吡啶並苯並二吖庚因和吡啶並苯並氧雜吖庚因醯胺血管加壓素激動劑的製作方法

2023-06-28 21:57:56 1

專利名稱：吡啶並苯並二吖庚因和吡啶並苯並氧雜吖庚因醯胺血管加壓素激動劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作血管加壓素V2激動劑的苯並雜環醯胺，特別是吡啶並苯並二吖庚因和吡啶並苯並氧雜吖庚因醯胺以及利用這些化合物的治療方法和藥物組合物。
背景技術：
血管加壓素(制尿激素，ADH)-一種非肽激素和神經遞質，是在大腦的下丘腦的超視覺(supraoptic)神經核中合成，通過超視覺垂體束傳送到垂體後葉並且在這裡儲存下來的。當大腦滲透壓感受器感受到血漿滲透壓濃度增加或者血液體積或血壓減小(通過壓力感受器和體積感受器檢測)時，血管加壓素被釋放到血液循環中，使血管上的血管加壓素V1a受體活化，引起血管收縮，血壓升高；使腎臟的腎單位的血管加壓素V2受體活化，引起主要為水和少量電解質的重吸收，使得血液體積增大(Cervoni and Chan，Diuretic Agents，in Kirk-Othmer，Encylopedia of Chemical Technology，4th.版，Wiley，Volume 8，398-432，(1993))。早在1895年就已知在垂體中存在有血管加壓素(Oliver and Schaefer，J.Physiol.(London)，18，277-279，(1895))。血管加壓素結構的測定及其總合成是由DuVigneaud及其同事於1954年完成的(du Vigneaud，Gish andKatsoyannis，J.Am.Chem.Soc.，76，4751-4752，(1954))。
血管加壓素V1a受體是通過磷脂醯肌醇途徑介導而發生作用的。血管加壓素V1a受體的活化引起血管的平滑肌收縮，使血壓升高。血管加壓素V2受體是通過腺苷酸環化酶體系的活化和胞內cAMP水平的升高的介導而發生作用的。由血管加壓素或血管加壓素類似(多肽或非多肽的)化合物引起的血管加壓素V2受體的活化增大了腎單位的收集管對水的通透性，允許大量的游離水發生重吸收。最終的結果是形成濃縮的尿並且排洩出去，減少了尿液的體積，增大了尿液的滲透壓濃度。
血管加壓素通過濃縮腎臟的收集管處的尿液而在水的保持中起著至關重要的作用。相對來說，在受體處不存在血管加壓素時腎臟的收集管是不通透水的，因此，在通過腎小球過濾，穿過鄰近的腎曲小管、亨勒襻和遠端的腎曲小管後，形成了低滲流體，並將以稀的尿液排洩出去。然而，在脫水、減液或失血期間，血管加壓素從大腦中釋放出來，將腎臟收集管中的血管加壓素V2受體活化，使得收集管很容易通透水，從而把水重新吸收，排洩出濃縮的尿液。在患有中樞性或神經原性尿崩症的病人和動物中，大腦中血管加壓素的合成存在缺陷，因此使得他們只生產很少的或者不生產血管加壓素，但是他們的腎臟中血管加壓素受體卻是正常的。因為他們不能濃縮尿液，因此他們能生產多達健康的人或動物10倍體積的尿液，而且他們對血管加壓素和血管加壓素V2激動劑的作用很敏感。血管加壓素和作為天然血管加壓素的多肽類似物的去氨加壓素被用於患有中樞神經性尿崩症的病人。血管加壓素V2也可用於治療夜間遺尿、夜尿症、尿失禁和需要時暫時性的排尿延遲。
血管加壓素通過活化其V1a受體而發揮收縮血管的作用，從而升高血壓。血管加壓素V1a受體的拮抗劑將會抵消這種作用。血管加壓素和血管加壓素類似物的激動劑釋放因子VIII和von Willebrand因子，因此它們可用於治療出血症例如血友病。血管加壓素和血管加壓素類似物激動劑還向血液循環中釋放組織型纖維蛋白溶酶活化因子(t-PA)，因此它們可用於溶解血塊，例如患有心肌梗塞和其它血栓栓塞的病人中的血塊(Jackson，「Vasopressin and other agentsaffecting the renal conservation of water」，in Goodman andGilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th ed.，Hadman，Limbird，Molinoff，Ruddon and Gilman Eds.，McGraw-Hill，New York，pp.715-731(1996)；Lethagen，Ann.Hematol.69，173-180(1994)；Cash et al.，Brit.J.Haematol.，27，363-364(1974)；David，Regulatory Peptides，45，311-317(1993)；Burggraaf et al.，Cli.Sci.，86，497-503(1994))。
下列現有技術參考文獻描述了多肽型血管加壓素拮抗劑Manning et al.，J.Med.Chem.，35，382(1992)；Manning et al.，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；Gavras and Lammek，USPatent5,070,187(1991)；Manning and Sawyer，USPatent5,055,448(1991)；Ali，US Patent4,766,108(1988)；Ruffolo et a1.，Drug News and Perspectives4(4)，217(May1991)；Albright and Chan，Curr.Pharm.Des.3(6)，615(1997)。William等人報導了一種有效的六肽催產素拮抗劑[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，這種拮抗劑還與V1和V2受體結合，對血管加壓素產生弱的拮抗作用。多肽型血管加壓素拮抗劑缺乏口服活性，這些多肽中的許多是非選擇性的拮抗劑，因為它們還具有部分激動劑的活性。
最近公開了非肽型血管加壓素拮抗劑。Albright等人在US5,516,774(1996)中描述了三環吖庚因(azepines)用作血管加壓素和催產素的拮抗劑；在JP0801460-A(1996)中公開了四氫苯並二吖庚因衍生物用作血管加壓素的拮抗劑；Ogawa等人在WO9534540-A中公開了苯並雜環衍生物用作血管加壓素和催產素的拮抗劑，以及該衍生物用作血管加壓素的激動劑；以及Yenkatesan等人在US5,521,173(1996)中公開了三環苯並吖庚因衍生物用作血管加壓素和催產素的拮抗劑。
如上所述，去氨加壓素(1-去氨基(desamino)-8-D-精氨酸血管加壓素)(Huguenin and Boissonnas，Helv.Chim.Acta，49，695(1966))是一種血管加壓素的激動劑，該化合物是一種具有不同的生物可利用度的合成多肽。鼻腔給藥方式難以忍受，而用於夜間遺尿的口服製劑需要的劑量比鼻腔內給藥大10-20倍。
Albright等人在US5,512,563(1996)、US5,686,445(1997)、US5,736,538(1998)、EP640592A1(1995)、WO97/47624A1和WO97/47625A1中廣義地公開了一小組本申請的三環吡啶並苯並二吖庚因和吡啶並氧雜吖庚因吲哚醯胺，它們用作V1和/或V2血管加壓素受體的拮抗劑和催產素受體的拮抗劑。
Albright等人教導，上述申請的方案4中的通式結構16b的化合物具有血管加壓素和催產素受體的拮抗劑活性。 16b，方案4(Albright等人)其中Y＝N或O；R4＝H或(C1-C3)低級烷基然而，出人意料地發現，上述通式結構16b的吲哚醯胺在活體內是血管加壓素受體V2的激動劑，因而具有與原始公開的那些化合物不同的生物學性狀和臨床用途。因此，它們不是具有排洩水(aquaretic)的作用，而是出人意料地引起水的重新吸收，即它們減少了尿液的體積，增大了尿液的滲透壓濃度。
本發明的化合物是非肽型的，並且具有良好的口服生物可利用度。它們是血管加壓素V2受體的激動劑，因而能促進水的重新吸收。它們不具有血管加壓素V1a受體激動劑的活性，因而不會使血壓升高，相比之下，現有技術的化合物(WO9534540-A中的某些化合物除外)既是V1a受體的血管加壓素拮抗劑，又是V2受體的血管加壓素拮抗劑。
發明概述本發明涉及選自通式(I)的新化合物和已知化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X、Y和Z獨立地選自O、S、CH、CH2、N或NR4；W是NR5或O；R1和R2獨立地為H、(C1-C6)直鏈烷基、(C3-C7)支鏈烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C7)烷氧基烷基、滷素、(C1-C6)直鏈或支鏈烷氧基、OH、CF3或(C2-C6)全氟代烷基；R3是H或(C1-C6)直鏈烷基、(C3-C7)支鏈烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C7)烷氧基烷基或羥基(C1-C6)烷基；R4選自H或(C1-C6)低級烷基；和R5獨立地選自H、(C2-C6)醯基、(C1-C6)直鏈烷基或(C3-C7)支鏈烷基；而R6選自H或滷素。
其中，在式(I)中，下列結構所代表的優選基團 為下列基團 本發明的優選化合物包括(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲基酮(methanone)、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-(5，11-二氫-吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-甲基酮、(2，3-二氫苯並呋喃-5-基)-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-甲基酮、苯並[2]氧雜[1，3]二唑-5-基-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-甲基酮、苯並噻唑-6-基-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-甲基酮和(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯並[a，d]環庚烯-10-基)-甲基酮。
本領域技術人員將會明白，由R1、R2、R3、R4和R5的定義確定的本發明的一些化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因而會產生旋光異構體和非對映體。本發明包括具有上述活性的這些旋光異構體和非對映體及其外消旋的和經過拆分的對映體純的R和S立體異構體及其藥學上可接受的鹽。可以按照本領域技術人員熟知的標準方法得到純粹的旋光異構體。也應當明白，本發明包括具有上述活性的所有可能的位置異構體(regioisomers)和其混合物。可以按照本領域技術人員熟知的標準的分離方法得到純粹的這種位置異構體。
藥學上可接受的鹽是從下列這樣的有機酸和無機酸衍生得到的鹽檸檬酸、乳酸、乙酸、酒石酸、丁二酸、馬來酸、丙二酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似地已知可以接受的酸。
本發明還提供一種治療、預防或減輕那些藉助於血管加壓素受體激動劑的活性而治癒或減輕的疾病的方法。用於在哺乳動物中誘導血管加壓素激動的本發明的方法包括但是不限於治療、預防或減輕尿崩症、夜間遺尿、夜尿症、尿失禁、出血症和凝血症的方法以及用於誘導所要的人或其它哺乳動物暫時性地排尿延遲的方法，包括給人和其它哺乳動物服用有效量的本發明的化合物或藥物組合物。
相應地，本發明提供一種包含本發明的化合物和與其混合或締合的藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。具體地，本發明提供一種包含有效量的本發明化合物和藥學上可接受載體的藥物組合物。
組合物優選適用於口服，然而，組合物也可以適用於其它給藥方式，例如適用於患有凝血症的病人以非腸胃方式給藥。
為了得到給藥的一致性，優選本發明的組合物以單位劑量形式存在。合適的單位劑型包括片劑、膠囊和袋裝或瓶裝的粉劑。這樣的單位劑型可以包含0.1-1000mg，優選包含2-50mg本發明的化合物。更進一步優選的單位劑型包含5-25mg本發明的化合物。本發明的化合物可以以大約0.01-100mg/kg或者優選0.1-10mg/kg的劑量口服。這樣的組合物每天可以服用1-6次，更通常地每天服用1-4次。可以用常用的賦形劑例如填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、調味劑等配製本發明的組合物。按照常規方式例如以與已知的抗高血壓藥、利尿劑和β-阻斷劑相似的方式配製本發明的組合物。
本發明還提供生產本發明的化合物的方法。
本發明的方法本發明的通式(I)的化合物可以方便地按照方案1中所示的方法製備。
方案1 這樣，式3(其中W為O或NR5，而R1、R2、R3和n如上所定義)被式(2)的適當活化的雜芳基羧酸衍生物處理，得到所要的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、W和n如上所定義。
可以把通式(1)的雜芳基羧酸活化為它們的醯滷，優選醯氯(2，J＝Cl)，並且與式(3)的吡啶並苯並二吖庚因(苯並氧雜吖庚因)在無機鹼例如碳酸鉀存在下，在極性的非質子性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺中；或者在有機鹼例如4-二甲基氨基吡啶存在下在非質子性溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中，在-40℃至50℃的溫度下反應。
另外，式(2)的醯化劑可以是相應羧酸的混合酸酐，例如用2，4，6-三氯苯甲醯氯在非質子性的有機溶劑如二氯甲烷中，按照Inanaga等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)中所述的方法，處理所說的酸而製得的酸酐。用式(3)的吡啶並苯並二吖庚因(苯並氧雜吖庚因)在非質子性的溶劑例如二氯甲烷中，在有機鹼例如4-二甲基氨基吡啶存在下，在0℃至溶劑的回流溫度下，處理通式(2)的混合酸酐，得到式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、W和n如上所定義。
另外，通式(1)的羧酸的活化可以通過使所說的酸與其它本領域技術人員已知的肽偶聯劑在非質子性的有機溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等中，在-40℃至120℃的溫度下反應而實現。
用於活化式(1)羧酸的試劑是根據它與基團R4和R5的相容性以及它與式(3)的三環吡啶並苯並二吖庚因(苯並氧雜吖庚因)的反應性而最終選定的。
方案1的羧酸中間體(1)可以通過商業獲得，或者是本領域中已知的，或者可以容易地按照與文獻中已知化合物相似的方式製備。
其中R4不是H；W是NR5，並且R5不是H；而R1、R2、R3、X、Y、Z和n如上所定義的通式(I)的化合物可以通過按照方案2所列的方式把方案1的式(I)(其中W是NH，而R4不是H)化合物烷基化或醯化而製得。
方案2 通過用鹼例如氫化鈉(鉀)和烷基化劑例如烷基滷化物，優選烷基氯化物(溴化物或碘化物)在非質子性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，在0℃-80℃的溫度下處理，把方案1的式(I)(其中W是NH，而R4不是H)化合物烷基化，得到其中W是NR5，並且R5是烷基；R4不是H；而R1、R2、R3、X、Y、Z和n如上所定義的式(I)化合物。
另外，通過用醯滷或酸酐在胺鹼例如吡啶或三烷基胺例如三乙胺存在下，在非質子性溶劑例如二氯甲烷中或者不加溶劑(當使用吡啶作為鹼時)，在40℃-室溫的溫度下處理，把方案1的式(I)(其中W是NH，而R4不是H)化合物醯化，得到其中W是NR5，並且R5是醯基；R4不是H；而R1、R2、R3、X、Y、Z和n如上所定義的式(I)化合物。
按照下列方法試驗了本發明的主題化合物的生物學活性。試驗化合物在喝足了水的有正常知覺的大鼠中對血管加壓素V2的激動作用給體重350-500g的血壓正常的雄性或雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Inc.，Kingston，NY)隨意地餵食標準的嚙齒類膳食(Purina Rodent Lab.Chow5001)和水。在試驗的那天，把大鼠單個地放進代謝籠中，代謝籠裝有把糞便和尿液分開的裝置和收集尿液的容器。以10mg/Kg的劑量按照10mL/Kg的體積口服試驗化合物或參考試劑。所用的載體是20％的二甲基亞碸(DMSO)(在2.5％預先煮沸的玉米澱粉中)。在服用試驗化合物30分鐘後，使用飼餵針以30mL/Kg的量給大鼠的胃中強制灌水。在試驗期間，不給大鼠提供水或食物。服用試驗化合物後花4小時的時間收集尿液，在4小時結束時，測定尿液的體積。使用Fiske One-Ten滲透壓測定儀(FiskeAssociates，Norwood，MA，02062)或Advanced CRYOMATIC滲透壓測定儀，Model 3C2(Advanced Instruments，Norwood，MA)測定尿液滲透壓濃度。使用離子特異性電極在Beckman SYNCHRON EL-ISEElectrolyte System分析儀中測定Na+、K+和Cl-離子。尿液的滲透壓濃度應當按比例地增大。在篩選試驗中，針對每個化合物使用兩隻大鼠。如果兩隻大鼠的尿液體積相差50％以上，則使用第3隻大鼠。
該研究結果如表1中所示。
表1
a在10mg/Kg劑量下，與對照組相比尿液體積減少的百分數b在10mg/Kg劑量下，與對照組相比滲透壓濃度變化的百分數c所用的大鼠模型Sprague-Dawley(CD)下列非限定性的實施例進一步詳細說明本發明。
實施例1(5，11-二氫-吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基酮步驟A. 1-甲基-吲哚-5-甲酸甲酯在氮氣氣氛和攪拌下，把吲哚-5-甲酸甲酯(2.5g，14.3mmol)的乾燥四氫呋喃(20ml)溶液滴加到用己烷洗滌過的氫化鉀(1.63g，14.3mmol，油中的35％)的漿液中。當氫氣停止逸出時，向攪拌著的溶液中加入碘甲烷(1.3ml，21.5mmol)。在室溫下再過30分鐘後，把沉澱過濾出來，用乙醚洗滌，在真空下濃縮濾液，用己烷研製殘留物，得到黃色固體的標題化合物(2.6g)。
NMR(CDCl3，400MHz)δ3.82(s，3H)，3.93(s，3H)，6.58(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.32(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.39(s，1H)MS(EI，m/z)189[M]+，158，130步驟B. 1-甲基-吲哚-5-甲酸把含有2.5NNaOH水溶液(3∶1，v/v)的步驟A的1-甲基-吲哚-5-甲酸甲酯(2.5g，13.2mmol)的乙醇(40ml)溶液加熱回流1小時，在真空下濃縮反應混合物，殘留物在乙醚和1NHCl之間分配。有機層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉乾燥，蒸發至幹，得到灰白色固體的標題化合物(1.82g)。
NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.82(s，3H)，6.58(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.48(d，1H)，7.75(d，1H)，8.22(s，1H)，12.38(寬的單峰1H)步驟C. (5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲基酮在無水條件和攪拌下，把2，4，6-三氯苯甲醯氯一次性地加入等摩爾量的步驟B的1-甲基-吲哚-5-甲酸(0.327g，1.87mmol)和三乙胺在乾燥的二氯甲烷(25-50ml)中的溶液中。當酸酐的形成完成後，向澄清的溶液中加入6，11-二氫-5H-吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因(0.519g，2.8mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶，繼續攪拌直到反應完全(TLC)。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉乾燥。除去溶劑，殘留物通過閃蒸色譜(在Merck-60矽膠上，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫)純化，在乙醚中重結晶，得到白色固體的標題化合物(0.260g)，熔點為147-148℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.70(s，3H)，4.06(broad d，1H)，5.62(broad d，1H)，6.30(s，1H)，6.48(t，1H)，6.50(d，1H)，6.73(m，1H)，6.89(d，1H)，7.05(t，1H)，7.20(d，1H)，7.33(m，2H)，7.43(s，1H)，7.51(broad s，1H)，8.14(m，1H)，9.56(s，1H)MS(EI，m/z)354[M]+，158實施例2苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)甲基酮基本上按照與實施例1同樣的方式，從3，4-亞甲二氧基苯甲酸(0.332g，2mmol)和6，11-二氫-5H-吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因(0.398，2mmol)製備。在乙醚中重結晶後，得到白色固體的標題化合物(0.400g)，熔點為205-207℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.06(寬的二重峰，1H)，5.54(broad d，1H)，5.97(s，2H)，6.57-6.75(m，6H)，7.07(t，1H)，7.30(d，1H)，7.51(寬的單峰，1H)，8.09(m，1H)，9.56(s，1H)MS(EI，m/z)345[M]+，196，181，149C20H15N3O2的分析計算值C 69.56；H 4.38；N 12.17測定值C 69.10；H 4.58；N 12.04實施例3(2，3-二氫苯並呋喃-5-基)-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)甲基酮基本上按照與實施例1同樣的方式，從2，3-二氫苯並呋喃-5-甲酸(0.328g，2mmol)和6，11-二氫-5H-吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因(0.398，2mmol)製備。在乙醚中重結晶後，得到灰白色固體的標題化合物，熔點為188℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.05(m，2H)，4.06(寬的二重峰，1H)，4.47(t，2H)，5.60(寬的二重峰，1H)，6.51(d，1H)，6.60(m，2H)，6.75(m，2H)，7.07(m，2H)，7.31(d，1H)，7.50(寬的多重峰，1H)，8.09(m，1H)，9.54(s，1H)MS(EI，m/z)343[M]+，196，181，147C21H17N3O2的分析計算值C 73.45；H 4.99；N 12.24測定值C 73.15；H 5.18；N 11.91實施例4苯並[2]氧雜[1，3]二唑-5-基-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)甲基酮在氮氣氣氛和室溫下，攪拌等摩爾量的苯並呋喃-5-甲醯氯(0.5g，2.75mmol)、6，11-二氫-5H-吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因(0.54g，2.75mmol)和碳酸鉀在N，N-二甲基甲醯胺(10ml)中的混合物1.5小時。反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用水和鹽水洗滌有機相，通過硫酸鈉乾燥。通過一個薄的Merck-60矽膠墊過濾溶液，在真空下蒸發濾液。殘留的油在乙醚中結晶，得到純粹的黃色固體的標題化合物(0.495g)，熔點為193-194℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.21(d，1H)，5.56(d，1H)，6.54(t，1H)，6.83(m，2H)，7.07(t，1H)，7.16(d，1H)，7.34(d，1H)，7.62(d，1H)，7.80(s，1H)，7.89(d，1H)，8.14(m，1H)，9.69(s，1H)MS(EI，m/z)343[M]+，196實施例5苯並噻唑-6-基-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)甲基酮基本上按照與實施例4同樣的方式，從苯並噻唑-6-甲醯氯(0.55g，2.78mmol)和6，11-二氫-5H-吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因(0.53g，2.7mmol)製備。得到白色固體的標題化合物(0.200g)，熔點為237℃(在233℃時燒結)。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.17(d，1H)，5.60(d，1H)，6.47(t，1H)，6.61(d，1H)，6.77(m，1H)，7.03(t，1H)，7.10(d，1H)，7.32(d，1H)，7.60(d，1H)，7.84(d，1H)，8.06(s，1H)，8.12(m，1H)，9.40(s，1H)，9.62 (s，1H)MS(EI，m/z)358[M]+，196，181，162實施例6(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜二苯並[a，d]環庚烯-10-基-甲基酮在無水條件和攪拌下，把2，4，6-三氯苯甲醯氯一次性地加入到等摩爾量的實施例1步驟B的1-甲基-吲哚-5-甲酸(0.124g，0.71mmol)和三乙胺在乾燥的二氯甲烷(25-50ml)中的溶液中。當酸酐的形成完成後，向澄清的溶液中加入6，11-二氫-5H-吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因(0.141g，0.71mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶，反應完成(TLC)後，用二氯甲烷稀釋反應混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑後得到殘留物，在Merck-60矽膠閃蒸色譜上純化，先用4∶1的二氯甲烷-乙酸乙酯洗脫，然後用己烷-乙酸乙酯洗脫，得到純粹的白色固體的標題化合物(0.045g)。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.71(s，3H)，5.11(寬的單峰，2H)，6.38(d，1H)，6.91(m，2H)，7.05(d，1H)，7.22(m，2H)，7.27(d，1H)，7.32(m，2H)，7.56(s，1H)，8.24(m，1H)MS(EI，m/z)355[M]+，158實施例7(6-溴苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)甲基酮與乙醚(0.23)的溶劑化物基本上按照與實施例1同樣的方式，從6-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-甲酸(0.150g，0.61mmol)和6，11-二氫-5H-吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因(0.119，0.61mmol)製備。在乙醚中重結晶後，得到白色固體的標題化合物(0.075g)，熔點為249-250℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.10(d，1H)，5.38(d，1H)，5.99(s，2H)，6.58(t，1H)，6.80(m，2H)，7.02(t，2H)，7.24(d，1H)，7.34(d，1H)，7.56(d，1H)，8.08(d，1H)，9.50(s，1H)MS(EI，m/z)423[M]+，344，227C23H26BrN2O2＋0.23C2H5O的分析計算值C 56.94；H 3.72；N 9.52測定值C 56.57；H 3.61；N 9.40。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X、Y和Z獨立地選自O、S、CH、CH2、N或NR4；W是NR5或O；R1和R2獨立地為H、(C1-C6)直鏈烷基、(C3-C7)支鏈烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C7)烷氧基烷基、滷素、(C1-C6)直鏈或支鏈烷氧基、OH、CF3或(C2-C6)全氟代烷基；R3是H或(C1-C6)直鏈烷基、(C3-C7)支鏈烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C7)烷氧基烷基或羥基(C1-C6)烷基；R4選自H或(C1-C6)低級烷基；和R5獨立地是H、(C2-C6)醯基、(C1-C6)直鏈烷基或(C3-C7)支鏈烷基；而R6是H或滷素。
2.權利要求1的化合物，它是(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲基酮。
3.權利要求1的化合物，它是苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-(5，11-二氫-吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-甲基酮。
4.權利要求1的化合物，它是(2，3-二氫苯並呋喃-5-基)-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-甲基酮。
5.權利要求1的化合物，它是苯並[2]氧雜[1，3]二唑-5-基-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-甲基酮。
6.權利要求1的化合物，它是苯並噻唑-6-基-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)-甲基酮。
7.權利要求1的化合物，它是(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯並[a，d]環庚烯-10-基)-甲基酮。
8.權利要求1的化合物，它是(6-溴苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-(5，11-二氫吡啶並[2，3-b][1，5]苯並二吖庚因-10-基)甲基酮與0.23個乙醚形成的的溶劑化物。
9.一種治療那些藉助於血管加壓素激動劑的活性治癒或減輕的哺乳動物疾病的方法，包括給需要治療的哺乳動物服用藥學上有效量的權利要求1的化合物。
10.權利要求3的方法，其中藉助於血管加壓素激動劑的活性而治癒或減輕的疾病選自尿崩症、夜間遺尿、夜尿症、尿失禁、出血症和凝血症或暫時性的排尿延遲。
11.一種藥物組合物，含有藥學上有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
本發明提供通式(I)的苯並雜環醯胺,特別是吡啶並苯並二吖庚因和吡啶並苯並氧雜吖庚因醯胺,其中:W是0或被任意選擇性取代的NH。本發明還提供利用這些化合物暫時性地延遲排尿或治療那些能夠通過血管加壓素激動劑活性而治癒或減輕的疾病的方法和藥物組合物,這些疾病包括尿崩症、夜間遺尿、夜尿症、尿失禁、出血症和凝血症。
文檔編號A61P7/04GK1339035SQ00803455
公開日2002年3月6日 申請日期2000年1月13日 優先權日1999年2月4日
發明者R·J·史蒂芬, A·A·費利 申請人:美國家用產品公司