治療血小板減少症的藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-06-02 20:40:56 3

專利名稱：治療血小板減少症的藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於中醫藥領域，具體涉及一種治療血小板減少症的藥物組合物及其製備方法和用途。
背景技術：
血小板減少症是由於血小板數量減少或功能減退導致的阻止血栓形成不良和出血而引起的各種症狀，臨床上血小板數低於正常範圍14萬-40萬/μ 1，即可診斷為血小板減少症。血小板減少症可能源於血小板產生不足，脾臟對血小板的阻留，血小板破壞或利用增加以及被稀釋等等。以下列出常見的血小板減少症的診斷與治療1、原發免疫性血小板減少症原發免疫性血小板減少症患者表現全身皮膚紫癜，鼻衄或女性月經過多，疲乏無力，面色蒼白，尿色加深。偶爾還可見腎臟受損徵象如高血壓、血尿、氮質血症等。神經系統的症狀甚少見。原發免疫性血小板減少性紫癜是一種原因尚未闡明、以外周血中血小板減少、骨髓內巨核細胞代償性增加，臨床表現以紫癜為主要特徵的一類症候群，是常見的出血性疾病。特點是血循環中存在抗血小板抗體，使血小板破壞過多，引起紫癜，而骨髓中巨核細胞正常或增多，幼稚化。現有治療手段包括①一般治療急性型及重症者應住院治療 』②腎上腺皮質激素急、慢性型出血較重者，應首選腎上腺皮質激素；③脾切除脾切除是有效療法之一；④免疫抑制劑；⑤免疫球蛋白；⑥達那唑；⑦輸注血小板；⑧血漿置換；⑨促血小板生成藥；⑩中醫中藥。上述治療手段中前八種治療方法存在或毒副作用大，或治療費用昂貴的問題。中藥治療主要有市售藥品維血寧顆粒、血康、紫癜丸、江南卷柏片等，但總的說來，藥物治療選擇的品種不多，療效確切的更少。2、出凝血性疾病(1)再生障礙性貧血與骨髓病性疾病各種原因引起的再生障礙性貧血，都有骨髓巨核細胞減少，血小板的生成減少等特點，血小板減少可以是再生障礙性貧血最早出現的表現。(2)理化因素抑制骨髓理化因素如電離輻射、烷化劑、抗代謝劑、細胞毒性製劑等在治療惡性腫瘤時，血小板減少是常見的併發症，或者直接毒害骨髓細胞，或者發生免疫反應。3、血小板生成素缺乏血小板生成素缺乏，本病是由於先天性促血小板生成素缺乏所致的血小板減少症。本病多為遺傳性，嬰兒期開始有出血表現，血小板計數減少，巨核細胞數量正常，形態及結構無特殊變化。4、周期性血小板減少症周期性血小板減少症本病是一種原因不明的周期性血小板減少所致的出血性疾病。該病比較常見，血小板減少與血小板增多或正常以規律的間隔交替出現，其間隔通常為 20-30 天。5、脾臟病引起的血小板減少 脾臟病引起的血小板減少正常情況下，體內1/3的血小板停滯在脾臟，當有脾臟腫大時如門脈高壓症、高雪氏病、淋巴瘤、結節病、Folty症候群等，血小板計數可減少，但體內血小板的總量並不減少。6、感染性血小板減少症本發明欲提供一種全新的藥物用於治療血小板減少症，以達到解除患者由於上述原因引起的血小板減少症的目的。

發明內容
本發明所解決的技術問題是提供一種全新的藥物組合物用於治療血小板減少症，本發明治療血小板減少症的藥物組合物是以仙鶴草、牡丹皮、虎杖、地黃、黃芪、桅子、三七為原料藥，該藥物組合物具有滋陰養血，清熱涼血的功效，用於陰虛血熱所致的出血、血小板減少症等見上述證候者，採用本發明藥物組合物可實現治療血小板減少症的目的。具體地，本發明藥物組合物原料藥重量配比如下仙鶴草300-600份牡丹皮300-600份桅子150-400份黃芪200-500份當歸150-400份地黃200-500份墨旱蓮300-600份虎杖300-600份三七30-60份經過長期臨床應用總結，本發明藥物組合物原料藥優選重量配比如下仙鶴草480份牡丹皮480份桅子240份黃芪320份當歸160份地黃320份墨旱蓮480份虎杖480份三七48份由上述用量配比關係組成的藥物組合物療效確切。為了便於應用，可在原料藥的基礎上，加入藥用輔料製成常用口服製劑。如散劑、 丸劑、片劑、膠囊、顆粒、合劑以及糖漿劑等。針對本發明藥物的應用特點，還提供了該藥物組合物的製備方法。方法一將各原料藥粉碎成細粉，混合即成散劑；或將各原料藥粉碎成細粉，按常規方法製成丸劑；或將各原料藥粉碎成細粉，按常規方法壓製成片劑；或將各原料藥粉碎成細粉，按常規方法壓製成膠囊劑。方法二將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、制粒、乾燥製成膠囊劑；或將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、制粒、乾燥製成片劑；或將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、制粒、乾燥製成顆粒劑；或將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、制粒、乾燥製成丸劑；或將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮製成合劑；或
將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、加入藥用輔料製成糖漿劑等劑型。方法三將三七微粉化，其餘原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、加入微粉化後的三七、制粒、乾燥製成膠囊劑；或將三七微粉化，其餘原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、加入微粉化後的三七、制粒、乾燥製成片劑；或將三七微粉化，其餘原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、加入微粉化後的三七、制粒、乾燥製成顆粒劑；或將三七微粉化，其餘原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、加入微粉化後的三七、制粒、乾燥製成丸劑；或將三七微粉化，其餘原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、加入微粉化後的三七、藥用輔料製成糖漿劑等劑型。應用上述方法製備所得藥物均可以實現治療治療血小板減少症的目的，但是「方法二」較「方法一」所得藥物的療效好，「方法三」較「方法二」的療效好。鑑於應用的便利性和製劑的簡便性，發明人多將其製成顆粒劑和糖漿劑用，顆粒劑和糖漿劑均具有載藥量大， 服用方便(便於吞咽困難患者服用)，患者樂於接受等特點。本發明藥物組合物由仙鶴草、牡丹皮、虎杖、當歸、地黃、黃芪、三七、墨旱蓮、桅子九味中藥組成，諸藥相伍，切中病機，用於化瘀止血兼補脾腎；功能主治為滋陰養血，清熱涼血；臨床用於陰虛血熱所致的出血及血小板減少症見上述證候者。其中君藥仙鶴草，收斂止血、解毒。牡丹皮，清熱涼血、活血化瘀。除血中瘀滯，並有涼血而不停瘀，活血而不妄行的特點。臣藥桅子，涼血止血、清熱解毒。虎杖，清熱解毒、活血化瘀。三七，止血、化瘀，具有止血而不留瘀，化瘀而不傷正的特點，有較強的滋補強壯作用。地黃，清熱涼血、止血、養陰。墨旱蓮，補肝腎陰、涼血止血。佐藥黃芪，補脾肺氣，託毒生肌。當歸補血、活血。諸藥相伍，方簡意賅，絲絲入扣，切中病機，具有清熱涼血、化瘀止血兼補脾腎之功。以清熱解毒、涼血止血為主，以補氣滋陰為輔，清血中邪熱又避免傷陰之弊。經臨床驗證具有滋陰養血，清熱涼血等功效，正符合血小板減少症如紫癜病得形成的病機，療效確切， 效果顯著。綜上，應用本發明提供的藥物組合物治療血小板減少症，如紫癜病(如血小板減少性紫癜或繼發性血小板減少性紫癜)、因為放療、化療、產後或外傷所致血小板減少。本發明藥物組合物具有明確的治療效果，療效穩定，可控。
具體實施例方式以下通過對本發明具體實施方式
的描述說明但不限制本發明。發明人在二十多年臨床應用時，在下述重量配比範圍內調整各原料藥的用量，均可以實現治療血小板減少症目的。仙鶴草300-600份牡丹皮300-600份桅子150-400份黃芪200-500份當歸150-400份地黃200-500份
墨旱蓮300-600份虎杖300-600份三七30-60份。其中，地黃是玄參科植物地黃Rdhmannia glutinosa Libosch.的新鮮或乾燥塊莖。秋季採挖，除去蘆頭、鬚根及泥沙，鮮用；或將地黃緩緩烘焙至約八成幹。前者習稱鮮地黃，後者習稱生地黃。本發明藥物組合物中鮮地黃與生地黃均可作為原料應用，但是由於鮮地黃難以保存，水分很快散失，故本發明藥物組合物中的地黃通常採用生地黃為原料藥。經過多年驗證，最終發現採用下述重量配比關係具有更穩定，可控的治療效果，諸藥配伍精當，具有滋陰養血，清熱涼血的功效。仙鶴草480份牡丹皮480份桅子240份黃芪320份當歸160份地黃320份墨旱蓮480份虎杖480份三七48份。為了便於應用，可在原料藥的基礎上，加入藥學上可接受的輔料製成常用口服製劑。如顆粒劑、糖漿劑。用法用量顆粒劑開水衝服。一日3次(相當於日服生藥量100_150g)。糖漿劑口服，一日3次(相當於日服生藥量100_150g)。一、以下通過藥效學試驗、毒理學試驗說明本發明藥物組合物的治療效果、毒副作用。試驗藥物本發明藥物組合物三七微粉化，其餘各原料藥採用常規方法用水煎煮、醇沉後提取製成濃縮浸膏，加入三七微粉，用於下述藥效學試驗，原料藥重量配比如下仙鶴草480g 牡丹皮480g 桅子MOg黃芪320g當歸160g 地黃320g墨旱蓮480g 虎杖480g 三七48g。1、主要藥效學試驗方法及結果(1)對環磷醯胺致犬血小板下降的治療作用取健康犬30隻，按體重隨機分為對照組、本發明藥物組合物小、中、大劑量組 (2. 81g原生藥/kg、5. 63g原生藥/kg、11. 25g原生藥/kg)及肌酐片組(100mg/kg) 5個組， 每組6隻，雌雄各半。給藥組以5ml/kg體重相同體積分別灌胃以上述劑量的藥物溶液，對照組給以等體積的生理鹽水。每日1次，連續給藥30天。於給藥同時每隻動物口服環磷醯胺7mg/kg，每日1次，連續7天。觀察藥後動物的外觀行為、食慾、二便等，每周稱體重1次， 檢測CT、RET、WBC、PLT等血液細胞學指標。結果顯示本發明藥物組合物對環磷醯胺所致犬體重降低有一定抑制，體重下降明顯低於模型組；對環磷醯胺所致犬外周血象的網織紅細胞、白細胞、血小板數下降均有明顯提高，表明本發明藥物組合物對環磷醯胺所致家犬血小板減少具有保護作用。(2)對環磷醯胺致小鼠死亡的保護作用取體重18 22g健康KM小鼠300隻，隨機分為對照組、本發明藥物組合物小、中、 大劑量組(5. 63g原生藥/kg、11. 25g原生藥/kg、22. 5g原生藥/kg)及肌酐片組(lOOmg/ kg) 5個組，每組60隻，雌雄各半。給藥組以0. lml/10g體重相同體積分別灌以上述劑量的藥物溶液，對照組給以等體積的生理鹽水。每日1次，連續給藥15天。於給藥同時各鼠腹腔注射環磷醯胺150mg/kg，每2日1次，連續3次。所得的數據進行統計分析。
結果顯示本發明藥物組合物能夠明顯提高大劑量環磷醯胺致小鼠死亡的存活率，且明顯延長小鼠的死亡時間；對存活小鼠的血小板、脾、胸腺溼重及其臟器係數均有明顯提尚ο(3)對6tlCo射線致小鼠死亡的保護作用 取體重18 22g健康KM小鼠150隻，採用6tlCo r射線1次全身照射，照射劑量為 0. 52Gy/min，照射時間為13. 5min，總劑量為7. OGy0照後隨機分為對照組、本發明藥物組合物小、中、大劑量組(5. 63g原生藥/1^、11.258原生藥/1^、22. 5g原生藥/kg)及肌酐片組 (100mg/kg)5個組，每組30隻，雌雄各半。給藥組以0. lml/10g體重相同體積分別灌以上述劑量的藥物溶液，對照組給以等體積的生理鹽水。每日1次，連續給藥10天。每天記錄動物外觀行為及死亡數，觀察30d計算平均死亡時間。所得的數據進行統計分析。結果顯示本發明藥物組合物能夠提高大劑量6tlCo射線致小鼠死亡的存活率，且明顯延長小鼠的死亡時間，表明本發明藥物組合物對6tlCo射線所致小鼠死亡有預防保護作用。(4)對6tlCo射線照射小鼠造血功能的影響取體重18 22g健康KM小鼠150隻，採用fwCo r射線1次全身照射，照射劑量為3.5Gy。照後隨機分為對照組、本發明藥物組合物小、中、大劑量組(5.63g原生藥/kg、 11. 25g原生藥/kg、22. 5g原生藥/kg)及肌酐片組(100mg/kg)5個組，每組30隻，雌雄各半。給藥組以0. lml/10g體重相同體積分別灌以上述劑量的藥物溶液，對照組給以等體積的生理鹽水。每日1次，連續給藥10天。末次給藥後1小時處死小鼠，取股骨剪去股骨兩端的骨骺，用IOml白細胞稀釋液衝取骨髓，常規計數骨髓有核細胞數，然後剖取脾臟，精密扭力天平稱重後，用波氏液固定4小時，計數脾臟表面內源性脾集落數。所得的數據進行統計分析。結果顯示本發明藥物組合物對6tlCo照射小鼠的骨髓有核細胞計數，脾係數，脾集落數均有明顯提高，對動物體重下降有不同程度的抑制作用，表明本發明藥物組合物對照射小鼠的造血功能有良好的保護作用。(5)對免疫性血小板減少小鼠模型的影響取體重18 22g健康KM小鼠50隻，隨機分為對照組、本發明藥物組合物小、中、 大劑量組(5. 63g原生藥/kg、11. 25g原生藥/kg、22. 5g原生藥/kg)及肌酐片組(lOOmg/ kg) 5個組，每組10隻，雌雄各半。給藥組以0. lml/10g體重相同體積分別灌以上述劑量的藥物溶液，對照組給以等體積的生理鹽水。每日1次，連續給藥10天。各鼠於第3、4、5、7、 9、10天分別腹腔注射APS，每次ΙΟΟμ 1，造成小鼠慢性持續性血小板減少。每次注射APS後 1小時給藥。於末次注射APS後M小時取血測定血液學各項指標，所得的數據進行統計分析。結果顯示本發明藥物組合物可使免疫性血小板減少小鼠所致的血小板減少有顯著的升高作用。(6)對小鼠出血時間的影響取體重18 22g健康KM小鼠50隻，隨機分為對照組、本發明藥物組合物小、中、 大劑量組(5. 63g原生藥/kg、11. 25g原生藥/kg、22. 5g原生藥/kg)及肌酐片組(lOOmg/ kg) 5個組，每組10隻，雌雄各半。給藥組以0. lml/10g體重相同體積分別灌以上述劑量的藥物溶液，對照組給以等體積的生理鹽水。每日1次，連續給藥10天。各鼠於末次給藥1 小時後用利剪剪去尾尖3mm並計時，每隔30s用濾紙吸去血滴一次，直至不見血印為止，作為出血時間；另對吸血完畢後的濾紙先稱重，減去預先所稱紙重得出血重量，所得的數據進行統計分析。結果顯示本發明藥物組合物對小鼠的出血時間，出血量較對照組均明顯縮短、減輕，表明本發明藥物組合物有良好的止血作用。可將本發明藥物組合物應用於治療紫癜病， 因放療、化療、產後或外傷所致的血小板減少等血小板減少症。2、急性毒性試驗灌胃小鼠本發明藥物組合物劑量分別為399. 0,319. 2,255. 4,204. 3,163. 4g原生藥/kg，觀察14天，經計算測得其LD50劑量為沈6. 45士32. Og原生藥/kg，LD50的95% 可信限為234. 4 四8. 4g原生藥/kg，相當於臨床人用量2. 25g原生藥/kg劑量的118士 14 倍以上。3、長期毒性試驗大鼠6個月長期毒性試驗結果顯示，連續6個月灌胃給予大鼠本發明藥物組合物， 劑量分別為22. 5g原生藥/kg、45g原生藥/kg、90g原生藥/kg(分別相當於臨床人用劑量的10倍、20倍、40倍)。結果顯示(1)各組大鼠外觀、行為、攝食等未見異常，大鼠體重增長值與對照組比較無顯著差異(P > 0. 05)。(2)各組大鼠WBC、RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC, PLT等血象指標未見異常，經與
對照組比較無顯著性差異(P > 0. 05)。(3)各組大鼠的 AST、ALT、ALP、TP、ALB、CHOL、TBIL、BUN、Crea、GLU、CK、TG、K、Na、
Cl血液生化指標未見異常，經與對照組比較無顯著性差異(P > 0. 05)。(4)對各組大鼠進行系統的屍體解剖，各臟器未發現明顯異常。對主要臟器稱重， 測定臟器係數，與對照組比較無顯著性差異(P > 0. 05)。(5)組織病理檢查結果表明心、肝、脾、肺、氣管、腎、膀胱、腦(大腦、小腦)、脊髓、 垂體、食道、胃、小腸、大腸、睪丸、附睪、卵巢、子宮、胰腺、前列腺、腎上腺、甲狀腺、胸腺、淋巴結等臟器未見組織病理學改變及藥物毒性反應。結論實驗結果表明本發明藥物組合物對大鼠在整個試驗期內活動、體重、血象及各組大鼠血液生化學指標、臟器指數均無明顯影響。停藥恢復1個月後，對大鼠的活動、體重、血象及各組大鼠血液生化學指標、臟器指數、組織病理學也均無明顯影響。二、以下通過臨床用藥說明本發明藥物組合物的治療效果1、處方量發明人經過20多年的臨床應用，本發明藥物組合物的原料藥重量配比從最初的處方1經過多年驗證後，處方1所述的用量配比範圍均可以實現治療血小板減少症的用途； 並最後獲得了療效更穩定、可控，處方配伍精當的最佳配比處方2。處方1和處方2原料藥重量配比如下處方1 仙鶴草300_600g 牡丹皮 300_600g 桅子 150_400g黃芪200_500g 當歸 150_400g 地黃 200_500g
墨旱蓮300_60 0g 虎杖 300_600g 三七 30_60g。處方2:原料最佳配比仙鶴草480g 牡丹皮480g 桅子240g黃芪320g 當歸160g 地黃320g墨旱蓮480g 虎杖480g 三七48g.2、劑型及用法、用量臨床應用時，發明人曾嘗試過採用常規方法製成散劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑、糖漿劑等多種劑型，均可以實現治療血小板減少症的目的。鑑於日服生藥量較大(約為 100-150g)，以及考慮到服藥的便利性及患者的順應性，最終製成了容易被患者接受的顆粒齊U，採用常規的水提醇沉提取，然後加入蔗糖等常見輔料製成顆粒劑即可。使用方法及劑量顆粒劑，開水衝服。一日3次；日服生藥量約為100_150g。3、臨床病例統計以最佳配比處方2，按方法二製成顆粒劑治療血小板減少症。(1)組別治療組治療血小板減少性紫癜和繼發性血小板減少性紫癜共27例男9例，女18 例，平均年齡44歲，病程最短1個月，最長10年，其中21例經骨髓檢查為血小板減少性紫癜，其他疾病引起血小板減少所致出血1例，多發性骨髓病2例，未經骨髓檢查為血小板減少性紫癜3例。對照組服用江南卷柏片共12例。(2)服藥方法口服本發明處方2顆粒劑，一日3次，日服生藥量約為100_150g ；療程1_2個月， 療效觀察服藥1個月。江南卷柏片一日3次，每次5片。(3)療效判斷標準顯效表示出血症狀消失，血小板上升到100X 109/L。有效表示出血症狀消失，血小板恢復正常，但停藥或連續用藥，血小板不能維持正常，或出血症狀減輕、血小板有所增加，但未到達正常。改善出血症狀減輕，血小板數無增加。無效用藥後出血症狀未改善，血小板無增加。總有效率以顯效、有效和改善總數計。表1有效率結果
權利要求
1.治療血小板減少症的藥物組合物，其特徵在於原料藥的重量配比為 仙鶴草300-600份牡丹皮300-600份桅子150-400份黃芪200-500份當歸150-400份地黃200-500份墨旱蓮300-600份虎杖300-600份三七30-60份。
2.根據權利要求1所述的治療血小板減少症的藥物組合物，其特徵在於原料藥的重量配比為仙鶴草480份牡丹皮480份桅子240份黃芪320份當歸160份地黃320份墨旱蓮480份虎杖480份三七48份。
3.根據權利要求1或2所述的治療血小板減少症的藥物組合物，其特徵在於原料藥加入藥用輔料按照常規方法製備而成的藥劑。
4.根據權利要求3所述的治療血小板減少症的藥物組合物，其特徵在於所述的藥劑是散劑、丸劑、片劑、膠囊、顆粒、合劑或糖漿劑。
5.權利要求1或2所述的治療血小板減少症的藥物組合物的製備方法，其特徵在於 採用如下步驟製備方法一將各原料藥粉碎成細粉，混合即成散劑；或將各原料藥粉碎成細粉，按常規方法製成丸劑；或將各原料藥粉碎成細粉，按常規方法壓製成片劑；或將各原料藥粉碎成細粉，按常規方法壓製成膠囊劑； 或方法二 將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、制粒、乾燥製成膠囊劑；或將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、制粒、乾燥製成片劑；或將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、制粒、乾燥製成顆粒劑；或將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、制粒、乾燥製成丸劑；或將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮，製成合劑；或將各原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮，加入藥用輔料製成糖漿劑； 或方法三將三七微粉化，其餘原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、加入微粉化後的三七、制粒、乾燥製成膠囊劑；或將三七微粉化，其餘原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、加入微粉化後的三七、制粒、乾燥製成片劑；或將三七微粉化，其餘原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、加入微粉化後的三七、制粒、乾燥製成顆粒劑；或將三七微粉化，其餘原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、加入微粉化後的三七、制粒、乾燥製成丸劑；或將三七微粉化，其餘原料藥用水煎煮提取後，醇沉濃縮、加入微粉化後的三七、藥用輔料製成糖漿劑。
6.權利要求1或2所述的藥物組合物在製備治療血小板減少症的藥物中的用途。
7.根據權利要求6所述的用途，其特徵在於所述的血小板減少症為紫癜病。
8.根據權利要求7所述的用途，其特徵在於所述的紫癜病為血小板減少性紫癜或繼發性血小板減少性紫癜。
9.根據權利要求6所述的用途，其特徵在於所述的血小板減少症是因為放療、化療所致血小板減少。
10.根據權利要求6所述的用途，其特徵在於所述的血小板減少症是因為產後或外傷所致血小板減少。
全文摘要
本發明屬於中醫藥領域，具體涉及一種治療血小板減少症的藥物組合物及其製備方法和用途，所解決的技術問題是提供一種全新的藥物組合物用於治療血小板減少症，以仙鶴草、牡丹皮、虎杖、地黃、黃芪、梔子、三七為原料，該藥物組合物具有滋陰養血，清熱涼血的功效，用於陰虛血熱所致的出血、血小板減少症等見上述證候者，採用本發明藥物組合物可實現治療血小板減少症的目的。
文檔編號A61K36/804GK102441063SQ20111042285
公開日2012年5月9日 申請日期2011年12月15日 優先權日2011年12月15日
發明者張弘, 曾友志, 肖禾 申請人:成都康禾鑫醫藥科技有限責任公司