用於治療便秘的藥物組合物及其製備方法

2023-06-02 08:47:36

專利名稱：：用於治療便秘的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及用於治療便秘的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
：便秘是臨床上一種常見病症，據不完全統計約3%的年輕人和20%的老年人患有本病症，嚴重影響人們的健康和生活。其主要表現為排便間隔時間延長，大便乾結難解，或雖有便意而排出困難等。便秘分為功能性和器質性便秘，而臨床上功能性便秘更常見。便秘形成後，輕則因腸道內有害物質不能及時排出而產生頭暈、噁心、心煩易怒、失眠、腹脹等一系列自體中毒症狀，重者引起結腸黏膜，特別是直腸黏膜不同程度的炎性改變，甚至誘發或加重痔瘡、直腸潰瘍等病，還可加重高血壓、冠心病、充血性心衰、譯喘等許多'f曼性病，並易誘發中風。近年來，有人進行了中藥單味藥和複方對胃腸動力學影響研究。發現中藥對胃腸動力學方面有雙重調節作用，使消化道處於新的動態平衡。研究者認為，便秘多由飲食失節、情志失和素體虛弱等因素所致。病位為大腸；與肺、胃、脾、腎、肝有關。在病因病機方面分為陰虛液涸，舟楫難行；氣血虧虛，腸燥失運；陽虛陰凝，髒寒腸冷；胃腸燥熱、糟粕內結；氣鬱食滯，通降受阻五類。在臨床治療方面，著重立足於調陰陽，補氣血，保津液，潤腸通便。有的人以基本方為主，進行辨證加減；有的是進4亍辨i正分型治療，均取得一定療效。在藥物研究方面，有人發現枳實、枳殼在低濃度時可使胃腸收縮節律增強，促進排空，而在高濃度時則對腸管呈抑制作用，可降低平滑肌張力，解除痙攣。促胃動力中藥有大黃、番瀉葉、木香、檳榔、大腹皮、芒硝、萊菔子、麻仁等。目前市場上可供選擇的通便中成藥有清熱通便類如大黃通使_衝劑、大黃通便膠嚢、當歸龍薈丸；行氣導滯消積類如六味消膠嚢、通便寧；健脾益腎通便類如便通膠嚢、便秘通；清熱潤腸通便類如麻仁軟膠嚢、麻仁"交嚢。總之，上述的研究對於本病症的糹果索確取得了不少成績，但到目前為止，主要是瀉下通腑類藥物研究較多，此類藥物服時即通，停用則秘，而且愈服愈秘，與陰虛津少腸燥有關。現代醫學認為，長期使用剌激性瀉藥可減弱腸壁的應激性，導致便秘加重。在滋陰生津、增水行舟治療方面研究相對較少，可供選才奪的藥物有限。臨床實踐中陰虛津少型使_秘、多見。如^T進一步提高此類便秘的療效仍是臨床工作中需要解決的問題。具體而言，目前治療使_秘的藥物主要以瀉藥為主。按其作用原理可分為四類(l)容積性瀉藥。為一些不易被腸壁吸收而又易溶於水的鹽類離子。服後在腸內形成高滲鹽溶液，吸收大量水分並阻止腸道吸收水分，使腸容積增大，對腸黏膜產生刺激，從而增加腸蠕動產生排便。如硫酸鎂、硫酸鈉等。(2)刺激性瀉藥。此類藥物本身或其體內代謝產生刺激腸壁，使腸道蠕動增加，從而促進大便排出。如比沙可定、酚酞、蓖麻油等。(3)潤滑性瀉藥。又稱大便軟化劑，此類藥物能潤滑腸壁，軟化大便，使大便易於排出。如液狀石蠟、甘油、開塞露等。(4)潤溼性瀉藥。為一些具有專W更作用的表面活性劑，可降低大便表面張力，使水份浸入大便，使之膨脹、軟化，便於排出。如多庫酯鈉等。此外還有一些中藥製劑，如潘瀉葉、麻仁丸等。這些瀉藥雖然可以通便，但用藥之後往往又出現繼發性便秘。同時，瀉藥可使身體丟失大量水分和電解質，容易引起機體的水和電解質紊亂。還可能造成腸壁細胞功能和形態的變化，從而引起大腸上皮的損傷。另外還可能引起對這類瀉藥依賴的惡性循環。
發明內容本發明的目的是提供一種藥物組合物，其主治屬於陰虛腸燥型的功能性便秘。本發明的另一目的是提供一種標本兼治的用於在治療功能性i"更秘、的藥物組合物。在本發明的一個發明，提供一種用於治療便秘的藥物組合物，包含下歹'J糹且分；也黃18~25重量份、玄參18—25重量份、當歸6~11重量4分、杉M二6-ll重量份、肉汰蓉6~11重量4分、火麻^f二611重量份、決明子6~11重量份、枳實6~11重量份以及蘆薈3~6重量份。在本發明的另一發明，提供一種用於治療便秘的藥物組合物，其由包含下列組分的中草藥製成地黃1825重量份、玄參18~25重量4分、當歸6~11重量份、杉M二6-11重量份、肉厭蓉6~11重量份、火麻仁611重量份、決明子611重量份、枳實6~11重量份以及,薈3~6重量4分。該藥物組合物可以進一步包含適宜的f武形劑和其4也輔泮牛。在本發明的第三方面，提供一種製備用於治療便秘的藥物組合物的方法，包括用乙醇或水或乙醇和水的混合物提取包含下列組分的藥材混合物的步驟18~25重量份地黃、18~25重量份玄參、6-11重量4分當歸、6—11重量份杉M二、6~11重量份肉厭蓉、6~11重量份火麻仁、6~11重量份決明子和6~11重量份枳實，然後將獲得提取物與3~6重量份的蘆薈粉混合。優選地，將當歸、桃仁、火麻仁、決明子的混合物用乙醇水溶液回流提取，將地黃、玄參、肉蓯蓉、枳實加水煎煮提取。本發明提供的藥物組合物對於陰虛腸燥型功能性便秘顯示出良好的效果，適用於例如大便乾結，口燥咽幹，五心煩熱，午後低熱，小便短黃，舌紅、少苔，脈細數者。該藥物組合物組方精練、藥效確切、針對性強、配伍嚴謹。所用藥物寒涼不傷胃，陰柔不呆》帶，津血可互生，/人而達到治病,，本的目的。具體實施例方式本發明的藥物組合物既針對功能性便秘陰虛津虧、腸道失潤這一主要病機，確立相應的治則治法，又依據中藥的藥性理論，順應了六腑"以通為用、以降為順"的特性。由地黃、玄參、當歸、桃仁、肉蓯蓉、火麻仁、決明子、枳實、，薈共九味中藥組成。方中以甘寒之地黃滋陰壯水，生津潤燥，補而不月武，玄參鹹寒，養陰增液而潤下共為君藥；當歸養血潤腸通便，桃仁活血潤燥，肉蓯蓉質地柔潤，益精血，潤腸通便，火麻仁質潤多脂而潤腸燥，決明子性質涼潤而潤腸通i"更共為臣藥；枳實辛4亍苦降，寬腸下氣，助大腸傳導之力，蘆薈蕩滌積滯而通下，共為方中之佐藥。儲藥合用使陰津得生，腸燥得潤，傳化復常，其便自通。故適應於功能性便秘屬陰虛腸燥證者。該藥物組合物組方精練、藥效確切、針對性強、配伍嚴謹。所用藥物寒涼不傷胃，陰柔不呆滯，津血可互生，從而達到治病求本的目的。藥物ia合物該藥物組合物的主要成分配方的重量比為地黃、玄參各18~25重量份，當歸、桃仁、肉蓯蓉、火麻仁、決明子、枳實各6~11重量份，蘆薈36重量份。作為優選，該藥物組合物的主要成分配方的重量比為地黃、玄參各20-23重量份，當歸、桃仁、肉蓯蓉、火麻仁、決明子、枳實各79重量份，蘆薈3.5~6重量份。作為最佳實施方式，該藥物組合物的主要成分配方的最佳重量比為地黃、玄參各40重量份，當歸、桃仁、肉蓯蓉、火麻仁、決明子、枳實各16重量份，蘆薈8重量份。在本發明的一種實施方式中，該藥物組合物可以是以上述各成分的中藥材混合物形式。在這種情況下，服用者可以直接將地黃、玄參、當歸、杉^仁、肉蓯蓉、火麻仁、決明子、枳實按上述重量比用水煎煮40~240分鐘，然後向所得湯藥中加入上述比例的聲薈粉。使用者可以分數次煎煮，每次煎煮40~60分鐘，例如，分四次煎煮，第一次80分鐘，第二次60分鐘，第三次50分鐘，第四次40分鐘。每次煎煮可以加入1.5-5.0倍重量的水。對於這種形式的藥物組合物，月良用者在月良用時可通過常身見方法煎煮該組合物，例如用3-10倍重量、優選3-8倍重量、更優選3-5倍重量的水煎煮該組合物。每劑可以按;也黃18~25g、玄參18~25g、當歸6llg、杉M二6—llg、肉汰蓉6llg、火麻^f二6—llg、決明子6-llg、枳實6-llg和蘆薈36g的量配製，並且煎煮40分鐘至2小時。優選地，蘆薈可以在煎煮後加入。對於具體的用量，醫生可以才艮據服用者病情的具體情況酌情增減。在本發明的一種優選的實施方式中，該藥物組合物可以是由以上述各成分的中藥材製成的中成藥的形式。在這種情況下，需要使用溶劑提取各藥材組分中的有效成分，然後通過濃縮、乾燥得到植物提取物。中成藥藥物組合物的製備在本發明的藥物組合物是由上述各中藥材製成的中成藥形式的情況下，優選採用乙醇、水或者醇水混合物進行提取。在本發明中，,薈不需要提取，可以在粉碎成粉末之後直接加到其他植物組分的提取物中。所述提取可以是將除蘆薈之外的各種藥材按前述配比混合後在適量的水、乙醇或者醇水混合物中煎煮或者回流。在這種情況下，提取通常是在414倍重量，優選512倍重量，更優選5~10倍重量的溶劑煮沸1-3小時。在採用醇水溶液作為提取溶劑的情況下，優選4吏用60~80%(重量比)的乙醇水溶液，當然，30~59%和81~95%的乙醇溶液也可以4吏用。該提取可以分兩次或三次進^於。例力口，第一次4是取可以在712倍重量，優選8~10倍重量的溶劑中進4亍1~3小時，優選1.5-2.5小時。第二次可以在5~8倍重量，優選5-7倍重量的溶劑中進4亍1~3小時，優選1.5-2.5小時。然後合併提取液，濃縮成浸膏，加入,薈粉末，再經常規程序製成根據本發明的藥物組合物。在一種更加優選的實施方式中，將當歸、桃仁、火麻仁、決明子作為第一組，將地黃、玄參、肉蓯蓉、枳實作為第二組，兩組分開提取，在一種更加優選的實施方式中，利用60~80%的乙醇回流提取第一組，並且通過在水中煎煮數小時提取第二組。這種方式是有利的，因為地黃主要含有環烯醚萜苷類，如梓醇苷、益母草苷、二氫梓醇等水溶性成分，另含多種糖類、胺基酸、有機酸等；文獻報導地黃水煎劑具有明顯抗炎和抗凝血酶作用，乙醇提取物則具有明顯的止血作用，而水溶性成分梓醇苷有遲緩瀉下的作用，故宜水提。玄參主要含有玄參苷、哈巴苷、桃葉珊瑚苷、環烯醚萜類、揮髮油、甾醇類、有機酸等；玄參煎劑具有改善孩吏循環及毛細血管通透性作用，其水煎液還有降低血壓的作用，故採用水提。肉蓯蓉主含肉蓯蓉苷、洋丁香酚苷、海膽苷等，以及多種胺基酸和糖類，其緩瀉成分主要為無機鹽和親水性膠質類多糖，故宜採用7K提。枳實主含揮髮油、黃酮苷類、生物鹼類等成分，水煎劑具有使胃腸平滑肌興奮，收縮節律有力，而所含揮髮油成分對大鼠、豚鼠離體腸管運動有抑制作用，宜釆用水提。當歸中含有蕞本內酯、正丁烯內酯、烯基酞內酯、膽鹼、阿魏酸等醇溶性成分；其醇煎劑具有擴張外周血管、降低血管阻力、加速血流量的作用，阿魏酸則能抑制誘導血小板的聚集釋放反應，改善外周循環，具有明顯抗血栓形成等活血化瘀作用，故宜採用醇提。桃仁主要含有苦杏仁苷、綠原酸、甘油酸酯、不飽和脂肪酸等；桃仁提取物具有改善血液流變學與微循環的作用，其醇提物具有增強豚鼠腸管收縮的作用，脂肪油可潤腸通便，宜採用醇提。火麻仁主含脂肪酸及酯、葫蘆巴鹼、火麻仁油等，其製劑可增加正常或燥結型《更秘才莫型小鼠的Y更粒和重量，亦可刺激腸黏膜4吏分泌液增加，蠕動加快，減少大腸吸收水分，其酊劑可緩慢降低血壓，故宜採用醇提。決明子主含蒽醌類成分，大黃酚、大黃素、大黃酸等為其瀉下主要成分，50%醇提物具緩瀉作用，亦宜採用醇提。聲薈為蘆薈葉汁的濃縮物，主含,薈大黃素苷等多種蒽醌衍生物，具瀉下作用，傳統以其粉末入藥，故可粉碎成細粉直接入藥。作為進一步的優選，為了更充分地提取出藥物成分，可以將經過兩次醇水提取後第一組的藥渣與經過一次或兩次水糹是取後的第二組的藥渣混合，再經過一次水提取，該混合提取可以進行4交短的時間，例如進行40分鐘至1.5小時。發明人發現，這種工藝具有顯著的優勢。這在後面的實施例中將會"R到。在前述實施方式的情況下，作為進一步的優選，可以用5-8倍量的70%醇水溶液^是取第一組1~3小時，優選1.5~2小時後，再用3~6#皮量的70。/。醇7JC溶液提取1~2.5小時，優選1~2小時。而且，用6~10陪量的水提取第二組1~3小時，然後將第二組的藥渣與經過兩次提取的第一組藥渣混合，用5-8倍量，優選6~7倍量的7jc再煎煮l~2小時。然後，將各提取物減壓濃縮成浸膏，合併，也可以先合併所有的提取液，再減壓濃縮成浸膏，加入蘆薈細粉，真空乾燥，得到根據本發明的藥物組合物。本領域技術人員在獲得本發明的教導之後容易想到，基於本發明的組方設計，結合傳統中醫組方理i侖，還可以引入一種或悽t種作為"使"藥的藥物組分，例如，甘草。甚至可以引入一種或者數種作為"佐"藥的組分。這些皆涵蓋在本發明的範圍內。在根據本發明的藥物組合物中，還可以引入一種或數種賦形劑或中藥製藥領域常用的其他輔料，以便將該組合物製成各種合適的劑型。對於固體組合物，傳統的賦形劑包括例如乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、微粉矽膠、低取代羥丙纖維素、聚維酮、歐巴代、玉米朊、羧曱基澱粉鈉等。液體的藥學可施的組合物的製備可以通過例如將本文所述的活性化合物以及可選的藥用賦形劑溶解或分散(等等)在諸如水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等的賦形劑中，藉此形成懸浮液。如果需要，要給藥的藥物組合物還可以包含少量的無毒輔助賦形劑，諸如溼潤劑或乳化劑等。對於口服給藥，該組合物一般採用片劑或膠嚢劑的形式，或者可以是含水或無水溶液、懸浮液或糖漿。片劑和月交嚢是優選的口月良給藥形式。用於口服用途的片劑和膠嚢一般包括一種或多種常用賦形劑，如乳糖和玉米澱粉。通常還可以加入潤滑劑，如硬脂酸4美。當使用懸浮液時，可以將活性劑與乳化和懸浮賦形劑結合。如果期望，還可以加入增p未劑、賦色劑和/或甜p未劑。可以引入口服製劑的其他可選賦形劑包括防腐劑、懸浮劑、增稠劑等等。例如，可以向本發明的組合物中引入微粉矽膠、聚維酮、低取代羥丙基纖維素(以其為商品名的商品4艮容易從市場上購得)、硬^脂酸4美等，還可以加入粘合劑、潤滑劑等，這些助劑皆可以在國內外市場輕易購4尋。本發明的藥物組合物可以製成粉劑、片劑、膠嚢劑、顆粒劑、丸劑、糊劑，其中優選為片劑、膠嚢劑和丸劑。實施例實施例1蘆薈5重量份粉碎成細粉備用。當歸、桃仁、火麻仁、決明子各10重量4分，力。70%乙醇回流才是取二次，第一次加6倍量乙醇回流提取2.0小時；第二次加5倍量乙醇回流1.5小時，合併醇4是液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.20(6(TC測)的醇浸膏，備用。i也黃24重量4分、玄參24重量4分、肉汰蓉7重量4分、枳實10重量份加水煎煮二次，第一次加9倍量水，煎煮2.0小時，第二次與醇提後的藥渣合併，加7倍量水煎煮1.5小時，合併煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(60。C熱測)的浸膏，與醇浸膏合併，加入,薈細粉，混合，真空乾燥(乾燥溫度為6(TC，真空度為-0.07~0.08mpa),得幹膏，粉碎成細粉，加入微粉矽膠2.5重量份，混勻，用10%聚維酮的乙醇溶液制粒，過14目篩，6(TC以下乾燥，過16目篩整粒，加入低取代羥丙基纖維素1重量份、硬脂酸鎂0.12重量份，混勻，壓片，包薄膜衣，製成片劑(產品(I))。實施例2聲薈3重量份粉碎成細粉備用。當歸、桃仁、火麻仁、決明子各11重量份，力口65%乙醇回流提取二次，第一次加7倍量乙醇回流提取2.0小時；第二次加5倍量乙醇回流1.5小時，合併醇提液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1,20(60。C測)的醇浸膏，備用。地黃18重量份、玄參25重量份、肉蓯蓉11重量份、枳實7重量份加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2.0小時，第二次與醇提後的藥渣合併，力口7倍量水煎煮1.5小時，合併煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(60'C熱測)的浸膏，與醇浸膏合併，加入蘆薈細粉，混合，真空乾燥(乾燥溫度為60°C，真空度為-0.07~0.08mpa)，得幹膏，粉碎成細粉，加入孩吏粉矽膠2.5重量份，混勻，用10%聚維酮的乙醇溶液制粒，過14目篩，60。C以下乾燥，過16目篩整粒，加入低取代羥丙基纖維素1重量份、硬脂酸鎂O.l重量份，混勻，壓片，包薄膜衣，製成片劑(產品(II))。實施例3蘆薈4重量份粉碎成細粉備用。當歸、桃仁、火麻仁、決明子各8重量份，力卩70%乙醇回流提取二次，第一次加7倍量乙醇回流才是取2.0小時；第二次加5倍量乙醇回流1.5小時，合併醇4是液，回收乙醇，減壓濃縮至相只於密度為1.20(6(TC測)的醇浸膏，備用。地黃20重量〗分、玄參20重量份、肉蓯蓉8重量4分、枳實8重量傷^加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2.0小時，第二次加7倍量水煎煮1.5小時，合併煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(60。C熱觀'J)的浸膏，與醇浸膏合併，加入蘆薈細粉，混合，真空乾燥(乾燥溫度為60°C,真空度為-0.07~0.08mpa),得幹膏，粉碎成細粉，加入微粉矽膠2.5重量份，混勻，用10%聚維酮的乙醇溶液制粒，過14目篩，60。C以下乾燥，過16目篩整粒，加入低取代羥丙基纖維素0.625重量份、硬脂酸鎂0.0625重量份，混勻，壓片，包薄膜衣，製成片劑(產品(III))。實施例4聲薈4重量份粉碎成細粉備用。當歸、桃仁、火麻仁、決明子各8重量份，力卩70%乙醇回流提取二次，第一次加7倍量乙醇回流提取2.0小時；第二次加5倍量乙醇回流1.5小時，合併醇提液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.20(60。C觀'J)的醇浸膏，備用。地黃20重量份、玄參20重量份、肉蓯蓉8重量t分、枳實8重量份加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2.0小時，第二次與醇4是後的藥渣合併，加7倍量水煎煮1.5小時，合併煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(60。C熱測)的浸膏，與醇浸膏合併，加入，薈細粉，混合，真空乾燥(乾燥溫度為60°C，真空度為-0.07~0.08mpa),得千膏，粉碎成細粉，加入微粉矽膠2.5重量份，混勻，用10%聚維酮的乙醇溶液制粒，過14目篩，60。C以下千燥，過16目篩整粒，加入低取代羥丙基纖維素0.625重量份、硬脂酸鎂0.0625重量份，混勻，壓片，包薄膜衣，製成片劑(產品(IV))。藥理學"i平4介1材料1.1藥物麻仁膠嚢，內容物0.35g/粒(試驗中均用膠嚢內容物計算)，由湖南樂邦製藥有限7>司生產，批號040402。臨床成人日用量為2.8g。試驗前用蒸餾水配成所需濃度，供動物灌胃用。甲基^5克酸新斯的明注射液(簡稱新斯的明)，1mg/2ml，由上海信誼金朱藥業有限公司生產，批號為021202，臨床成人日用量為5mg,試驗前用蒸餾水配製成所需濃度，供動物灌胃用。乳果糖口服液(簡稱乳果糖)5g/10ml，由北京安維世製藥有限公司生產，批號為031003，試驗前用蒸餾水配製成所需濃度，供動物灌胃用。1.2i式劑石克酸阿託品注射液(簡稱阿託品)10mg/2ml，由江蘇鹽城製藥廠生產，批號為031102.鹽酸腎上腺素注射液(簡稱腎上腺素)lmg/lml，由上海禾豐製藥有限/>司生產，批號為040324。鹽酸嗎啡注射液(簡稱嗎啡)IOmg/ml，瀋陽第一製藥廠生產，批號為960701。曱狀腺素片，40mg/片，由充州生寶製藥有限公司生產，批號為020812。利血平注射液，1mg/ml，由上海醫禾牛大學紅》真製藥廠生產，糸匕號為010704。阿拉伯膠樹脂，由天津天泰精細化學有限公司生產，批號為941108。氨基曱酸乙脂，由北京西中化工廠生產，批號為970901。氯化鈉注射液，由湖南科倫製藥有限公司生產，批號為040508。1.3試驗動物ICR小鼠，由上海西普爾-必凱實-驗動物有限7>司4是供，許可證號為SCXK(滬)2003-0002.SD大鼠，由上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供，許可證號為SCXK(滬)2003-0002。日本大耳兔，由湖南省衛生防疫站實驗動物繁殖場提供。鼠用全價顆粒飼料由上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供。兔子用全<介顆4立飼並+由湖南省衛生防疫站實-驗動物繁殖場提供。2.方法與結果2.1對正常小鼠小腸炭末推進的影響取ICR小鼠70隻，體重20.5±1.1g，雌雄各半，按性別體重分層隨機分為7組，每組10隻，分別給蒸餾水、產品(I)1.43、2.86、5.72、11.44g/kg、麻仁膠嚢0.364g/kg和新斯的明0.65mg/kg，灌胃給藥，給藥體積為20ml/kg，每天1次，^合藥7天。參照膝奇i編,許^"夯^^f^:才法夢，W93..屍W7，屍336，33S-3W所披露的方法，末次給藥前禁食24小時後，用5%炭末和10%阿拉伯膠製成的藥物混懸液給小鼠灌胃，30分鐘後頸推脫臼處死動物，剖腹，自幽門至回盲部取出小腸，平鋪於玻璃板上，測,J、腸總長度和幽門至炭末前沿距離，計算炭末在小腸內移動距離的百分率，作為小腸推進速度的指標。炭末推進％=幽門至炭末前沿的距離(cm)/總長度(cm)x100%與蒸鎦水比較，產品(1)5.72、11.44g/kg和新斯的明0.65mg/kg使小鼠小腸炭末推進速度明顯加快；產品(I)1.82、2.86g/kg和麻仁膠嚢0.364g/kg使小鼠小腸炭末推進速度加快，但無統計學意義(表1)。2.2對阿託品抑制小鼠小腸推進運動的影響取ICR小鼠70隻，體重20.3±0.7g，雌雄各半，按性別體重分層隨機分為7組，每組10隻，第1、2組給蒸餾水，其餘5組分另'J糹合產口口口(11)2.86、5.72、11.44g/kg、麻^f二月交囊0.728g/kg和#斤#斤的明0.65mg/kg,灌胃《合藥，給藥體積為20ml/kg，每天1次，給藥7天。參照_￡汝遂爭廣盧/#厓秀犬夢夢孩79卯，MG義'中披露的方法，末次給藥前禁食24小時後，用5%炭末和10%阿拉伯膠製成的藥物混懸液給小鼠灌胃，同時腹力空注射阿託品0.02mg/kg,給藥後45分鐘，頸推脫臼處死動物，剖腹，自幽門至回盲部取出小腸，按2.1的方法測小鼠小腸炭墨推進速度。與蒸餾水比較，阿託品組小鼠小腸推進速度明顯減慢；與阿託品組比較，產品(H)5.72、11.44g/kg、麻仁月交嚢0.728g/kg和新斯的明0.65mg/kg均使小腸推進速度明顯增力。；便可通2.86g/kg時使小鼠小腸炭墨推進速度增加，但無統計學意義(表2)。表1.產品(I)對正常小鼠小腸推進運動的影響(5±SD,n=10)tableseeoriginaldocumentpage18與蒸餾7片比4交'P〉0.05,''P〈0.05，'''PO.01.表2.產品(II)對阿託品負荷小鼠小腸推進運動的影響(5±SD,n=10)tableseeoriginaldocumentpage18與蒸餾水比較++0.05，P<0.05,PO.Ol。2.3對腎上腺素抑制小鼠小腸推進運動的影響取ICR小鼠70隻，體重20.3土0.7g，雌雄各半，按性別體重分層隨機分為7組，每組10隻，按2.2方法給藥，只是實驗樣品使用的是產品(III)。參照；汝俊爭廣乂Z/^厓^大夢夢孩W卯，MG義745中4皮露的方法，末次給藥前禁食24小時後，用5%炭末和10。/。阿拉伯膠製成的藥物混懸液給小鼠灌胃，同時腹腔注射腎上腺素lmg/kg，給藥後45分鐘，頸推脫臼處死動物，剖腹，自幽門至回盲部取出小腸，按2.1的方法測小鼠小腸炭墨推進速度。與蒸餾水比較，腎上腺素組小鼠小腸推進速度明顯減慢；與腎上腺素組比較，產品(III)2.86、5.72、11.44g/kg和麻仁月交嚢0.728g/kg均使小腸推進速度明顯增加；新斯的明0.65mg/kg時使小鼠小腸炭墨4,進速度增加，〗旦無統計學意義(表3)。表3.產品(III)對腎上腺素負荷小鼠小腸推進運動的影響(5±SD,n=10)物藥物劑量炭末推進百分率(％)蒸餾水腎上腺素腎上腺素+產品(m)腎上腺素+麻仁膠嚢腎上腺素+新斯的明20ml/kg1mg/kg2.86g/kg5.72g/kg11.44g/kg0.728g/kg0.65mg/kg48.1±6.832.1±9.5+++43.3±6.5**53.9±10,9***61.9±8.6***50.4±9.7*"40.0±12.7*與蒸餾水比4交+++P<0.01;與腎上&良素組比4交*P>0.05,**P<0.05，***P0.05,**P<0.05，***P<0.01.2.5對陰虛小鼠小腸推進運動的影響取ICR小鼠60隻，體重20.4±0.8g。雌雄各半，按性別體重分層隨機分為6組，每組10隻。參照任龍《爭""7義6S5中披露的方法，第1組小鼠給蒸餾水作為正常對照，其餘5組小鼠給曱狀腺素150mg/kg、利血平1mg/kg灌胃10天製備陰虛小鼠模型，造模第4天除模型組給蒸餾水，其餘4組分別給產品(IV)2.86、5.72、11.44g/kg和麻仁月交嚢0.728g/kg，給藥體積為20ml/kg,每天1次，給藥7天。末次給藥前禁食24小時後，用5%炭末和10°/。阿拉伯膠製成的藥物混懸液給小鼠灌胃，45分鐘後，頸推脫臼處死動物，剖腹，自幽門至回盲部取出小腸，按2.1的方法測小鼠小腸炭墨推進速度。與蒸餾水比較，陰虛模型組小鼠小腸推進速度明顯減慢；與陰虛模型組比較，產品(IV)2.86、5.72、11.44g/kg和麻仁月交嚢0.728g/kg均使小腸推進速度明顯增力口(表5)。表5.產品(IV)對陰虛小鼠小腸推進運動的影響(5土SD,n=10)物藥物劑量炭末推進百分率(％)蒸餾水陰虛模型產品(IV)麻仁膠囊20ml/kg2.86g/kg5"g/kg11.44g/kg0.728g/kg與蒸餾水比較+++P0.05,49.4±9.730.5±8.2440.7±9.2"55.2±13.廣*64.1±12.廣*53.6±11.5****P侈^^^f究措導^庸彙編夢藥理夢毒理夢J7卯3;卯中披露的方法將動物轉移至乾淨鼠籠中，每籠1隻，觀察4小時，清點大鼠排出的溼糞粒數作為糞便排洩指標。與蒸餾水比壽交，產品(IV)7.92g/kg和新斯的明0.45mg/kg4吏大鼠排洩溼糞粒悽t明顯增多；產品(IV)1.98、3.96g/kg和麻仁膠嚢0.504g/kg使大鼠排洩溼糞粒數雖有增多，但無統計學意義(6)。表6.產品(IV)刈「大鼠排溼糞作用的影響(王土SD，n=10)tableseeoriginaldocumentpage22與蒸餾水比較*P〉0.05,"P<0.05。2.7對小鼠腸容積的影響取ICR小鼠60隻，體重19.5±0.8g,雌雄各半，按性別體重分層隨機分為6組，分別給蒸餾水、產品(1)2.86、5.72、11.44g/kg、麻仁膠嚢0.728g/kg和乳果糖2.6g/kg，給藥體積為20ml/kg,每天1次，給藥7天。末次給藥後2小時，參照膝奇i編,哞秀秀埋研宏才法學，^，,人《JZ蘭A^;^7993:33/，336，339，33S中4皮露的方法，頸推脫臼處死動物，剖腹，在幽門和直腸末端用#4絲線結紮腸管，自幽門結紮前方剪斷腸管，分離腸繫膜，至直腸末端結紮下方剪斷腸管，用天平稱重，以重量作為腸容積指標。與蒸餾水比較，產品(1)2.86、5.72、11.44g/kg、麻仁膠嚢0.728g/kg和乳果^唐2.6g/kg均可^f吏小鼠腸容積明顯增加(表7)。表7.產品(I)對小鼠腸容積的影響(5土SD，n=10)tableseeoriginaldocumentpage22麻仁膠嚢0.728g/kg2.82±0.25**享L果糖0.65mg/kg3.05±0.19***與蒸餾水比較'P>0.05,"PO.05,…P0.01。2.8對兔在體腸運動的影響取日本大耳兔60隻，體重2.2±0.25kg,雌i:,各半，隨機分為6糹且，每《且10隻，分另U給蒸4留7JC、產口口口(IV)1.03、2.05、4.11g/kg、麻仁膠嚢0.26g/kg和新斯的明0.23mg/kg。參照膝奇蘭翁,尹秀J^理^f兌才法夢，^^":入^J蘭A^^中披露的方法，用氨基曱酸乙酯1g/kg耳緣靜脈注射麻醉，背位固定於兔臺，腹中部剪毛，沿腹中線做5-6cm切口，打開腹腔，輕輕提起迴腸，找到回盲部，在靠近回盲部5-6cm處將WS100型胃腸運動換能器用縫合線固定在迴腸腸管漿膜上，將迴腸輕輕放回腹腔內，用止血鉗將腹腔切口封閉，用生理鹽的紗布覆蓋切口。信號用Brigde》文大器i文大，用MacLab8/e多道生理記錄連續4義記錄，用Chart3.6.8版軟體分析，待腸管運動穩定後，分別給予藥物，觀察60分鐘內迴腸蠕動曲線的變化，取給藥前和糹會藥後30分鐘時迴腸蠕動的頻率和幅度，計算給藥後迴腸蠕動幅度差值和差值率。差值(uV"給藥後蠕動幅度-給藥前蠕動幅度差值率(％)=(給藥後蠕動幅度_給藥前蠕動幅度)/給藥前蠕動幅度x100%與蒸^留7jct匕專交，產口口口(IV)1.03、2.05、4,11g/kg、麻4二月交嚢0.26g/kg和新斯的明0.23mg/kg能明顯增加兔在體腸蠕動的幅度，使腸蠕動差值和差值率明顯增力口(表8)。表8.產品(IV)對兔在體腸蠕動幅度的影響(5±SD,n=10)給藥前腸蠕給藥後腸蠕動幅度藥物藥物劑量動幅度(JUv)差值(MV)差值率(％)蒸餾水產品(IV)麻仁膠囊新斯的明20ml/kgg/kg2.05g/kg4.11g/kg0.26g/kg0.23mg/kg119±44139±41*117±68*117±58*128±40*114±32*0.7±6.516.6±7.2**35.5±26.3**97.1±69.5"*75.0士55.5"515110.0±54.0***0.03±5.6412.1±4.2**33.5±17.2**89.6±56.7"*63.8±44,8***104.0±62.0**與蒸餾水比較*P>0.05，"P<0.05,P<0.01。與蒸《留7JC比4交，產口口口(IV)1.03、2.05、4.11g/kg、麻4二月交嚢0.26g/kg和新^f的明0.23mg/kg乂於兔在體腸蠕動的頻率均無明顯影響(表9)。表9.產品(IV)對兔在體腸蠕動頻率的影響(5土SD，n=10)物藥物劑量腸蠕動頻率(次/min)歡會藥前給藥後30分4中蒸餾水產品(IV)麻仁膠嚢新斯的明20ml/kg1.03g/kg2.05g/kg4.11g/kg0.26g/kg0.23mg/kg12.2±3.916.1±3.6*13.5±2.7*15.8±2.0*14.8±3.4*15.1±3.8*10.9±2.815.5±3.7*12.9±3.6*14.9士3.9*13.9±3.5*14.4±3.8*與蒸餾水比較'P〉0.05'i.結論便秘是臨床常見症狀，多因胃腸功能失調所引起，通常以排便間隔時間延長、大便乾結、大便艱澀不暢為主要表現。這些都是由於腸道運動功能障礙所引起，臨床上稱為功能性便秘。根據本發明的組合物對正常小鼠小腸推進運動有明顯的促進作用，對腎上腺素、阿託品、嗎啡導致的腸道運動功能障礙和陰虛型小鼠腸道運動功能障礙有明顯的改善作用，能增強家兔在體腸管運動，能提高小鼠腸腔容積和腸道水分含量，促進大鼠排便功能。這表明根據本發明的藥物組合物可以有效地用於治療功能性便秘，且有潤腸作用。另外，為了考查當歸、桃仁、火麻仁、決明子被醇提兩次之後的藥渣與地黃、玄參、肉蓯蓉、枳實水4是後的藥渣合併而再經過水^是取有無實際意義，發明人進4亍了下面的實馬全。(1)對燥結失水便秘模型小鼠的排便試驗取體重18~22g健康的昆明小鼠，雌雄各半，隨機取出12隻作正常對照組，其餘小鼠禁水不禁食72h，小鼠有大便秘結，外觀乾癟、豎毛少動、毛色乾燥無光、尿少色黃、大便乾結現象，將便秘小鼠按體重隨機分成4組，即模型組、產品(III)組、產品(IV)組及麻仁力交嚢組。正常對照組和才莫型組灌胃給予用蒸餾水配製成的2%印度墨汁(北京市西中化工廠生產(批號040611))混懸液，0.5m1/只。給藥組則灌胃給予產品(m)、產品(IV)及麻仁膠嚢內容物，產品(III)和產品(IV)組給藥量均為5.74g生藥/kg，麻仁膠嚢0.73g內容物/kg。給藥後將各組單只放入鋪有白色濾紙的鼠盒內，觀察記錄各小鼠給藥4h、6h內小鼠排出黑糞總數，結果見表IO。表10不同工藝樣品對燥結型便秘模型d、鼠排便功能的影響(x±s)tableseeoriginaldocumentpage25*與模型組比較*P<0.05,**P<0.01試驗結果表明，正常對照組與模型組的排便量比較有非常顯著性意義(PO.Ol)，證明造模成功；小鼠口服不同工藝的樣品，均能增加燥結便秘模型小鼠的排便粒數，與模型組比較有顯著意義，其作用強度，產品(iv)(po.oi)優於產品(m)(p<o.o5)。(2)不同工藝樣品對阿託品便秘才莫型的排便試驗取體重1822g健康昆明小鼠，雌雄各半，禁食供水18小時後，按體重隨才幾分成5組，即正常對照組，才莫型組(阿糹毛品組)、產品(III)組、產品(IV)組及麻仁膠嚢組。除正常對照組外，其餘各組小鼠同時腹月空注射石克酸阿託品(天津藥業集團新鄭股f分有限^^司生產)2.5mg/kg(0.2ml/20g)，15分鐘後各組按上述劑量給藥。產品(III)和產品(IV)組給藥量均為5.74g生藥/kg;麻仁膠嚢(湖南樂邦製藥有限公司生產)內容物為0.73g/kg，正常對照組與才莫型組給蒸餾水配製成的2%印度墨汁混懸液0.5ml/只。觀察給藥4h內排黑糞粒數，結果見表11。表11對阿託品抑制排便的對抗作用(x±s)組別n/只劑量4h內排便量/粒正常對照組1213.90±5.00承*阿託品組122.5mg/kg2.70±2.63產品(m)組+阿託品125.74g/kg7.70±5.42*產品(IV)組+阿4乇品125.74g/kg9.20±5.71**麻4二力交嚢+阿4乇品120.73g/kg7.10±3.48***與模型組比較*P<0.05,"PO.Ol試驗結果表明0.025%硫酸阿託品腹腔注射0.2ml/20g(體重)，2.5mg/kg，即對小鼠有非常明顯的抑制排便作用，正常對照組與模型組的排便量比較有非常顯著性意義(PO.Ol)，證明造模成功。不同工藝的樣品均能有效地對抗硫酸阿託品的抑制排便作用，作用強度比較，產品(iv)(po.oi)優於產品(in)(p<o.o5)。藥物組合物的臨床研究在湖南省中醫藥研究院附屬醫院對104例按照1999年9月國際標準RomeII協作委員會所制定的RomeII標準被確診為功能性便秘的患者進行臨床試驗。在隨機分組的基礎上用麻仁膠嚢作對照，共觀察104例(有效試—驗例)，其中治療組53例，每例給予產品(IV)，每次4片(0.65g/片)，每日3次；對照組51例，給予麻仁膠嚢(O.35g/粒，湖南樂邦製藥有限公司生產)，每次4粒，每日2次。療程14天，隨訪1月。對試驗結果的統計顯示，按照衛生部藥政局《新藥(中藥)治療便秘臨床研究指導原則》所定療效標準，治療功能性便秘的療效有效率為94.34%,顯效率為84.91%，只十照《且有歲丈率為78.43%,顯效率為52.94%;按照中醫證候療效標準，治療組有效率為96.23%，顯效率為92.45%;對照組有-丈率為80.39%,顯效率為56.86%;組間比較均有顯著性差異(P<0.01)。且在改善排便間隔天數，每次排便時間上明顯優於對照組(P<0.01)，這表明根據本發明的藥物組合物臨床療效好，可明顯改善臨床症狀，縮短排便間隔天數和每次排便時間。腸電圖觀察表明可增強結腸波幅、頻率從而增強腸蠕動作用。該藥物組合物的組方既針對功能性侵_秘、陰虛津虧、腸道失潤這一主要病衝幾，確立相應的治則治法，又依據中藥的藥性理i侖，順應了六腑"以通為用、以降為順"的特性。沒有用大黃等副作用多的苦洩之品，形成了較獨特的用藥特點。從而達到養陰生津，潤腸通便的功能。用於功能性便秘(陰虛腸燥型)，其適應症包括大便乾結，口燥咽幹，五心煩熱，午後^氐熱，小Y更短黃，舌紅、少苔，脈細數者。權利要求1.一種用於治療便秘的藥物組合物，包含下列組分地黃18～25重量份玄參18～25重量份當歸6～11重量份桃仁6～11重量份肉蓯蓉6～11重量份火麻仁6～11重量份決明子6～11重量份枳實6～11重量份蘆薈3～6重量份。2.根據權利要求1所述的藥物組合物，包含下列組分;也黃40重量<分玄參40重量<分當歸16重量^f分書M二16重JM分肉蓯蓉16重量份火麻仁16重量份決明子16重量份枳實16重量4分蘆薈8重量份。3.—種用於治療便秘的藥物組合物，其由包含下列組分的中草藥製成地黃18~25重量份玄參18~25重量份當歸6~11重量份杉W二6~11重量份肉汰蓉6~11重量份火麻仁6~11重量份決明子6~11重量份枳實6-11重量份蘆薈3~6重量份。4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其由包含下列組分的中草藥製成地黃40重量份玄參40重量份當歸16重量份桃仁16重量份肉蓯蓉16重量份火麻仁16重量份決明子16重量份枳實16重量份蘆薈8重量份。5.根據權利要求3或4所述的藥物組合物，進一步包含賦形劑或輔料。6.—種製備用於治療使_秘、的藥物組合物的方法，包4舌用乙醇或水或40-90%的乙醇水溶液提取包含下列組分的藥材混合物的步驟18-25重量份地黃、1825重量份玄參、6~11重量份當歸、6~11重量份書M二、6—11重量份肉汰蓉、6—11重量份火麻仁、6-11重量份決明子和6~11重量份枳實，然後將獲得提取物與3-6重量份的,薈粉混合。7.才艮據^K利要求6所述的方法，其中，採用60-80%的乙醇水溶液提取包含下列組分的藥材混合物的步驟40重量份地黃、40重量份玄參、16重量份當歸、16重量份桃仁、16重量份肉蓯蓉、16重量4分火麻仁、16重量f分決明子和16重量份枳實，然後將獲得提取物與8重量份的蘆薈粉混合。8.根據權利要求6所述的方法，其中，將當歸、桃仁、火麻仁、決明子的混合物用乙醇水溶液回流提取，將地黃、玄參、肉蓯蓉、枳實用水煎煮提取。9.才艮據^又利要求IO所述的方法，其中，所述用乙醇水溶液的提取和所述水提取分別進行兩次。10.才艮據4又利要求8所述的方法，其中，當歸、杉匕仁、火麻仁、決明子的混合物用乙醇水溶液回流提取兩次後，所得藥渣與經過一次水煎煮的地黃、玄參、肉蓯蓉、枳實的藥渣合併，再經過一次水煎煮。11.根據權利要求6-10任一項所述的方法，其中，所述乙醇水溶液回流提取進行1~3小時，優選1.5-2.5小時，所述水煎煮進4亍13小時，4尤選1.5~2.5小時。全文摘要在本發明提供一種用於治療便秘的藥物組合物及其製備方法，其由包含下列組分的中草藥製成地黃18～25重量份、玄參18～25重量份、當歸6～11重量份、桃仁6～11重量份、肉蓯蓉6～11重量份、火麻仁6～11重量份、決明子6～11重量份、枳實6～11重量份以及蘆薈3～6重量份。該藥物組合物可以進一步包含適宜的賦形劑和其他輔料。本發明提供的藥物組合物沒有用大黃等副作用多的苦洩之品，形成了較獨特的用藥特點。從而達到養陰生津，潤腸通便的功能。文檔編號A61P1/00GK101417070SQ20081017929公開日2009年4月29日申請日期2008年12月16日優先權日2008年12月16日發明者張水寒,朱光葵,赫杜,蔡光先,鍾振平,黃江波申請人:湖南時代陽光製藥有限公司