眼用藥物組合物,其製備方法及應用的製作方法
2023-06-29 05:15:11 1
專利名稱：眼用藥物組合物,其製備方法及應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種眼用藥領域，具體涉及一種眼用藥物組合物、其製備方法及應用。
背景技術：
加替沙星(Gatifloxacin)是第四代氟喹諾酮類藥物，化學名為(±)_1_環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。因其通過8位引入甲氧基，有效降低了喹諾酮類藥物常見的光毒性和細胞毒性；並具有廣譜抗革蘭陰性菌、陽性菌活性、非典型致病原和厭氧菌的抗菌性；在體內具有作用時間較長、組織轉運較好、生物利用度高等藥代動力學性質，廣泛應用於呼吸道感染、泌尿系統、外科、皮膚科、婦科等。0.3 %加替沙星滴眼液於2004年3月獲美國FDA批准在美國上市，其規格為0.3%，商品名ZYMAR，是第一種進入市場用於治療眼部感染的第四代氟喹諾酮類藥物，主要用於敏感菌株引起的細菌性結膜炎，又於同年7月在日本批准上市。2010年5月美國FDA批准0.5%加替沙星滴眼液在美國上市銷售，商品名為ZYMAXID，規格為0.5%，為目前市場上濃度最高的加替沙星滴眼液，相比0.3%的加替沙星滴眼液減少了用藥頻率，增加了療效。由於加替沙星抗菌譜廣，抗菌活性強，臨床療效確切，是一種安全有效的抗生素，作為眼科用藥，具有可觀的療效。但是，目前已有的加替沙星滴眼液仍然存在一些不足，例如:
(I)、加替沙星的穩定性差，尤其是其含水製劑的穩定性更差，在受到溫度與光照的影響時，其穩定性差表現的更為顯著。(2)、根據眼部藥代動力學研究表明，由於眼瞼的眨動和淚液的分泌，只有1% -10%的藥物透過角膜到達眼內發揮作用，生物利用度不到10%，大約90%的藥物隨著淚液通過鼻淚管進入鼻腔和消化道最終進入被全身稀釋，所以簡單的通過增加給藥次數來提高生物利用度，容易增加誘發不良反應和引發毒性的風險，並且頻繁的給藥給患者使用帶來不便，降低患者的順應性，最終影響治療效果。此外，相關報導指出加替沙星眼用凝膠製備過程中，大多數採用表面活性劑，而抑菌劑或其他抗菌藥物在表面活性劑溶液中往往被增溶而降低活性，在這種情況下必須通過增加用量或使用次數來達到治療效果。抑菌劑在表面活性劑溶液中的溶解度越高，要求的抑菌濃度就越大。但是所有抑菌劑都具有一定毒性，製劑中抑菌劑的量應為最低有效量。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的不足，提供一種藥物組合物，以提高加替沙星的用藥穩定性、提高生物利用度。為此，在本發明的一種實施方式中，提供了一種眼用藥物組合物，該眼用藥物組合物按重量百分含量計包括:0.1%-1.0 %的加替沙星、0.1% -5.0 %的凝膠基質、0.5%-8%的滲透壓調節劑、0.01% -0.03%的抑菌劑、0.02% -0.5%的金屬螯合劑、I % -10%的包合齊[J、90 % -98 %的注射用水，以及適量的pH調節劑。本申請所提供的眼用藥物組合物，通過加入凝膠基質，能夠有效延長眼用藥物組合物的在眼部滯留時間，使藥物有足夠的時間通過角膜到達眼內發揮作用，從而提高生物利用度，減少使用次數，提高患者順應性，保證治療的有效性。同時，通過加入適量的金屬螯合劑作為穩定劑，協同加入適量的包合劑，成功的解決了加替沙星含水製劑穩定性差的問題。在本發明的一種優選的實施方式中，上述眼用藥物組合物中凝膠基質包括至少兩種不同水溶性的凝膠基質。通過採用兩種或兩種以上不同水溶性凝膠基質的協同製備形成的眼用藥物組合物，能夠更加有效地延長藥物在眼部滯留時間，使藥物有足夠的時間通過角膜達到眼內發揮作用，從而提高生物利用度減少使用次數，提高患者順應性，保證治療的有效性。在本發明中所使用的凝膠基質包括但不限於卡波姆、玻璃酸鈉、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、泊洛沙姆、殼聚糖和海藻酸鈉中一種或多種混合物，優選採用卡波姆、玻璃酸鈉、泊洛沙姆與殼聚糖一種或多種混合物，更優選採用卡波姆與玻璃酸鈉的混合物，其重量比例為 1: 10-10: 1，優選 5:1-8:1。適宜濃度的卡波姆溶液在常溫狀態下為流動性較好的澄清透明液體，溶液粘度大，為凝膠狀結構，可顯著的增加眼用凝膠的滯留時間，提高生物利用度，同時卡波姆所形成的凝膠結構有一定的緩釋作用，可延緩藥物釋放；玻璃酸鈉主要增加眼用凝膠的生物粘附性，可能延長眼用凝膠在眼部的滯留時間。在本發明所使用的滲透壓調節劑包括但不限於氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘油和甘露醇中一種或多種混合物。其中優選氯化鈉、葡萄糖，更優選為氯化鈉。 在本發明中所使用的pH調節劑包括但不限於氫氧化鈉、三乙醇胺一種或二種混合物，優選為三乙醇胺。調節pH至6.5-7.5。在本發明中所使用的抑菌劑包括但不限於羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、三氯叔丁醇和硫柳汞一種或多種混合物。優選為羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和羥苯丁酯一種或多種混合物，更優選為羥苯乙酯。在本發明中所使用的穩定劑為金屬螯合劑，其包括但不限於依地酸、依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸和色氨酸中的一種或多種混合物，優選為依地酸鈣鈉和/或依地酸二鈉，更優選為依地酸二鈉。依地酸二鈉通過絡合Ca2+能夠鬆弛眼部的緊密層和上皮細胞層，從而增加藥物的轉運。在本發明中所使用的包合劑包括但不限於α-環糊精、0-環糊精、甲基-0-環糊精、羥丙基-β -環糊精、羥乙基-β -環糊精和Y -環糊精中的一種或多種混合物，優選為羥丙基-β -環糊精和/或羥乙基-β -環糊精，更優選為羥丙基-β -環糊精。本發明眼用藥物組合物中以環糊精為包合劑可增加難溶性藥物的溶解度；環糊精作為疏水性藥物的載體，可增加藥物的潤溼性促進藥物透過水性的粘蛋白層。進而降低藥物眼部刺激、提高穩定性及增加藥物的眼角膜透過性。在本發明的一種優選實施方式中，上述眼用藥物組合物按重量百分含量包括加替沙星5%，卡波姆9814 %，玻璃酸鈉0.8%，甘露醇4.5 %，苯扎氯銨0.01%，依地酸二鈉
0.25%,羥丙基-β -環糊精10%，以及餘量的注射用水。在本發明的一種優選實施方式中，上述眼用藥物組合物按重量百分含量包括加替沙星3%，卡波姆9814%，氯化鈉4%，羥苯乙酯(λ 03%，依地酸二鈉0.5%，羥丙基-β -環糊精4%，以及餘量的注射用水。在本發明的一種優選實施方式中，上述眼用藥物組合物為眼用凝膠劑，凝膠劑是一種藥物與適宜輔料製成無菌凝膠狀的半固體製劑，其黏度大，易與淚液混合，延長藥物在眼部的滯留時間，使藥物有足夠時間通過角膜到達眼內發揮作用，從而提高生物利用度。同時，在本發明的一種實施方式中，還提供了一種上述眼用藥物組合物的製備方法，其採用無菌製備工藝，包括凝膠基質的配製及滅菌，藥液的製備及過濾，調pH至
6.0-8.5,無菌封裝。優選地，上述眼用藥物組合物的製備方法包括以下步驟:S1、將凝膠基質溶脹於適量注射用水中，製成透明的凝膠，滅菌後形成溶液A ;S2、將主藥加替沙星、滲透壓調節劑、抑菌劑、金屬螯合劑和包合劑溶於適量注射用水中配置形成溶液B ;S3、將所述溶液B與所述溶液A混合均勻後，用pH調節劑調整pH至6.5-7.5，過濾，無菌封裝既得所述眼用藥物組合物。更為優選地，步驟S2還包括將所述溶液B經0.22 μ m微孔濾膜過濾的步驟。本發明所提供的眼用藥物組合物可用於製備治療敏感菌引起的急性或亞急性結膜炎藥物。這種藥物通過加入凝膠基質，能夠有效延長眼用藥物組合物的在眼部滯留時間，使藥物有足夠的時間通過角膜達到眼內發揮作用，從而提高生物利用度，減少使用次數，提高患者順應性，保證治療的有效性。同時，通過加入適量的金屬螯合劑作為穩定劑，協同加入適量的包合劑，成功的解決了加替沙星含水製劑穩定性差的問題。
:圖1示出了根據本發明實施例1-6所製備的眼用藥物組合物的溶出度曲線；圖2示出了根據對比例1-5所製備的眼用藥物組合物的溶出度曲線。
具體實施方式
:下面將結合本發明實施例中，對本發明的實施例中的技術方案進行詳細的說明，但如下實施例僅是用以理解本發明，而不能限制本發明，本發明可以由權利要求限定和覆蓋的多種不同方式實施。以下將結合實施例1-6以及對比例1-5進一步說明本發明的有益效果。實施例1處方:加替沙星3.00g，卡波姆(981)4.00g，氯化鈉6.00g，羥苯乙酯0.30g，依地酸二鈉0.50g,羥丙基-β -環糊精40g，注射用水至1000g。製備方法:(1)將卡波姆分散於適量注射用水中充分溶脹，用三乙醇胺調節pH值至7.0，溼熱滅菌後，作為a，備用；(2)將主藥加替沙星、羥丙基-β_環糊精、依地酸二鈉、氯化鈉和羥苯乙酯分別用適量注射用水溶解後，混合均勻，作為b，備用；(3)將b用0.22um微孔濾膜過濾後加入到a中，攪拌均勻，調節pH至7.5，過濾，得到無色澄清透明凝膠，無菌封裝既得。
實施例2處方:加替沙星3.00g，卡波姆(974)l.00g，羥丙甲纖維素E10M8.00g，玻璃酸鈉
0.50g,硼酸12.0g,硼砂2.0Og,羥苯乙酯0.30g,依地酸二鈉0.30g,羥丙基-β -環糊精40g,注射用水至1000g。製備方法:(1)將卡波姆、羥丙甲纖維素分別分散於適量注射用水中，充分溶脹，以氫氧化鈉溶液調節卡波姆溶液pH至7.0後與羥丙甲纖維素溶液混合，溼熱滅菌後，作為a，備用；(2)將玻璃酸鈉分散於適量注射用水中，充分溶脹後，再加入主藥加替沙星、羥丙基-β-環糊精、依地酸二鈉、硼酸、硼砂和羥苯乙酯混合溶液，作為b，備用；(3)將b用
0.22um微孔濾膜過濾後加入到a中，攪拌均勻，調節pH至7.5，過濾，得到無色澄清透明凝膠，無菌封裝既得。實施例3處方:加替沙星3.00g，羥丙甲纖維素(E10M)15.00g，玻璃酸鈉l.0Og，氯化鈉
6.0Og,苯扎氯銨0.20g,依地酸二鈉0.25g，羥丙基-β -環糊精30g，注射用水至1000g。製備方法:(1)將羥丙甲纖維素分散於適量注射用水中，充分溶脹，滅菌後，作為a，備用；(2)將玻璃酸鈉分散於適量注射用水中，充分溶脹後，再加入主藥加替沙星、羥丙基-β -環糊精、依地酸二鈉、氯化鈉和苯扎氯銨的混合溶液，作為b，備用；(3)將b用
0.22um微孔濾膜過濾後加入到a中，調節pH至7.5，攪拌均勻，過濾，得到無色澄清透明凝膠，無菌封裝既得。實施例4處方:加替沙星5.0Og,卡波姆(981) 5.0Og,玻璃酸鈉0.80g,甘露醇45.0Og,苯扎氯銨0.30g,依地酸二鈉1.25g，羥丙基-β -環糊精40g，注射用水至1000g。製備方法:(1)將卡波姆分散於適量注射用水中充分溶脹，用三乙醇胺調節pH值至7.0，滅菌後，作為a，備用；(2)將玻璃酸鈉分散於適量注射用水中，充分溶脹後，再加入主藥、羥丙基-β_環糊精、依地酸二鈉、甘露醇和苯扎氯銨的混合溶液，作為b，備用；(3)將b用0.22um微孔濾膜過濾後加入到a中，攪拌均勻，調節pH至7.5，過濾，得到無色澄清透明凝膠，無菌封裝既得。實施例5處方:加替沙星10.00g，羥丙甲纖維素(E10M) 5.00g，泊洛沙姆(188)5.0g，玻璃酸鈉2.0Og,葡萄糖28.0Og,羥苯乙酯0.30g,依地酸二鈉4.0g,羥丙基-β -環糊精30g,注射用水至1000g。製備方法:(1)將羥丙甲纖維素與泊洛沙姆分散於適量注射用水中，充分溶脹，滅菌，作為a，備用；(2)將玻璃酸鈉分散於適量注射用水中，充分溶脹後，再加入主藥、羥丙基-β -環糊精、依地酸二鈉、葡萄糖和羥苯乙酯的混合溶液，作為b，備用；(3)將b用
0.22um微孔濾膜過濾後加入到a中，攪拌均勻，調節pH至7.5，過濾，得到無色澄清透明凝膠，無菌封裝既得。實施例6處方:加替沙星2.0Og,卡波姆(981) 3.0Og,葡萄糖80.0Og,羥苯乙酯0.30g,依地酸二鈉，5.0g,輕丙基-β -環糊精12g,注射用水至1000g。製備方法:(1)將卡波姆分散於適量注射用水中充分溶脹，用三乙醇胺調節pH值至7.0，溼熱滅菌後，作為a，備用；(2)將主藥加替沙星、羥丙基-β_環糊精、依地酸二鈉、葡萄糖和羥苯乙酯分別用適量注射用水溶解後，混合均勻，作為b，備用；(3)將b用0.22um微孔濾膜過濾後加入到a中，攪拌均勻，調節pH至7.5，過濾，得到無色澄清透明凝膠，無菌封裝既得。對比例I加替沙星3.00g，卡波姆(981) 1.50g，玻璃酸鈉1.00g，氯化鈉6.00g，羥苯乙酯
0.30g，依地酸二鈉0.10g，注射用水至1000g。製備方法:(1)將卡波姆分散於適量注射用水中充分溶脹，用三乙醇胺調節pH值至7.0，溼熱滅菌後，作為a，備用；(2)將玻璃酸鈉分散於適量注射用水中，充分溶脹後，再加入主藥、氯化鈉和羥苯乙酯混合溶液，作為b，備用；(3)將b用0.22um微孔濾膜過濾後加入到a中，攪拌均勻，三乙醇胺調節pH至7.5，過濾，得到無色澄清透明凝膠，無菌封裝既得。對比例2處方:加替沙星3.0Og,卡波姆1.0Og,氯化鈉6.0Og,苯扎氯銨0.1Og,羥丙基-β -環糊精40g，注射用水至1000g。製備方法:⑴將卡波姆分散於適量注射用水中，充分溶脹，以氫氧化鈉溶液調節PH至7.0後，作為a，備用；(2)將主藥溶於適量0.0lmol鹽酸溶液中，再加入羥丙基-β -環糊精、氯化鈉、苯扎氯銨的混合溶液，攪拌均勻，作為b，備用；(3)將b加入a中攪拌均勻，用氫氧化鈉試液調節PH至7.5，加注射用水至全量，以0.22 μ m微孔濾膜過濾，無菌封裝既得。對比例3處方:加替沙星3.00g，氯化鈉6.00g，羥苯乙酯0.25g，羥苯甲酯0.15g，依地酸二鈉7.0Og, β -環糊精5.00g，注射用水至IOOOgo製備方法:將主藥溶於適量0.0lmol鹽酸溶液中，再加入β-環糊精、氯化鈉、羥苯乙酯、羥苯甲酯、依地酸二鈉混合溶液，攪拌均勻，用氫氧化鈉試液調節pH至7.5，加注射用水至全量，以0.22 μ m微孔濾膜過濾，無菌封裝既得。對比例4處方:加替沙星3.0Og,玻璃酸鈉1.0Og,氯化鈉9.0Og,注射用水至1000g。製備方法:將玻璃酸鈉分散於適量注射用水中，充分溶脹後，再加入主藥、氯化鈉，用氫氧化鈉試液調節PH至7.5，加注射用水至全量，以0.22 μ m微孔濾膜過濾，無菌封裝既得。對比例5處方:加替沙星3.0Og,卡波姆3g，氯化鈉6.0Og,羥苯乙酯0.25g，依地酸二鈉
7.00g，注射用水至1000g。製備方法:(I)將卡波姆分散於適量注射用水中，充分溶脹，以氫氧化鈉溶液調節PH至7.0後，作為a，(2)將主藥溶於適量0.0lmol鹽酸溶液中，再加入氯化鈉、羥苯乙酯、依地酸二鈉混合溶液，攪拌均勻，作為b，備用；(3)將b用0.22um微孔濾膜過濾後加入到a中，攪拌均勻，氫氧化鈉溶液調節P H至7.5，過濾，得到無色澄清透明凝膠，無菌封裝既得。為了進一步說明本發明的有益效果，以下將實施例1-6和對比例1-5所製備的製劑進行性能測試。一、穩定性考察
取由實施例1 6和對比例I 5所製備的凝膠劑於30°C，相對溼度65%條件下放置6個月，於第I個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次進行檢測，並與O月結果相比較，試驗結果見表I。表I加替沙星眼用凝膠穩定性考察結果
權利要求
1.一種眼用藥物組合物，其特徵在於，所述眼用藥物組合物按重量百分含量計包括:0.1% -1.0%的加替沙星、0.1% -5.0%的凝膠基質、0.5% -8%的滲透壓調節劑、.0.01% -0.03%的抑菌劑、0.02% -0.5%的金屬螯合劑、I % -10%的包合劑、90% -98%的注射用水，以及適量的PH調節劑。
2.根據權利要求書I所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述的凝膠基質選自卡波姆、玻璃酸鈉、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、泊洛沙姆、殼聚糖和海藻酸鈉中一種或多種混合物； 所述的滲透壓調節劑選自氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘油和甘露醇中一種或多種混合物； 所述的抑菌劑選自羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、三氯叔丁醇和硫柳汞一種或多種混合物； 所述的金屬螯合劑選自依地酸、依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸和色氨酸中的一種或多種混合物； 所述的包合劑為α -環糊精、β -環糊精、甲基-β -環糊精、羥丙基-β -環糊精、羥乙基-β -環糊精和Y-環糊精中的一種或多種混合物； 所述的PH調節劑選自氫氧化鈉和/或三乙醇胺。
3.根據權利要求書2所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述的凝膠基質選自卡波姆、玻璃酸鈉和泊洛沙姆與殼聚糖一種或多種混合物，優選採用卡波姆與玻璃酸鈉的混合物，其重量比例為1: 10-10: 1，優選5:1-8:1; 所述的滲透壓調節劑為氯化鈉和/或葡萄糖； 所述的抑菌劑選自羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和羥苯丁酯中的一種或多種混合物； 所述的金屬螯合劑為依地酸鈣鈉和/或依地酸二鈉； 所述的包合劑為羥丙基-β -環糊精和/或羥乙基-β -環糊精； 所述的PH調節劑為三乙醇胺。
4.根據權利要求書3所述的藥物組合物，其特徵在於，加替沙星3%、卡波姆9814%、氯化鈉4%、羥苯乙酯0.03%、依地酸二鈉0.5%、羥丙基-β -環糊精4%、適量的三乙醇胺，以及餘量的注射用水。
5.根據權利要求書4所述的藥物組合物，其特徵在於，所述的凝膠基質為卡波姆與玻璃酸鈉的混合物；所述的滲透壓調節劑為氯化鈉；所述的抑菌劑為羥苯乙酯；所述的金屬螯合劑為依地酸二鈉；所述的包合劑為羥丙基環糊精；所述的pH調節劑為三乙醇胺。
6.根據權利要求書5所述的藥物組合物，其特徵在於，加替沙星5%、卡波姆9815 %、玻璃酸鈉0.8%、甘露醇45%、苯扎氯銨0.3%、依地酸二鈉1.25%、羥丙基-β-環糊精40%、適量的三乙醇胺，以及餘量的注射用水。
7.—種權利要求1至6中任一項所述的眼用藥物組合物的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟: S1、將凝膠基質溶脹於適量注射用水中，製成透明的凝膠，滅菌後形成溶液A； S2、將主藥加替沙星、滲透壓調節劑、抑菌劑、穩定劑和包合劑溶於適量注射用水中配置形成溶液B ；S3、將所述溶液B與所述溶液A混合均勻後，用pH調節劑調整pH至6.5-7.5，過濾，無菌封裝既得所述眼用藥物組合物。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟S2還包括將所述溶液B經0.22 μ m微孔濾膜過濾的步驟。
9.一種權利要求1至6中任一項所述的眼用藥物組合物在治療敏感菌引起的急性或亞急性結膜炎藥物中的應用 。
全文摘要
本發明公開了一種眼用藥物組合物、其製備方法及應用。該眼用藥物組合物按重量百分含量計包括0.1％-1.0％的加替沙星、0.1％-5.0％的凝膠基質、0.5％-8％的滲透壓調節劑、0.01％-0.03％的抑菌劑、0.02％-0.5％的金屬螯合劑、1％-10％的包合劑、90％-98％的注射用水，以及適量的pH調節劑。其通過加入凝膠基質，能夠有效延長眼用藥物組合物在眼部的滯留時間，使藥物有足夠的時間通過角膜達到眼內發揮作用，從而提高生物利用度，減少使用次數，提高患者順應性，保證治療的有效性。同時，通過加入適量的金屬螯合劑作為穩定劑，協同加入適量的包合劑，成功的解決了加替沙星含水製劑穩定性差的問題。
文檔編號A61K9/06GK103142463SQ201310068780
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月5日 優先權日2013年3月5日
發明者楊亞軍, 馬永付, 張苗苗 申請人:寧夏康亞藥業有限公司