抗感染藥物組合物及其藥物用途的製作方法
2023-06-28 20:38:56
專利名稱：抗感染藥物組合物及其藥物用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥學領域抗感染藥物組合物，特別涉及一種復配型抗感染藥物組合物，其具有協同增強的抗菌功效，更可有效治療梅毒螺旋體感染、灰指甲、腳氣以及真菌和細菌複合感染等疾病。
背景技術：
皮膚淺部真菌感染和細菌感染是一種常見病和多發病，在衛生條件差的地區患病率多達70％，治療不利的話伴隨而來的會是真菌和細菌的雙重感染(臨床診斷中也稱複合感染)。目前抗感染的藥物雖然很多，一般都是單組分藥物，多數只是對抗真菌感染或者細菌感染，如已知聯苯苄唑是抗真菌感染藥物，洗必泰是抗細菌感染藥物，而以上兩種藥物對複合感染效果較差，其他抗菌藥物如益康唑、金黴素、酮康唑、克黴唑、咪康唑、阿莫西林等，其中有些是聲稱廣譜抗菌，但治療中無論是針對真菌感染還是細菌感染，效果都不理想，尤其對複合感染來說基本無效。臨床表現為對皮膚表淺真菌感染治療不徹底，經常復發，尤其對真菌與細菌的複合感染、梅毒螺旋體感染、灰指甲、腳氣等頑固性感染更是無效。所以，針對抗複合感染的藥物，現有技術還是空白。
除了複合型感染外，很多頑固性感染疾病，例如常見的梅毒螺旋體感染、灰指甲等，都還沒有被人類徹底徵服。梅毒螺旋體感染屬於真菌感染病症，由於梅毒螺旋體人工培養問題迄今尚未解決，因此還沒有一種特效藥能對抗梅毒螺旋體感染，臨床大多採用青黴素治療，療效不很理想，治療不徹底，病症容易復發；灰指甲屬於真菌感染，其病症極其頑固，使用現有的抗真菌藥物對其進行治療，療效甚微；一般醫學認為腳氣也屬於真菌感染類型的疾病，實際上由於鞋內環境通透性差以及衛生狀況不好等原因，腳氣發展至後期還混雜有細菌感染，因此腳氣初期為真菌感染，腳氣後期也應屬於複合感染的範疇，這也是腳氣的病程綿長，治療後極易反覆發作的主要原因。所以可以說，醫學界對上述病症病人所能做的只是盡最大程度緩解症狀，採用的醫療手段也是針對病症以抗真菌或者抗細菌治療為主。
實際上，除了梅毒螺旋體感染、灰指甲等真菌感染的醫學定位針對性較強外，很多感染都屬於複合感染。該病症在軍隊中更為常見，多年來國內外研究了許多抗真菌藥物，但因其對雙重感染療效差、藥物毒性、穩定性和合成工藝等多方面原因，臨床使用受到極大限制，因此，就目前診療階段的醫學技術而言，基本上還沒有上述病症的特效藥。
對於梅毒螺旋體感染、灰指甲、真菌和細菌複合感染等頑固疾病，如何找到有效的醫療手段徹底根治並且解決其治療後的復發問題，現在已經成為醫學界當務之急。
發明內容
基於目前對於感染性疾病的治療現狀，本發明人對抗菌藥進行了廣泛的摸索和篩選，將抗真菌藥與抗細菌藥進行有效復配，在治療梅毒螺旋體感染、灰指甲、腳氣、真菌和細菌複合感染疾病中取得了意想不到的效果。
所以，本發明首先提供了一種抗感染藥物組合物，作為一種適應範圍更加廣泛和有效抗菌的高效抗菌藥物，可用於治療梅毒螺旋體感染、灰指甲、腳氣及複合感染性疾病。
本發明所述及的「複合感染性疾病」是指在臨床表現嚴重的皮膚感染，經細菌培養揭示其感染菌至少在兩種或兩種以上，使用現有的廣譜抗菌藥及針對性的抗真菌或抗細菌藥物基本無效或效果不明顯。
本發明的抗感染藥物組合物由目前已知的抗真菌組分和抗細菌組分複合而成，所述抗菌組分可以是一種或一種以上的組合，具體地，其中至少含有聯苯苄唑和洗必泰。該組合物中聯苯苄唑與洗必泰的重量比為20∶1-1∶2，優選重量比為2∶1-1∶2，更優選為大約1∶1。
本發明的藥物組合物通過所述抗真菌組分與抗細菌組分的協同作用，可提高抗菌治療效果，從而解決了傳統抗菌藥治療範圍狹窄、治療不徹底和易復發等缺點，成為新型的高效抗菌藥物。
該組合物中除含有上述抗菌組分外，還可選擇性包括選自阿莫西林、金黴素、益康唑、酮康唑、克黴唑、咪康唑和過氧乙酸等中一種或一種以上的抗菌組分，及藥學可接受的輔料。
根據本發明優選的藥物組合物，以100份為基準，各組分的重量比為聯苯苄唑0.1-10份，洗必泰0.1-10份，其餘各組分藥物分別為0.1-10份，其餘為藥學可接受的輔料和水。對於本領域普通技術人員來說，選擇性地復配這些抗菌組分，可以組合針對各種感染性疾病的系列藥物組合物。
本發明的藥物組合物可以包括乳膏劑、栓劑、搽劑、洗劑、膜劑、貼劑、氣霧劑等劑型。與其他外用藥物一樣，本發明使用的藥物輔料應滿足製備外用藥的要求。例如，使用白色石蠟、脂肪酸甘油酯等藥物輔料經水包油或油包水的乳化工藝，使油相和水相混合充分，得到藥物均勻、細膩，具有一定粘稠性的乳膏劑；或者使用脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等製成栓劑；或採用藥溶液與適宜的拋射劑製成氣霧劑。按處方組成又可得到搽劑、溶液劑、霜劑等劑型。上述輔劑均屬常用的藥物輔劑，本發明對其沒有特殊要求。
在臨床治療中，根據具體病症，直接在患處一天數次用藥，直到病症消除。本發明的組合物可以單獨施用或與其它抗菌藥物並用。
本發明組合物包含的各種抗菌組分可直接選用已經工業化生產的原料藥，通過各組分的協同作用，更可最大限度發揮各抗菌藥的特有療效。作為一種複方藥，臨床試驗結果表明，本發明的抗菌組合物對於各種感染源的抗菌效果明顯優於目前常用的抗菌藥物的單藥組分治療效果。
所以，本發明的目的還在於提供利用該藥物組合物製成的外用藥物劑型，包括乳膏劑、搽劑、溶液劑、霜劑、栓劑和氣霧劑等，用於治療真菌和細菌複合感染及梅毒螺旋體感染、灰指甲、腳氣等頑固性皮膚感染疾病，解決了傳統抗菌藥治療範圍狹窄、治療不徹底和易復發等難題，提高了抗菌和治療複合感染的療效，填補了這類疾病治療中無有效藥物的空白。
本發明還提供了上述藥物組合物外用製劑的製備方法，包括乳膏劑的基質加熱熔化、水相和油相的混合、乳化、藥物成分溶解並與基質中混勻；栓劑的基質加熱熔化、藥物成分乳化或混懸於基質中、入模和脫模等。
例如，根據本發明的藥物組合物製得的乳膏採用水包油或油包水的製作工藝乳化加工而成。該製劑為乳白色膏狀物，其中主藥含量一般在0.1-10％，略帶特殊香氣味，pH 5～6，溶於水、甲醇和乙醇，對光和熱都很穩定，可直接施用於皮膚。穩定性試驗證明，該軟膏劑產品在室溫下可保存二年以上。
上述方法均為外用藥劑的常規操作，根據具體藥物配伍和所選輔劑不同，所需的設備和工藝流程較常規操作也可有所差別，所述這些均屬本領域公知技術，不再贅述。
藥效學實驗實驗中使用的樣品為聯苯苄唑與洗必泰原料藥的復配劑，比例為1∶1，聯苯苄唑由無錫東丹助劑廠生產，洗必泰由錦州九泰藥業有限公司生產，並添加白凡士林、液體石蠟、甘油和硬脂酸等製成乳膏劑(代號WF表示)。
1、體外抑菌試驗1.1材料與方法1.1.1試驗藥物WF。
1.1.2試驗菌種由中國醫學科學院南京皮膚病研究所、北京醫科大學第一附屬醫院真菌研究中心提供，共61株。其中白色念珠菌34株，熱帶念珠菌9株，克魯斯念珠菌3株，季也蒙念珠菌3株，近平滑念珠菌7株，光滑念珠菌1株、金黃色葡萄球菌3株、紅色毛癬菌1株。
1.1.3培養基沙氏葡萄糖瓊脂(SDA)葡萄糖40g，蛋白腖10g、瓊脂15g、蒸餾水1000ml，用於菌種的活化；改良沙氏葡萄糖液基(SDB)葡萄糖20g、新蛋白腖10g、蒸餾水1000ml，用於測定菌種的MIC範圍。
1.1.4培養基的製備按培養基配方稱取諸成分，15磅15分鐘滅菌。
1.1.5藥物保存液的配製配製640ug/ml濃度的WF溶液，作為藥物保存液，-20℃保存備用。
1.1.6藥物培養基的配製取藥物保存液0.5ml與沙氏葡萄糖液基配製成16ug/ml濃度的藥物培養基，經倍比稀釋得6個濃度的藥物培養基，濃度分別為8，4，2，1，0.5和0.25ug/ml，聯苯苄唑濃度為8，4，2，1，0.5和0.25ug/ml，洗必泰濃度為8，4，2，1，0.5和0.25ug/ml，及不含藥物的空白對照培養基，分裝試管，每管1ml，15磅15分鐘滅菌，備用。
1.1.7接種菌液每株菌採用SDA培養基培養兩代活化，第二代培養24小時內取5個單菌落於0.85％無菌生理鹽水中，震蕩15秒鐘形成菌懸浮液，計數調節配製成濃度為0.5％×105～2.5×105cfu/ml菌懸液，備用。
1.1.8療效評定將配製好的菌液接種藥物培養基，每管接種20ul，每株菌平行作兩組，35℃培養24～48小時觀察結果。每天觀察細菌生長情況，實驗結束時計算MIC範圍。
1.2結果本試驗採用改良沙氏液基法測定WF對念珠菌屬部分真菌的MIC範圍。
結果見表1。
由表1可見含WF培養基與空白培養基相比，WF對白色念珠菌、金黃色葡萄球菌與及複合感染均有良好的抑菌效果，其最低抑菌濃度(MIC)均在4ug/ml以下，而單用聯苯苄唑和洗必泰僅對細菌或真菌有抑菌作用。
表1、WF體外抑菌試驗結果菌種 菌株數 WF 聯苯苄唑洗必泰空白(ug/ml)(ug/ml)(ug/ml) (ug/ml) 培養基白色念珠菌 340.5-1 2-4 + +熱帶念珠菌 9 0.5-1 2-4 + +近平滑念珠菌 7 1-2 2-4 + +克魯斯念珠菌 3 1-2 4-8 + +季也蒙念珠菌 3 2-4 4-8 + +光滑念珠菌 1 0.5-1 2-4 + +紅色毛癬菌 1 0.5-1 2-4 + +金黃色葡萄球菌 3 0.5-1 +2-4 +金黃色葡萄球菌 1 0.5-1 ++ ++白色念珠菌1金黃色葡萄球菌 1 0.5-1 ++ ++紅色毛癬菌1注+表示細菌正常生長2、對動物皮膚複合感染的治療作用2.1材料與方法2.1.1動物豚鼠，雄性，40隻，體重160-200克。
2.1.2實驗分組按動物體重隨機分為4組WF組，聯苯苄唑組和洗必泰組，含有聯苯卞唑1.0％的孚琪軟膏(由四環製藥廠生產)+2％洗必泰清潔液(購於市場)組。動物處理背部兩則皮膚脫毛。
2.1.3動物模型建立動物背部兩則皮膚感染使用石膏樣毛癬菌和金黃色葡萄球合併感染5天後形成典型的複合感染皮炎。
2.1.4藥物及給藥方法WF組藥物濃度為1.0％，聯苯苄唑組1.0％，洗必泰組1.0％，聯合用藥組為1.0％孚琪軟膏適量與2％洗必泰清潔液組聯用，複合感染形成後，動物背部兩則皮膚感染區每天塗抹用藥2次，療程4周。
2.1.5療效判定分有效與無效二級。
有效皮損基本消退，局部紅、腫、痛，鱗屑、浸漬、水泡、滲出皮膚搔癢等症狀基本消失，真菌、細菌鏡檢或真菌細菌培養呈陰性。無效皮損變化不大或加重，局部紅、腫、痛，鱗屑、浸漬、水泡、滲出皮膚搔癢等症狀改善不大或加重，真菌細菌鏡檢或真菌細菌培養呈陽性。
2.1.6臨床觀察動物每天觀察2次。根據皮膚受損情況，如紅、腫、痛，鱗屑、浸漬、水泡、滲出皮膚搔癢等分為5級1＝無，2＝輕，3＝中，4＝重，5＝重。每周根據臨床症狀，評定等級，給予臨床評價，2級以下為有效。每次作真菌細菌鏡檢，療程結束作真菌細菌培養一次。
2.7治療效果WF軟膏劑治療組的10隻動物中，於治療第14天時6隻已無皮屑，紅、腫、鱗屑、浸漬、水泡、滲出程度明顯減輕，其它動物的皮癬也明顯好轉。治療30天後，所有動物皮屑均消失，而且長出新毛。孚琪軟膏與洗必泰清潔液連用組治療14天，1隻動物臨床症狀好轉，治療結束時有3隻動物臨床症狀好轉；單用聯苯苄唑1.0％組和洗必泰1.0％組在相同時間內動物皮膚炎症未見好轉。
結果表明WF軟膏治療效果優於孚琪軟膏與洗必泰清潔液聯用組和單用聯苯苄唑和洗必泰組。
3、抗梅毒螺旋體感染效果3.1殺滅梅毒螺旋體強毒株實驗13.1.1動物紐西蘭兔，雌性，60隻，3-3.5Kg。
3.1.2動物分組動物根據體重隨機分為三組，WF組，對照組、青黴素陽性對照組。每組20隻3.1.3藥物1.0％WF，1萬單位/ml青黴素。
3.1.4菌株梅毒螺旋體Nichols株。
3.1.5菌液製備及接種0.2ml 1.0％WF和0.2ml1萬單位/ml青黴素分別與一定濃度梅毒螺旋體作用2-4分鐘後，接種至紐西蘭兔雙側睪丸，對照組直接接種相同濃度的梅毒螺旋體。
3.1.6臨床觀察在實驗期1個月內，觀察動物雙側睪丸潰瘍等症狀發病率，採用PCR技術進行檢測，並比較各組的陽性率。
3.1.7治療效果不給藥的對照組20隻動物均出現雙側睪丸潰瘍等症狀，發病率100％，抗體檢測陽性100％；WF治療組無動物發病，抗體檢測均為陰性；青黴素組20隻中有16隻動物發病，抗體檢測陽性率為80％。
說明WF與青黴素相比有較強的殺滅梅毒螺旋體強毒株作用。(由於多年來梅毒螺旋體人工培養問題迄今未完全解決，因此至今尚未見有藥物抗菌作用的實驗和研究報導。本研究的陽性對照藥只能選用對鉤端螺旋體有一定作用的青黴素藥物。)3.2殺滅梅毒螺旋體強毒株實驗23.2.1動物紐西蘭兔，雌性，60隻，3-3.5Kg。
3.2.2動物分組動物根據體重隨機分為三組WF組，對照組、青黴素陽性對照組。每組20隻。
3.2.3藥物1.0％WF，1萬單位/ml青黴素。
3.2.4菌株梅毒螺旋體Nichols株。
3.2.5菌液製備及接種0.2ml 1.0％WF與一定濃度梅毒螺旋體作用2-4分鐘後，接種至紐西蘭兔雙側睪丸。
3.2.6臨床觀察在實驗期1個月內，觀察動物雙側睪丸潰瘍等症狀發病率，採用PCR技術進行檢測，並比較各組的陽性率。
3.2.7治療效果不給藥的對照組20隻動物均出現雙側睪丸潰瘍等症狀，發病率100％，抗體檢測陽性100％；WF治療組無動物發病，抗體檢測均為陰性；青黴素組經青黴素注射治療後20隻中有12隻動物發病，抗體檢測陽性率為60％。以上說明WF有較強的殺滅梅毒螺旋體強毒株作用，而青黴素也有一定的抗梅毒螺旋體強毒株作用。
4、對皮膚淺部真菌和細菌複合感染患者的治療效果4.1材料與方法4.1.1病例選擇臨床確診為皮膚淺部真菌和細菌病(包括體癬、股癬等)，經真菌鏡檢和細菌與真菌培養證實者。
4.1.2臨床試用病例分組100例分為3組WF組40例、聯苯苄唑組和洗必泰組各30例。
4.1.3治療方法及療程用適量乳膏塗於患處，一天二次，療程4周。
4.1.4療效判定分有效與無效二級。有效皮損基本消退，局部紅、腫、痛，鱗屑、浸漬、水泡、滲出皮膚搔癢等症狀消失，真菌、細菌鏡檢或真菌細菌培養呈陰性。無效皮損變化不大或加重，局部紅、腫、痛，鱗屑、浸漬、水泡、滲出皮膚搔癢等症狀改善不大或加重，真菌細菌鏡檢或真菌細菌培養陽性。
4.1.5臨床觀察每天觀察2次。根據皮膚受損情況，如紅、腫、痛，鱗屑、浸漬、水泡、滲出皮膚搔癢等分為5級1＝無，2＝輕，3＝中，4＝重，5＝重。每周觀察一次，根據臨床症狀，評定等級，給予臨床評價，2級以下為有效(包括2級)，每次作真菌細菌鏡檢，療程結束作真菌細菌培養一次。
4.2治療效果WF治療組有效48例，佔96％，無效2例，佔4％。聯苯苄唑有效3例，佔10％，無效27例，佔90％，洗必泰組有效2例，佔6.7％，無效28例，佔93.3％。WF組與聯苯苄唑和洗必泰組比較差別顯著。提示WF對皮膚淺部真菌和細菌複合感染有明顯治療作用。
5、對臨床灰指甲病人的治療效果5.1材料與方法5.1.1病例選擇臨床上確診指甲真菌感染(灰指甲)，並經真菌培養證實者150例進入試驗。
5.1.2臨床試用病例分組150例分為3組WF組、聯苯苄唑組和洗必泰組。每組50病例。
5.1.3治療方法及療程用適量乳膏塗於患處，一天二次，療程4周。
5.1.4療效判定分有效與無效二級。有效長出新的正常指甲；無效指甲呈灰黑色增厚，鱗屑增生病變未見好轉。
5.2治療結果WF有效45例，佔90％，無效5例，佔10％；聯苯苄唑組有效5例，佔10％，無效45例，佔90％；洗必泰組有效2例，佔4％，無效48例，佔96％，WF組與聯苯苄唑組和洗必泰組比較差別顯著。提示本發明產品WF對灰指甲有良好的治療作用。
6、藥物毒性本發明產品對小鼠的急性毒性和對大鼠的長期毒性的實驗結果表明，小鼠灌胃最大耐受量大約10.0g/kg，且未能測出LD50；對大鼠進行連續3個月以臨床用藥量的5、15和30倍皮膚給藥，動物未見任何副反應。
結論本發明組合物的組方原則是採用一種或多種治療真菌與一種或多種治療細菌感染的藥物伍用，藥效學研究發現對複合感染患者產生意想不到的治療效果。同時發現本發明組合物能殺滅梅毒螺旋體，對灰指甲亦有良好的治療效果。其作用機理研究表明，本發明對真菌、細菌，和梅毒螺旋體強毒株有較強的殺滅作用。
總之，本發明組合物作為抗梅毒螺旋體感染、灰指甲、真菌和細菌複合感染的藥物有如下特點(1)抗梅毒螺旋體感染、治療灰指甲作用，填補了臨床治療中對以上兩種疾病缺少有效藥物的空白。(2)首次發現該組合物對真菌和細菌複合感染同時具有良好治療效果，並且經多次治療後，可以達到徹底治療目的。(3)毒副作用小，使用方便，可長期使用。
本發明的組合物與傳統抗菌藥相比，克服了治療範圍狹窄、治療不徹底和易復發等缺點，並且提高抗菌和治療複合感染療效，同時本發明無使用人群的限制的優勢又克服了對抗梅毒螺旋體強毒株方面青黴素適用人群受限的缺陷，因此，本發明產品對人類攻克以上疾病及對多種疾病治療必將產生積極的影響。
具體實施例方式
以下結合實施例進一步闡述本發明，但不作為對本發明保護範圍的限制。實施例中所涉及的抗菌組分均來自商購的藥用級原料藥。
實施例1聯苯苄唑1份，洗必泰1份，液體石蠟20份，硬脂酸5份，脂肪酸甘油酯10份，水加至100份。
上述組分採用水包油的乳化工藝，經攪拌均勻充分乳化，製備成軟膏劑，該軟膏劑藥物均勻、細膩、具有適當的粘稠性，對皮膚無刺激。
上述軟膏劑除可用於上述疾病(複合型皮膚感染及灰指甲)的治療，還在門診中被提供給久治不愈及反覆感染的腳氣病患者，一天二次外敷於患處，根據感染程度的不同，二周後均可收到良好效果。
實施例2阿莫西林2份，聯苯苄唑1份，酮康唑5份，金黴素2份，克黴唑3份，咪康唑5份，洗必泰0.1份，過氧乙酸0.1份，脂肪酸甘油酯30份，聚氧乙烯硬脂酸酯5份，可可豆脂5份，氫化植物油2份，水加至100份。
將藥物和基質混合均勻，根據施用腔道的不同，製成不同形狀的栓劑。
實施例3聯苯苄唑2份，酮康唑3份，克黴唑0.1份；洗必泰1份；過氧乙酸0.1份，輔料白色石蠟30份，脂肪酸甘油酯3份，水加至100份。
採用水包油的乳化工藝，攪拌均勻充分乳化，製備成軟膏劑。
以上描述了本發明優選實施方式，然其並非用以限定本發明。本領域技術人員對在此公開的實施方案可進行並不偏離本發明範疇和精神的改進和變化。
權利要求
1.一種抗感染藥物組合物，其中至少包括聯苯苄唑和洗必泰。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中，聯苯苄唑與洗必泰的重量組分比為20∶1-1∶2，且該組合物中還可包括藥學可接受的輔料。
3.權利要求2所述的藥物組合物，其中，聯苯苄唑與洗必泰的重量組分比為2∶1-1∶2。
4.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於該組合物的組分重量比為聯苯苄唑0.1-10份，洗必泰0.1-10份，藥學可接受的輔料80-99.8份。
5.如權利要求1-4任一項所述的藥物組合物，其特徵在於該組合物還可選擇性包括選自阿莫西林、金黴素、益康唑、酮康唑、克黴唑、咪康唑和過氧乙酸中一種或一種以上的藥物組分。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其中各組分的重量組分比為聯苯苄唑0.1-10份，洗必泰0.1-10份，其餘各組分藥物分別為0.1-10份，藥學可接受的輔料70-99.7份。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於所述組合物為外用藥物組合物。
8.如權利要求7所述組合物，其中，所述外用藥物劑型包括乳膏劑、栓劑、搽劑、霜劑、洗劑、膜劑、貼劑和氣霧劑。
9.權利要求1所述的抗感染藥物組合物在製備治療梅毒螺旋體感染、灰指甲及真菌和細菌複合感染的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了治療梅毒螺旋體感染、灰指甲、腳氣、真菌和細菌複合感染的藥物組合物及其用途，該組合物由抗真菌組分和抗細菌組分配伍而成，尤其包括聯苯苄唑和洗必泰。本發明提供的該抗藥物組合物可作為外用藥，與普通外用抗菌藥相比治療範圍廣，臨床應用於皮膚淺表真菌和細菌性感染及梅毒螺旋體感染和灰指甲、腳氣等感染性疾病的治療，具有療效高、復發率低，毒性小等特點。
文檔編號A61P31/10GK1528297SQ200310100579
公開日2004年9月15日 申請日期2003年10月20日 優先權日2003年10月20日
發明者鄭濤, 鄭 濤 申請人:鄭濤, 鄭 濤