乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑及其製備方法

2023-06-29 04:18:31 1

專利名稱：乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種乳酸左氧氟沙星凍千粉針劑及其製備方法。
背景技術：
左氧氟沙星(Levofloxacin)為氟喹喏酮類抗菌藥，於1993年12月在日本上市，它 是目前廣泛使用的氧氟沙星的光學異構體，其抗菌活性為氧氟沙星的2倍，為右旋異構體 的8 128倍，且毒副作用小。左氧氟沙星的用藥劑量小，適應症廣，臨床上廣泛應用於 呼吸系統、胃腸道、泌尿道和五觀科等的感染症狀，現有主要的劑型有各種規格的片劑、 注射劑和滴眼劑等。常規的左氧氟沙星注射劑存在有效期短，因此有必要將常規的水針劑 製備成凍乾粉針劑，以提高產品的穩定性與安全性。國內外關於左氧氟沙星凍乾粉針劑已 有相關報導，申請號為200510034971.9的中國專利申請公開了一種鹽酸左氧氟沙星凍幹 粉針劑，其特點是將鹽酸左氧氟沙星與賦形劑以2: 1的比例製成凍乾粉針劑；專利申請 號為200610019305.2的中國專利申請公開了一種甲磺酸左氧氟沙星凍乾粉針注射劑，其 特點將甲磺酸左氧氟沙星與水溶性糖類物質或氯化鈉等以一定比例配製成凍乾粉針劑。上 述專利申請中均將左氧氟沙星與適宜的賦形劑配製成凍乾粉針劑即可，而未對製備過程中 多價金屬離子對產品顏色的影響予以考慮，因在製備過程中，由於反應所用的容器由金屬 製成，左氧氟沙星易與多價金屬離子絡合，從而使凍乾粉針劑容易受多價金屬離子影響而 產生批間顏色差異等缺點，降低了產品質量。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的不足，提供一種在製備過程中 不受多價金屬離子影響的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，以避免批間顏色出現差異，提高產
品質量。為此，本發明採用如下的技術方案
乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，其包括乳酸左氧氟沙星、穩定劑和賦形劑，乳酸左氧氟 沙星與穩定劑的重量比為30: 1 2: 3，優選5: 1 2: 1;乳酸左氧氟沙星和賦形劑的重 量比為1: 5 5: 1，優選1: 2 2: 1。本發明採用乳酸左氧氟沙星為原料，通過添加適 宜穩定劑與適宜的賦形劑配伍製成乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，可解決上述現有技術存在 的不足，避免左氧氟沙星與多價金屬離子絡合，提高產品的穩定性，在製備過程中產品不 受多價金屬離子影響，尤其是保證批間顏色無差異，從而提高了產品的質量；同時也解決 了常規注射劑中存在的缺點，提高產品的臨床用藥安全，便於運輸與保存。所述的穩定劑為檸檬酸、甘氨酸、穀胱甘肽的任一種或二種以上的組合物，通過本發 明加入的穩定劑與多價金屬離子結合，從而來避免左氧氟沙星與多價金屬離子絡合，保證 了產品批間顏色一致性。
所述的賦形劑為水溶性糖類或多元醇類物質，優選葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、果糖、 阿拉伯糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇的一種或一種以上的組合物。
本發明的另一目的在於提供了上述乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑的製備方法，其步驟如
下
1) 在無菌操作室內稱取配方量的乳酸左氧氟沙星、穩定劑和賦型劑，取全量50% 90%的熱注射用水攪拌使溶解，補充注射用水到全量；
2) 加入針用活性碳去熱原，活性碳按100ml溶液加0. 02g 0. 06g的比例加入；
3) 用經滅菌的外包濾紙的砂濾棒過濾脫碳，但不僅限於砂濾棒；
4) 調節濾液PH值到3. 0 5. 5之間；
5) 用經滅菌的孔徑為0.22pm 0.45pm的微孔濾膜除菌過濾，但不僅限於此；
6) 濾液經檢査合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；
7) 冷凍乾燥
a、 預凍，將灌裝好的樣品放置於凍千箱內-5(TC以下預凍3 4小時；
b、 第一步升華乾燥，開真空電加熱至-l(TC，真空度控制在O. 1 0.3mbar之間升 華乾燥約20小時，除去90%左右的游離水；
c、第二步升華乾燥，待樣品溫度接近板層溫度時，電加熱，將板層溫度升至2(TC， 繼續乾燥約5小時後待溫度曲線與真空度曲線重合即可視為凍乾結束；
8) 凍幹箱內自動全加塞、出箱、燈檢、包裝，即得產品。
所述步驟1)和步驟2)中的溫度控制在25。C 80。C之間，優選4CrC 7(TC，以50 'C最為適宜。
本發明具有以下有益效果通過添加一定比例的穩定劑，避免了在製備過程中多價金 屬離子對產品顏色的影響，保證了批間顏色無差異，產品質量高。此外，本發明的乳酸左 氧氟沙星凍乾粉針劑具有穩定性好，使用方便的特點，比小針劑和大輸液具有更好的穩定 性。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發明，但並不將本發明限定在所述的實施例範圍之內。 實施例1:
本發明所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，其由乳酸左氧氟沙星、穩定劑和賦形劑組 成，本實施例所用的穩定劑為檸檬酸，賦形劑為葡萄糖，其配方為乳酸左氧氟沙星 100g
注射用檸檬酸 20g
注射用葡萄糖 200g
注射用水 加至5000ml
^iS 1000瓶~
本實施例所釆用的製備方法包括以下步驟
1) 在無菌操作室內稱取100g乳酸左氧氟沙星、20g檸檬酸和200g葡萄糖，加入到 4000ml熱注射用水中，5(TC攪拌使溶解，補充注射用水到5000ml;
2) 加入lg針用活性碳，5(TC攪拌15分鐘;
3) 用經滅菌的外包濾紙的砂濾棒過濾脫碳；
4) 調節濾液PH值到3. 0 5. 5之間；
5) 用經滅菌的孔徑為0.22um的微孔濾膜除菌過濾；
6) 濾液經檢查合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；
7) 冷凍乾燥-
a、 預凍，將灌裝好的樣品放置於凍幹箱內-5(TC以下預凍3 4小時；
b、 第一步升華乾燥，開真空電加熱至-10°C，真空度控制在O. 1 0.3mbar之間升 華乾燥約20小時，除去90%左右的游離水；
c、 第二步升華乾燥，待樣品溫度接近板層溫度時，電加熱，將板層溫度升至20 'C，繼續乾燥約5小時後待溫度曲線與真空度曲線重合即可視為凍乾結束。
8) 凍幹箱內自動全加塞、出箱、燈檢、包裝，即得產品。
實施例2:
本發明所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，其由乳酸左氧氟沙星、穩定劑和賦形劑組 成，本實施例所用的穩定劑為甘氨酸，賦形劑為右旋糖酐和乳糖，其配方為
乳酸左氧氟沙星
注射用甘氨酸
注射用右旋糖酐
注射用乳糖 注射用水
，g 100g
，g
200g 加至 5000ml
製成
1000瓶
本實施例所採用的製備方法包括以下步驟-200710068365.8
說明書第4/6頁
1) 在無菌操作室內稱取200g乳酸左氧氟沙星、100甘氨酸、200g右旋糖酐和200g 乳糖，加入到4000ml熱注射用水中，40。C攪拌使溶解，補充注射用水到5000ml;
2) 加入3g的針用活性碳，4(TC攪拌15分鐘；
3) 用經滅菌的外包濾紙的砂濾棒過濾脫碳；
4) 調節濾液PH值到3. 5 5. 5之間；
5) 用經滅菌的孔徑為0. 45 y m的微孔濾膜除菌過濾；
6) 濾液經檢查合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；
7) 冷凍乾燥
a、 預凍，將灌裝好的樣品放置於凍幹箱內-5(TC以下預凍3 4小時；
b、 第一步升華乾燥，開真空電加熱至-l(TC，真空度控制在O. 1 0.3mbar之間升 華乾燥約20小時，除去90%左右的游離水；
c、 第二步升華乾燥，待樣品溫度接近板層溫度時，電加熱，將板層溫度升至25 °C，繼續乾燥約6小時後待溫度曲線與真空度曲線重合即可視為凍乾結束。
8) 凍幹箱內自動全加塞、出箱、燈檢、包裝，即得產品。
實施例3:
本發明所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，其由乳酸左氧氟沙星、穩定劑和賦形劑組 成，本實施例所用的穩定劑為穀胱甘肽，賦形劑為果糖和阿拉伯糖，其配方為
乳酸左氧氟沙星
注射用穀胱甘肽
注射用果糖
注射用阿拉伯糖 注射用水
300g
100g
75g
75g
加至 5000ml製成
1000瓶
本實施例所採用的製備方法包括以下步驟
1) 在無菌操作室內稱取300g乳酸左氧氟沙星、100g穀胱甘肽、75g果糖和75g阿拉 伯糖，加入到4000ml熱注射用水中，7(TC攪拌使溶解，補充注射用水到5000ml;
2) 加入3g的針用活性碳，7(TC攪拌15分鐘；
3) 用經滅菌的外包濾紙的砂濾棒過濾脫碳；
4) 調節濾液PH值到3. 5 5. 5之間；
5) 用經滅菌的孔徑為0. 45 u m的微孔濾膜除菌過濾；6) 濾液經檢査合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；
7) 冷凍乾燥
a、 預凍，將灌裝好的樣品放置於凍幹箱內-50'C以下預凍3 4小時；
b、 第一步升華乾燥，開真空電加熱至-l(TC，真空度控制在O. 1 0.3mbar之間升 華乾燥約20小時，除去90%左右的游離水；
c、 第二步升華乾燥，待樣品溫度接近板層溫度時，電加熱，將板層溫度升至25 'C，繼續乾燥約6小時後待溫度曲線與真空度曲線重合即可視為凍乾結束。
8) 凍幹箱內自動全加塞、出箱、燈檢、包裝，即得產品。
實施例4:
本發明所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，其由乳酸左氧氟沙星、穩定劑和賦形劑組 成，本實施例所用的穩定劑為檸檬酸和甘氨酸，賦形劑為木糖醇，其配方為
乳酸左氧氟沙星
注射用檸檬酸
注射用甘氨酸
注射用木糖醇 注射用水
100g
25g
25g
200g 加至 5000ml
製成
畫瓶
本實施例所採用的製備方法包括以下步驟
1) 在無菌操作室內稱取100g乳酸左氧氟沙星、25g檸檬酸、25g甘氨酸和200g木糖 醇，加入到4000ml熱注射用水中，5(TC攪拌使溶解，補充注射用水到5000ml;
2) 加入lg的針用活性碳，5(TC攪拌15分鐘；
3) 用經滅菌的外包濾紙的砂濾棒過濾脫碳；
4) 調節濾液PH值到3. 0 5. 5之間;
5) 用經滅菌的孔徑為0.35"m的微孔濾膜除菌過濾；
6) 濾液經檢查合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；
7) 冷凍乾燥
a、 預凍，將灌裝好的樣品放置於凍幹箱內-5(TC以下預凍3 4小時；
b、 第一步升華乾燥，開真空電加熱至-10。C，真空度控制在O. 1 0.3mbar之間升 華乾燥約20小時，除去90%左右的游離水；
c、 第二步升華乾燥，待樣品溫度接近板層溫度時，電加熱，將板層溫度升至20°C，繼續乾燥約5小時後待溫度曲線與真空度曲線重合即可視為凍乾結束。 8)凍幹箱內自動全加塞、出箱、燈檢、包裝，即得產品。
實施例5:
本發明所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，其由乳酸左氧氟沙星、穩定劑和賦形劑組
成，本實施例所用的穩定劑為甘氨酸和穀胱甘肽，賦形劑為甘露醇和山梨醇，其配方為-
乳酸左氧氟沙星 300g
注射用甘氨酸 50g
注射用穀胱甘肽 50g
注射用甘露醇 75g
注射用山梨醇 75g 注射用水 加至5000ml
"S^ 1000瓶~
本實施例所採用的製備方法包括以下步驟
1) 在無菌操作室內稱取100g乳酸左氧氟沙星、50g甘氨酸、50g穀胱甘肽、75g甘露 醇和75g山梨醇，加入到4000ml熱注射用水中，6(TC攪拌使溶解，補充注射用水 到5000ml;
2) 加入2g的針用活性碳6(TC攪拌15分鐘；
3) 用經滅菌的外包濾紙的砂濾棒過濾脫碳；
4) 調節濾液PH值到3. 0 5. 5之間；
5) 用經滅菌的孔徑為0.22um的微孔濾膜除菌過濾；
6) 濾液經檢査合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；
7) 冷凍乾燥
a、 預凍，將灌裝好的樣品放置於凍幹箱內-5(TC以下預凍3 4小時；
b、 第一步升華乾燥，開真空電加熱至-5°C，真空度控制在0. 1 0.3mbar之間升 華乾燥約25小時，除去90%左右的游離水；
c、 第二步升華乾燥，待樣品溫度接近板層溫度時，電加熱，將板層溫度升至25 'C，繼續乾燥約6小時後待溫度曲線與真空度曲線重合即可視為凍乾結。
8) 凍幹箱內自動全加塞、出箱、燈檢、包裝，即得產品。
權利要求
1、乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，其包括乳酸左氧氟沙星、穩定劑和賦型劑，乳酸左氧氟沙星與穩定劑的重量比為30∶1～2∶3，乳酸左氧氟沙星與賦型劑的重量比為1∶5～5∶1。
2、 根據權利要求l所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，其特徵在於，乳酸左氧氟沙 星與穩定劑的重量比為5: 1 2: 1，乳酸左氧氟沙星與賦型劑的重量比為1: 2 2: 1。
3、 根據權利要求1或2所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，其特徵在於，所述的穩 定劑為檸檬酸、甘氨酸、穀胱甘肽的任一種或二種以上的組合物。
4、 根據權利要求3所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，其特徵在於，所述的賦型劑為水溶性糖類或多元醇類物質。
5、 根據權利要求4所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑，其特徵在於，所述的賦型劑 為葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、果糖、阿拉伯糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇的任一種或二種 以上的組合物。
6、 根據權利要求l所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑的製備方法，包括以下步驟1) 在無菌操作室內稱取配方量的乳酸左氧氟沙星、穩定劑和賦型劑，取全量50% 90%的熱注射用水攪拌使溶解，補充注射用水到全量；2) 加入針用活性碳去熱原，活性碳按100ml溶液加0.02g 0.06g的比例加入；3) 用經滅菌的外包濾紙的砂濾棒過濾脫碳；4) 調節濾液PH值到3. 0 5. 5之間；5) 用經滅菌的孔徑為0. 22 p m 0. 45 u m的微孔濾膜除菌過濾；6) 濾液經檢査合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；7) 冷凍乾燥；8) 凍幹箱內自動全加塞、出箱、燈檢、包裝，即得產品。
7、 根據權利要求6所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，所 述的步驟l)和步驟2)中的溫度控制在25'C 80'C之間。
8、 根據權利要求7所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，所 述的步驟l)和步驟2)中的溫度控制在4(TC 7(TC之間。
9、 根據權利要求6所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，所 述的步驟7)的冷凍乾燥包括-a、 預凍，將灌裝好的樣品放置於凍幹箱內在-4(TC -6(rC預凍3 4小時；b、 第一步升華乾燥，開真空電加熱至-15 -5。C,真空度控制在O. 1 0.3mbar之間， 升華乾燥約15 25小時；c、 第二步升華乾燥，待樣品溫度接近板層溫度時，電加熱，將板層溫度升至15 25 °C，繼續乾燥約3 6小時後待溫度曲線與真空度曲線重合即可視為凍乾結束。
全文摘要
本發明公開了一種乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑及其製備方法。現有的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑容易受多價金屬離子影響而產生批間顏色差異等缺點，降低了產品質量。本發明所述的乳酸左氧氟沙星粉針劑包括乳酸左氧氟沙星、穩定劑和賦型劑，乳酸左氧氟沙星與穩定劑的重量比為30∶1～2∶3，乳酸左氧氟沙星與賦型劑的重量比為1∶5～5∶1。本發明所述的乳酸左氧氟沙星凍乾粉針劑可有效降低製備過程中受多價金屬離子的影響，產品質量高。
文檔編號A61P31/04GK101292985SQ20071006836
公開日2008年10月29日 申請日期2007年4月27日 優先權日2007年4月27日
發明者侯國枝, 徐亞婷, 易德平, 田治科 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠