可用作蛋白激酶抑制劑的氨基嘧啶的製作方法

2023-06-29 17:32:51 3

/>環D是選自雜環基或碳環基環的4-7元單環或8-10元雙環；所述雜環基環具有選自氮、氧或硫的1-4個環雜原子，其中環D的各個可取代的環碳獨立地被氧代或-R5取代，而可取代的任意環氮獨立地被-R4取代；X是硫、氧或NR2』；Y是氮或CR2；Z1和Z2各自獨立地是N或CR9；條件是Z1或Z2中至少一個是N；RX是T1-R3；RY是T2-R10；R2和R2』獨立地選自-R或-T3-W-R6；或R2和R2』與隔開它們的原子一起形成稠合的5-8元不飽和的或部分不飽和的環，具有選自氮、氧或硫的0-3個環雜原子，其中所述R2和R2』形成的稠環上的各個可取代碳被滷代基、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，而所述R2和R2』形成的稠環上的任意可取代氮被R4取代；T、T1和T3各自獨立地是鍵或C1-4亞烷基鏈；T2獨立地是鍵或C1-4亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈的至多三個亞甲基單位可選地被-O-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-N(R4)-代替；R3選自-R、-滷代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2R」、-N(R4)N(R4)2、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NH)-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；R4各自獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選取代的C1-6脂族)、-CON(R7)2或-SO2R7，或者相同氮上的兩個R4一起形成3-8元雜環基或雜芳基環；R5各自獨立地選自-R、滷代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R」、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)2OC(O)-、-C(R6)2OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；R6各自獨立地選自氫或可選被0-3個J6取代的C1-4脂族基團；或者相同氮原子上的兩個R6基團與所述氮原子一起形成4-6元雜環基或雜芳基環，其中所述雜環基或雜芳基環可選地被0-4個J6取代；R7各自獨立地選自氫或R」；或者相同氮上的兩個R7與所述氮一起形成4-8元雜環基或雜芳基環，其中所述雜環基或雜芳基環可選地被0-4個J7取代；R9各自是-R』、-滷代基、-OR』、-C(＝O)R』、-CO2R』、-COCOR』、COCH2COR』、-NO2、-CN、-S(O)R』、-S(O)2R』、-SR』、-N(R』)2、-CON(R』)2、-SO2N(R』)2、-OC(＝O)R』、-N(R』)COR』、-N(R』)CO2(C1-6脂族)、-N(R』)N(R』)2、-N(R』)CON(R』)2、-N(R』)SO2N(R』)2、-N(R』)SO2R』、-OC(＝O)N(R』)2、＝NN(R』)2、＝N-OR』或＝O；R10各自是4-元雜環，包含1-2個選自O、NR11和S的雜原子；R10各自可選地被0-3次出現的J取代；R11各自是-R7、-COR7、-CO2(可選取代的C1-6脂族)、-CON(R7)2或-SO2R7；R各自獨立地選自氫或可選取代的選自C1-6脂族、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有4-10個環原子的雜環基環的基團；R各自可選地被0-5個R9取代；R』各自獨立地是氫或可選被0-4個J』取代的C1-6脂族基團；或者兩個R』與它們連接的原子一起形成3-6元碳環基或雜環基，其中所述碳環基或雜環基可選地被0-4個J』取代；R」各自獨立地是可選地被0-4個J」取代的C1-6脂族；J』和J」各自獨立是NH2、NH(C1-4脂族)、N(C1-4脂族)2、滷素、C1-4脂族、OH、O(C1-4脂族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族)、O(滷代C1-4脂族)或滷代C1-4脂族；J、J6和J8各自獨立是-滷代基、-OR、氧代、C1-6脂族、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族)、-N(R4)N(R4)2、＝NN(R4)2、＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；J7各自獨立是-滷代基、-OR、氧代、C1-6脂族、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R12)2、-CON(R12)2、-SO2N(R12)2、-OC(＝O)R、-N(R12)COR、-N(R12)CO2(C1-6脂族)、-N(R12)N(R12)2、＝NN(R12)2、＝N-OR、-N(R12)CON(R12)2、-N(R12)SO2N(R12)2、-N(R12)SO2R或-OC(＝O)N(R12)2；或者在相同原子上或在不同原子上的2個J基團、2個J6基團、2個J7基團或2個J8基團與它們連接的原子一起形成3-8元飽和、部分飽和的或不飽和的具有0-2個選自O、N或S的雜原子的環；R12獨立地選自氫或R」；或相同氮上的兩個R12與所述氮一起形成4-8元雜環基或雜芳基環，其中所述雜環基或雜芳基環可選被0-4個J」取代。2.W和R2'獨立地選自-R或-T3-W-R6;或W和R2'與隔開它們的原子一起形成稠合的5-8元不飽和的或部分不飽和的環，具有選自氮、氧或疏的0-3個環雜原子，其中所述W和R2'形成的稠環上的各個可取代碳被卣代基、氧代、-CN、-N02、-R'或-V-R6取代，而所述W和IT形成的稠環上的任意可取代氮被W取代；T、f和"f各自獨立地是鍵或C,H亞烷基鏈；f獨立地是鍵或CH亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈的至多三個亞甲基單位可選地被-O-、-C(-0)-、-S(O)-、一S(0)2-、-S-或-N(lO-代替；R3選自-R、-卣代基、-OR、-C(-O)R、-C02R、-C0C0R、-C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(O)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-S02N(R7)2、-OC(-O)R、-N(lOCOR、-N(R7)C02R，，、-N(R4)N(R4)2、-C(=NH)N(R"2、-C(-NH)-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R或-OC(=0)N(R7)2;R4各自獨立地選自-R7、-C0R7、-C02(可選取代的Cw脂族)、-0^002或-S02R7，或者相同氮上的兩個114一起形成3-8元雜環基或雜芳基環；R5各自獨立地選自-R、卣代基、-0R、-C(-O)R、-C02R、-COCOR、-N02、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S02N(R4)2、-0C(=0)R、-N(IOCOR、-N(R4)C02R，，、-N(R4)NGO2、-C=NN(R4)2、-C=N-0R、-N(R4)CON(I02、-N(R4)S02N(R4)2、-NGOS02R或-0C(=0)N(R4)2;V是-0-、-S-、—S0-、-SO廣、-N(R6)S02-、—S02N(R6)-、-N(R"-、-CO-、-C0廣、-N(R6)C0-、-N(R6)C(0)0-、-N(R6)C0N(R6)-、-N(R6)S02N(R6)-、—N(R6)N(R6)-、-C(0)N(R6)-、-0C(0)N(R6)-、-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(0)-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)-N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)C0N(R6)一;W是-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、一C0-、-CO廣、—C(R6)20C(0)-、一C(R6)20C(0)N(R6)—、-C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-0-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-;R6各自獨立地選自氫或可選被0-3個；T取代的d-J旨族基團；或者相同氮原子上的兩個R6基團與所述氮原子一起形成4-6元雜環基或雜芳基環，其中所述雜環基或雜芳基環可選地被0-4個r取代；R'各自獨立地選自氫或R";或者相同氮上的兩個R'與所述氮一起形成4-8元雜環基或雜芳基環，其中所述雜環基或雜芳基環可選地被0-4個T取代；R9各自是-R，、-卣代基、-0R，、-C(-0)R，、-C02R，、-C0C0R，、COCH2COR，、-N02、-CN、-S(0)R，、-S(0)2R，、-SR，、-N(R，)2、-CON(R)2、-S02N(R)2、-OC(=0)R，、-N(R，)C0R，、-N(R')C02(Ch脂族)、-N(R，)N(R，)2、-N(R，)CON(R')2、-N(R，)S02N(R')2、-N(R，)S02R，、-0C(-0)N(R，)2、-NN(R)2、=N-0R，或=0;R"各自是4-元雜環，包含1-2個選自0、NR'"和S的雜原子；R18各自可選地被0-3次出現的J取代；R"各自是-R7、-COR7、-CO"可選取代的Ch脂族)、-CONGO2或-S。2R7;R各自獨立地選自氫或可選取代的選自Ch脂族、Ch。芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有4-10個環原子的雜環基環的基團；R各自可選地被0-5個119取代；R'各自獨立地是氫或可選被0-4個J'取代的C卜6脂族基團；或者兩個R，與它們連接的原子一起形成3-6元碳環基或雜環基，其中所述碳環基或雜環基可選地被0-4個J'取代；R"各自獨立地是可選地被0-4個J"取代的C卜J旨族；J，和J，，各自獨立是NH2、NH(Ch脂族)、N(Ch脂族)2、閨素、Ch脂族、0H、O(Ch脂族)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族)、O(滷代Ch脂族)或卣代Cw脂族；J、16和j8各自獨立是-卣代基、-OR、氧代、Cw脂族、-CH))R、-C02R、-C0C0R、C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(O)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-C0N(R7)2、-S02N(R7)2、-0C(=0)R、-N(R7)C0R、-N(R7)C02(d-J旨族)、-N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N-0R、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R》S02R或-OC(=0)N(R7)2;j7各自獨立是-囟代基、-0R、氧代、Ch脂族、-C(=0)R、-C02R、-C0C0R、C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(0)R、-S(0)2R、-SR、-N(R12)2、-CON(R12)2、-S02N(R12)2、-OC(-O)R、一N(R")C0R、-N(R12)C02(C,—6脂族)、-N(R12)N(R12)2、=NN(R12)2、=N-OR、-N(R12)CON(R12)2、-N(R12)S02N(R12)2、-N(R，S02R或-OC(-0)N(R12)2;或者在相同原子上或在不同原子上的2個J基團、2個廣基團、2個廣基團或2個js基團與它們連接的原子一起形成3-8元飽和、部分飽和的或不飽和的具有0-2個選自0、N或S的雜原子的環；R"獨立地選自氫或R";或相同氮上的兩個R"與所述氮一起形成4-8元雜環基或雜芳基環，其中所述雜環基或雜芳基環可選被0-4個J"取代。3.根據權利要求1的化合物，其中Ht是\N。4.根據權利要求3的化合物，其中X是N。5.根據權利要求4的化合物，其中Y是N。6.根據權利要求4的化合物，其中Y是CR2。7.根據權利要求3的化合物，其中X是S且Y是CR2。8.根據權利要求1-7中任一項的化合物，其中Z'和Z2都是氮。9.根據權利要求1-7中任一項的化合物，其中Z'是氮且22是根據權利要求1的化合物，其中Ht是Y10.根據權利要求1-7中任一項的化合物，其中Z'是Cf且Z2是氮。11.根據權利要求8-10中任一項的化合物，其中R"是氫或曱基。12.根據權利要求11的化合物，其中R2'是氫。13.根據權利要求11或權利要求12的化合物，W是f-W-R6或R，其中W是-C(R6)20—、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO廣、-C(R6)20C(0)-、-C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)O-或-CON(R6)-，而R是可選取代的選自Ch脂族或笨基的基団。14.根據權利要求11或權利要求12的化合物，其中f是氫或選自芳基、雜芳基或Cw脂族基團的經取代的或未經取代的基團。15.根據權利要求14的化合物，其中112是氫或選自芳基或Ch脂族基團的經取代的或未經取代的基團。16.根據權利要求1-10中任一項的化合物，其中f和R2'與隔開它們的原子一起形成經取代的或未經取代的苯並、吡啶並、嘧啶並或部分不飽和6-元碳環並環。17.根據權利要求16的化合物，其中112和112'與隔開它們的原子一起形成經取代的或未經取代的苯並或吡啶並環。18.根據權利要求17的化合物，其中所述苯並或吡啶並環被1-2個面代基取代基取代。19.根據權利要求8-18中任一項的化合物，其中Rx是氫、Ch脂族或卣代基。20.根據權利要求19的化合物，其中f是氫、曱基、乙基、環丙基或異丙基。21.根據權利要求20的化合物，其中r是氫。22.根據權利要求8-21中任一項的化合物，其中RY由式n-a代表imageseeoriginaldocumentpage723.根據權利要求8-21中任一項的化合物，其中11￥是T2-R1Q，其中f是鍵。24.根據權利要求23的化合物，其中IT是可選取代的氮雜環丁坑。25.根據權利要求24的化合物，其中RY由式i代表imageseeoriginaldocumentpage726.根據權利要求24的化合物，其中lT由式iii代表:imageseeoriginaldocumentpage727.根據權利要求8-26中任一項的化合物，其中環D是可選取代的環，選自哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、嗎啉基、1，2，3，4-四氫異奮啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3-二氫-1H-異吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基或異喹啉基。28.根據權利要求8-26中任一項的化合物，其中環D是可選取代的四氫萘基、苯並二噁英基、茚滿基、吲哚啉基或異喹啉基。29.根據權利要求8-26中任一項的化合物，其中環D是環己基。30.權利要求l的化合物，選自tableseeoriginaldocumentpage831.—種組合物，包含根據權利要求1-30中任一項的化合物，和藥學上可接受的載體、助劑或媒介。32.根據權利要求31的化合物，另外包含選自化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調製或免疫抑制劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病的試劑、用於治療糖尿病的試劑，或者用於治療免疫缺陷疾患的試劑的治療劑。33.用根據權利要求1-30中任一項的化合物在取自活體的或活體外的生物樣品中抑制GSK-3活性的方法。34.治療選自糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、帕金森氏病、AIDS-伴發的痴呆、雙相型障礙、肌萎縮性側索硬化(ALS，LouGehrig病)、多發性硬化(MS)、精神分裂症、白血球減少、心肌細胞肥大、中風和類風溼性關節炎的疾病或病症或減輕其嚴重性的方法，包含向所述患者給藥根據權利要求1-30中任一項的化合物的步驟。35.權利要求34的方法，其中所述疾病是中風。36.權利要求34的方法，其中所述疾病是糖尿病。37.權利要求34的方法，其中所述疾病是精神分裂症。38.權利要求34的方法，其中所述疾病是雙相型障礙。39.權利要求34的方法，包含向所述患者給藥選自用於治療糖尿病的試劑、用於治療阿爾茨海默氏病的試劑、用於治療亨廷頓病的試劑、用於治療帕金森氏病的試劑、用於治療AIDS-伴發的痴呆的試劑、用於治療雙相型障礙的試劑、用於治療肌萎縮性側索硬化(ALS，LouGehrig病)的試劑、用於治療多發性硬化(MS)的試劑、用於治療精神分裂症的試劑、用於治療白血球減少的試劑、用於治療心肌細胞肥大的試劑、用於治療中風的試劑和用於治療類風溼性關節炎的試劑的另外治療劑的額外步驟，其中a)所述另外治療劑就所治療的疾病而言是適當的；和b)所述另外治療劑與所述組合物一起作為單一劑型給藥或者與所述組合物分開作為多元劑型的一部分給藥。40.治療選自白血球減少、糖尿病、中風恢復或骨質疏鬆的疾病或病症或減輕其嚴重性的方法，包含向所述患者給藥根據權利要求1-30的化合物的步驟。41.權利要求40的方法，包含向所述患者給藥選自用於治療糖尿病的試劑、用於治療白血球減少的試劑、用於治療中風恢復的試劑或者用於治療骨質疏鬆的試劑的另外治療劑的額外步驟。全文摘要本發明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發明也提供包含本發明化合物的藥學上可接受的組合物和在各種疾患的治療中使用這些組合物的方法。本發明也提供製備本發明化合物的過程。文檔編號C07D471/04GK101589036SQ200780050272公開日2009年11月25日申請日期2007年12月19日優先權日2006年12月19日發明者A·米勒,J-M·吉米內茲,P·克裡爾申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司