觀察排便的狀態和糞便的情況，通過交叉給藥幾次來完成檢驗。
表4
*一天兩次給藥表中「+」表示聯合給藥表5顯示糞便的狀態。漿糊狀便和水樣便被確定為腹瀉。對照組和給予500，1,000和2,000mg/kg/天MgPC的試驗組呈現正常糞便，而CaPC+MgO聯合使用在由低到高的全部劑量範圍內出現腹瀉。
表5
a)( )表現症狀的數量/使用的數量表6顯示糞便重量，糞便含水率和其他。MgPC劑量為500，1,000和2,000mg/kg/天的試驗組中糞便的溼重，乾重，水量，和糞便含水率增加與劑量有關，與對照組比較，1,000mg/kg/天或更高劑量在糞便的溼重，乾重，水量方面有顯著區別。給予CaPC+MgO聯合使用的組，糞便的溼重，乾重，水量，和糞便含水率劑量依賴性增加。與對照組比較，關於糞便的溼重，水量，和含水比例，從低劑量至高劑量的整個範圍內有明顯區別，關於糞便的乾重，中高劑量有顯著差異。當MgPC單獨使用與CaPC+MgO聯合使用比較時，糞便的溼重，水量，和含水率在低劑量時有顯著差異，高劑量時水量和含水率有顯著差異。任何劑量的糞便乾重幾乎相同並且沒有顯著差異。
表6
糞便中的水量＝糞便溼重-糞便乾重糞便含水率＝糞便中的水量/糞便溼重×100(％)*p＜0.05，**p＜0.01與對照組有顯著差別(Dunnett)#p＜0.05與500mg/kg的MgPC組有顯著差別(t檢驗)$p＜0.05與2000mg/kg的MgPC組有顯著差別(t檢驗)通過上述實驗結果，可知對於糞便乾重的增加，單獨使用MgPC和聯合使用CaPC+MgO沒有區別。然而，CaPC+MgO聯合使用組的糞便含水量顯著的增加導致腹瀉，單獨使用MgPC的組，促進正常排便，因為糞便含水量與糞便的乾重相匹配。相應地，含有Mg的鹽類瀉藥與CaPC聯合使用引起腹瀉，但是MgPC不會引起腹瀉，這清楚地表明後者對促進排便有較好的作用，這與含Mg的鹽類瀉藥與CaPC聯合使用的作用有本質區別。
實施例3在下述實施例中，「超純淨水(商品名)」(正起藥品工業株式會社)被當作水用，除非明確地指代其他。實施例中FYP粉末X射線分析在下述條件下完成。
儀器RINT2500V(理學電機公司)X射線管Cu-KαX射線輸出值50KV-300A掃描速度4.0°/分鐘掃描間隔0.02°掃描範圍2至70°狹縫寬DS-0.5°，RS-0.15毫米，SS-0.5°在聚卡波非10g和碳酸氫氧化鎂6.7g中加入600ml水，混合物在80至85℃下攪拌12小時，完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入500ml水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。產生的沉澱在70℃下乾燥12小時，粉碎，120℃下減壓4小時進一步乾燥，得到大約14g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰(圖1)。
實施例4在聚卡波非20g和碳酸氫氧化鎂13.4g中加入600ml水，混合物在室溫下攪拌1小時，然後在80至85℃下進一步攪拌1小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入500ml水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。產生的沉澱在70℃下乾燥12小時後粉碎，120℃下減壓4小時進一步乾燥，得到大約25g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例5在聚卡波非20g和碳酸氫氧化鎂13.4g中加入600ml水，混合物在室溫下攪拌1小時，然後在80至85℃下進一步攪拌3小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入500ml水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。產生的沉澱在70℃下乾燥12小時後粉碎，120℃下減壓4小時進一步乾燥，得到大約25g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例6在聚卡波非20g和碳酸氫氧化鎂13.4g中加入600ml水，混合物在室溫下攪拌1小時，然後在80至85℃下進一步攪拌5小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入500ml水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。產生的沉澱在70℃下乾燥12小時後粉碎，120℃下減壓4小時進一步乾燥，得到大約25g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例7在聚卡波非10g和碳酸氫氧化鎂6.7g中加入600ml水，混合物在室溫下攪拌12小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入500ml水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。沉澱以實施例1中相同的方式進行處理，得到大約14g最終產品，為白色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例8在聚卡波非10g中加入600ml水，80至85℃下加熱，向混合物中加入6.7g碳酸氫氧化鎂，攪拌12小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入500ml水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。沉澱以實施例1中相同的方式進行處理，得到大約14g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例9在聚卡波非20g和碳酸氫氧化鎂13.4g中加入600ml水，混合物在室溫下攪拌1小時，然後在50℃下進一步攪拌3小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入500ml水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。產生的沉澱在70℃下乾燥12小時後粉碎，120℃下減壓4小時進一步乾燥，得到大約25g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例10在聚卡波非200g和碳酸氫氧化鎂134g中加入6.0L水，混合物在80至85℃下攪拌12小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入2.0L水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。產生的沉澱在70℃下乾燥24小時後粉碎，120℃下減壓4小時進一步乾燥，得到270g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例11在聚卡波非20g和碳酸氫氧化鎂11.6g(SIGMA；M-7179，批號67H1525)中加入600ml水，混合物在80至85℃下攪拌12小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入400ml水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。產生的沉澱在70℃下乾燥24小時後粉碎，120℃下減壓4小時進一步乾燥，得到25g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例12在聚卡波非200g和碳酸氫氧化鎂134g中加入6.0L淨化水，混合物在78至80℃下攪拌1小時50分鐘。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入2.0L淨化水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。產生的沉澱在70℃下乾燥40小時後粉碎，120℃下減壓4小時進一步乾燥，得到250g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例13
在聚卡波非5.0g和磷酸鎂4.68g中加入300ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入200ml水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。收集得到的沉澱在70℃下乾燥12小時後粉碎，120℃下減壓4小時進一步乾燥，得到7.7g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例14向碳酸氫氧化鎂6.7g中加入300ml水，室溫下攪拌的同時向混合物中加入10g聚卡波非，在50℃下進一步攪拌6小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入200ml水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。沉澱以實施例1中相同的方式進行處理，得到大約11g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例15在聚卡波非10g和碳酸氫氧化鎂6.7g中加入300ml普通水(普通自來水)，混合物在室溫下攪拌1小時，然後在50℃下進一步攪拌12小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入200ml普通水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。沉澱在70℃下乾燥12小時後粉碎，120℃下減壓4小時進一步乾燥，得到大約12g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
實施例16在聚卡波非10g和碳酸鎂5.85g(ACROS ORGANICS；41340-5000，批號A016427201)中加入600ml淨化水，混合物在70至75℃下攪拌12小時。完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入400ml淨化水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。沉澱在70℃下乾燥24小時後粉碎，120℃下減壓4小時進一步乾燥，得到9.4g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，沒有檢測出氫氧化鎂的峰。
對比實施例1在聚卡波非100g和氧化鎂28g中加入6L水，混合物在85℃下攪拌24小時，完成攪拌後，棄去上清液。向沉澱物中加入2L水，然後攪拌，洗滌，抽濾獲得沉澱。沉澱以實施例7中相同的方式進行乾燥後粉碎，得到大約110g最終產品，為淡灰黃色粉末。得到的聚卡波非鎂進行X射線粉末分析。結果是，氫氧化鎂的峰被檢測出(圖2)。
對比實施例2在聚卡波非10g和氫氧化鎂4.0g中加入600ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。結果是，氫氧化鎂不溶於溶液中，沒有獲得產品。
對比實施例3在聚卡波非10g和氯化鎂6.7g中加入600ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。結果是，沒有獲得產品。
對比實施例4在聚卡波非1g和硫酸鎂0.836g中加入600ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。結果是，沒有獲得產品。
對比實施例5在聚卡波非10g和硝酸鎂17.8g中加入600ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。結果是，反應溶液變為酸性(pH 3.0至4.0)，沒有鹽生成，沒有獲得產品。
對比實施例6
在聚卡波非10g和次磷酸鎂18g中加入600ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。結果是，沒有獲得產品。
對比實施例7在聚卡波非5.0g和磷酸氫鎂6.07g中加入300ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。結果是，沒有獲得產品。
對比實施例8在聚卡波非10g和醋酸鎂14.9g中加入600ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。結果是，沒有獲得產品。
對比實施例9在聚卡波非5.0g和甲酸鎂5.2g中加入300ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。結果是，沒有獲得產品。
對比實施例10在聚卡波非5.0g和乳酸鎂8.93g中加入300ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。結果是，沒有獲得產品。
對比實施例11在聚卡波非5.0g和草酸鎂5.16g中加入300ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。結果是，沒有獲得產品。
對比實施例12在聚卡波非5.0g和檸檬酸鎂7.11g中加入300ml水，混合物在85℃下攪拌24小時。結果是，沒有獲得該產品。
工業實用性本發明的藥物能用於預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症，並且對促進正常排便顯示高效力，而不會引起如水樣便、過於鬆散便，或高鈣血症的副作用。而且，根據本發明的方法，具有高純度實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂可以方便的製得。
權利要求
1.用於預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症的藥物，含有聚卡波非鎂作為活性成分。
2.根據權利要求1的藥物，用作緩瀉藥。
3.根據權利要求1或2的藥物，用於預防和/或治療功能性腸疾病中的便秘和/或便秘引起的病症。
4.根據權利要求1至3任何一項的藥物，用於預防和/或治療腸道易激症候群中的便秘和/或便秘引起的病症。
5.根據權利要求1的藥物，用於預防，緩解，改善，或治療異常排便或便秘引起的消化道異常。
6.用於腸檢查的預處理劑，含有聚卡波非鎂作為活性成分。
7.含有聚卡波非鎂的食品。
8.製備聚卡波非鎂的方法，包括聚卡波非與碳酸鎂化合物或磷酸鎂化合物反應的步驟。
9.根據權利要求8的方法，其中碳酸鎂化合物是碳酸鎂或碳酸鎂氫氧化物。
10.根據權利要求8或9的方法，用於製備實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂。
11.根據權利要求8至10任何一項所述方法得到的實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂。
12.實際上不含氫氧化鎂的聚卡波非鎂。
13.根據權利要求11或12的含有聚卡波非鎂的藥物。
14.根據權利要求1至6任何一項的藥物，其中的聚卡波非鎂是權利要求11或12所述的聚卡波非鎂。
15.根據權利要求7的食品，其中聚卡波非鎂是權利要求11或12所述的聚卡波非鎂。
全文摘要
含有聚卡波非鎂作為一種活性成分的藥物，用於預防和/或治療便秘和/或便秘引起的病症。本發明的藥物對促進正常排便具有高效力，而不會引起如水樣便，過於鬆散便，或高鈣血症的副作用。
文檔編號A61P1/10GK1662247SQ03814869
公開日2005年8月31日 申請日期2003年6月26日 優先權日2002年6月26日
發明者加藤日出男, 永田治, 中野浩行, 岡本康志, 慄田直樹, 田中一平, 井上正, 井上勗, 雨田淳一郎 申請人:株式會社富士藥品