他汀類中間體及其衍生物的製備方法

2023-06-29 11:30:46 2

他汀類中間體及其衍生物的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種他汀類中間體及其衍生物的製備方法，該化合物為式I結構的化合物，其方法為式II化合物與親核試劑進行開環反應，得到式I化合物，其中，R為C1～10烷氧基。本方法條件溫和，反應操作簡單，反應時間短，產品轉化率高，適宜於大生產。
【專利說明】他汀類中間體及其衍生物的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種他汀類中間體及其衍生物(式I化合物)的製備方法，屬於醫藥化
工領域。
【背景技術】
[0002]瑞舒伐他汀鈣,英文名:Rosuvastatin Calcium,化學名為:雙-[E_7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺醯基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基庚_6_烯酸]鈣鹽。該藥物是由日本Shionogi公司研發的新一代他汀類血脂調節藥，屬於氨基嘧啶衍生物，能強力抑制HMG-CoA還原酶，並具有肝細胞作用選擇性。降低低密度脂蛋白膽固醇(LDC-C)、升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的作用在已上市的他汀類藥物中最優，對於該藥的研究也越來越收到眾多的關注。
[0003]專利EP521471分別公開了一種瑞舒伐他汀鈣的合成方法，其中，就涉及到所述式【I】化合物的製備方法，主要步驟如下所示:
[0004]
【權利要求】
1.一種式I化合物的製備方法，其特徵在於式II化合物與親核試劑進行開環反應，得到式I化合物，
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於R為(:卜6直鏈或支鏈烷氧基。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述親核試劑為醇類化合物。
4.根據權利要求1或3所述的製備方法，其特徵在於所述親核試劑為(:卜6醇類化合物。
5.根據權利要求1或3所述的製備方法，其特徵在於所述親核試劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或正己醇。
6.根據權利要求1或3所述的製備方法，其特徵在於式II化合物與親核試劑的摩爾比為 1.0:0.5 ~100，優選 1.0:0.5 ~30。
7.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於開環反應的溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或者所述親核試劑中的一種或幾種。
8.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於開環反應的溫度為-10°C~150°C，優選 20°C~100°C。
9.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於開環反應過程中不採用催化劑，或者以鹼做為催化劑。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於所述鹼為無機鹼或有機鹼，所述無機鹼選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀中的一種或幾種，所述有機鹼選自三乙胺、吡啶中的一種或幾種。
【文檔編號】C07D239/42GK103724278SQ201310681045
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月12日 優先權日:2013年12月12日
【發明者】石利平, 吉民, 萬新, 徐春濤, 王清, 尹曉龍 申請人:江蘇阿爾法藥業有限公司