製備5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯)-2-羥基吲哚-1-甲醯胺的方法

2023-06-08 08:45:41

專利名稱：製備5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯)-2-羥基吲哚-1-甲醯胺的方法
4-氯-2-噻吩甲酸的結構為
它是合成藥物化合物的重要中間體，例如，Ehrgott等人在美國專利5,047,554實施例72中公開的5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯)-2-羥基吲哚-1-甲醯胺。
J.Iriarte等人在J.Heterocyclic Chem.，13 393(1976)上，發表了4-氯-2-噻吩甲酸(這裡，為了方便簡寫為「CTCA」)的合成。該文報導了用氧化銀氧化相應的2-醛得到定量產率CTCA的粗品。報導了粗品酸熔點(mp)為124-126℃。進一步指出此產物「用甲醇或二氯甲烷反覆結晶」熔點為131-132℃。Iriarte等人在同一篇文章中又報導了用4-氯噻吩-2-甲酸乙酯在氫氧化鉀甲醇溶液中皂化，這裡的甲酸酯是在三氯化鋁存在下，由噻吩-2-甲酸乙酯直接氯代得到的，製備的CTCA熔點為125-126℃。
Lemaire等人在J.Electroanal.Chem.，281，293，(1990)中特別報導了採用格氏試劑方法製備3-氯-2-三甲基甲矽烷基噻吩，產物用於電聚合以製備聚(3-氯噻吩)。不論是CTCA還是任何合成它的方法均未被公開。出CTCA，這種方法將潛在的反應位置保護起來，因此阻止了副產物生成。
從最廣泛的方面來看，本發明提供了一個製備4-氯-2-噻吩甲酸的方法，它包括從式IVa化合物中脫去甲矽烷基-SiR3，
其中每個R基獨立地選自(C1-C6)烷基、苄基和苯基。
上面製備4-氯-2-噻吩甲酸方法的一種變異方法包括從式IVb化合物中脫去甲矽烷基-SiR2-
其中R的定義如前面所述。
更詳細地，製備4-氯-2-噻吩甲酸的方法包括下列步驟1)在溫度低於約-50℃條件下，用鹼處理3-氯噻吩，隨後用式為R3SiX甲矽烷基化合物處理，其中X代表離去基，每個R基獨立地選自(C1-C6)烷基、苄基和苯基，結果生成式Ia化合物
2)在溫度低於約-50℃條件下，用足夠量的鹼處理步驟(1)的產物，使氯代噻吩環5位去質子，因此相應地生成式IIa的負離子
3)在溫度低於-50℃條件下，用二氧化碳處理步驟(2)的產物，相應地生成式IIIa的一元羧酸鹽
4)將步驟(3)的產物轉變為相應的酸(即式IVa的酸)；和5)脫去矽烷基-SiR3。
緊接上述製備4-氯-2-噻吩甲酸的另一種方法包括下列步驟1)在溫度低於約-50℃條件下，用鹼處理3-氯噻吩，隨後用式R2SiX2甲矽烷化合物處理，其中X和R如產面所述，因此生成式Ib化合物
2)在溫度低於約-50℃條件下，用足夠量鹼處理步驟(1)的產物，使二噻吩環的5位和5′位去質子，因此相應地生成式IIb的二負離子
3)在溫度低於-50℃條件下，用二氧化碳處理步驟(2)的產物，生成式IIIb相應的二元羧酸鹽
4)將步驟(3)的式IIIb產物轉變成相應的二元酸(即化學式IVb化合物)；和5)脫去甲矽烷基-SiR2-。
作為離去基「X」常用的是滷基(包括氯、溴和碘)、三氟甲磺酸酯基、三氟乙酸酯基、乙醯胺基、三氟乙醯胺基、1，2，4-三唑基和咪唑基，以及本領域已知的其它基團。優選氯和三氯甲烷磺酸酯基，由於它們是容易得到的商品。
作為C1-C6烷基的R的具體實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基和正己基。
用上述方法製備的CTCA是相當純的，熔點為138℃，表明了這種方法比先有技術方法製備出的產品純度高得多，先有技術方法即使經過反覆重結晶，熔點僅為131-132℃。
本發明進一步提供了製備5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯)-2-羥基吲哚-1-甲醯胺(反應路線1下方結構式VIII)的多種方法(它們是變異方法)，它們包括在鹼存在下，將5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲醯胺(反應路線中結構式VII)與按照上面描述的任一方法製備的4-氯-2-噻吩甲酸的活化形式(例如其醯氯、醯基咪唑或甲酯)進行反應。最好應用由CTCA與羰基二咪唑反應製備的活化醯基咪唑或者由CTCA與亞硫醯氯反應製得的醯氯。這兩種優選的活化的衍生物都可以用常規的方法製得。
製備5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯)-2-羥基吲哚-1-甲醯胺的再一方法包括下面步驟(1)在鹼存在下，將5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲醯胺與式IVc的活化的一元羧酸反應
(其中Y代表氯、1-咪唑基或甲基)，因此相應地生成式Va的5-氟-6-氯-3-(4-氯-3-三取代的甲矽烷基-2-噻吩甲醯)-2-羥基吲哚-1-甲醯胺
(2)脫去甲矽烷基-SiR3。
緊接上述方法的一種變異方法包括下面步驟(1)鹼存在下，將5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲醯胺與式IVd的活性二元羧酸反應
(其中Y如前面所述)，因此相應地生成式Vb化合物
(2)脫去甲矽烷基-SiR2-。
化學式IVa和IVb化合物也是新化合物，因此它提供了本發明的又一個特徵。
以式R3SiX為例，本發明的化學反應可以概述成總反應路線如下反應路線I
本領域的技術人員知道在反應路線I中，應用式R2SiX2甲矽烷化合物來替代式R3SiX的甲矽烷化合物時，其相應的結果是用前述的化學式Ib的二聚的3-氯噻吩來替代式Ia的一元衍生物，用前述的式Ⅳb的二元酸來替代式IVa的一元酸和用前述的式Vb的二元衍生物來替代式Va的一元衍生物。
首先，值得注意的是所有下面說明的反應必須在惰性氣氛中進行，優先選用氬氣或氮氣。為了方便起見，下面把甲矽烷保護基R3Si-(和-R2Si-)簡稱為「保護基」，把該甲矽烷基化合物簡稱為「保護試劑」。還要注意當指定溫度為低於約-50℃，優選低於-70℃時，最好選用溫度-78℃，因為它用乾冰/丙酮浴很容易實現。更低溫度也是做得到的，例如用液氮冷卻己烷浴，可以達到-94℃溫度，但是沒有顯著的優越性。
2位保護物3-氯噻吩可以這樣製備首先用等量的強鹼(如烷基鋰)，處理3-氯噻吩，溫度低於-50℃，優選低於-70℃，這樣去質子作用是區域選擇性的且有利於2位。鹼優先選用正丁基鋰，由於它已經商品化。將3-氯噻吩和鹼分別溶於惰性溶劑(「惰性」是相對於所應用的反應條件而言)中，如四氫呋喃(THF)和己烷。把反應混合物進行攪拌，時間的範圍由半小時到數小時。這時可以加入等量或略微過量(10％)的保護試劑。經幾分鐘到數小時後，將反應混合物加熱到室溫左右或小於室溫，加入水和/或鹽水終止反應。然後把保護的產物萃取到一個適當的有機溶劑中，通常情況下為乙酸乙酯，然後乾燥、和用傳統蒸發方法分離。
然後在一個適當的無水溶劑[如四氫呋喃(THF)]中，將2-保護的-3-氯噻吩與鹼(等量或略過量)反應，溫度低於-50℃，優選低於-70℃，使噻吩的硫原子鄰近的未保護的那個碳原子上選擇性脫去質子。在保持溫度低於-50℃的同時，用二氧化碳處理脫去質子的中間體。因此使中間體捕捉二氧化碳產生式IIIa或IIIb的4-氯-5-保護的-2-噻吩羧酸鹽。專業人員知道應選用適當的鹼，這個鹼具有比保護基較弱的親核性，因此它不進攻或取代已連接在噻吩環上的保護基。這個步驟有用的鹼的實例包括二烷基胺化鋰類，它們可以直接用二烷基與烷基鋰化合物反應非常方便地製得。例如，在前述步驟生成的2-保護的-3-氯噻吩引入之前，把正丁基鋰在四氫呋喃中於0℃與等量的二烷基胺(如二異丙基胺)反應，因此生成二異丙基胺化鋰。然後將溫度適當降到低於-50℃，進行二氧化碳捕捉。用酸性水溶液(例如鹽酸水溶液)終止反應，把該羧酸鹽轉變成酸。然後分離出有機層、萃取水溶液部分(例如，用乙酸乙酯)，並分離出該酸。
這時，用氟化物處理產物，可以脫去保護基生成4-氯-2-噻吩甲酸。此酸可被活化，而且與5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲醯胺(本文也稱為甲醯胺母體)反應，生成藥物5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯)-2-羥基吲哚-1-甲醯胺。
另外，保護基不需要脫去，使保護的酸活化，直接地與甲醯胺母體反應，生成相應的保護的藥物(Va)或(Vb)。
如上所述，在兩種情況下，都是用氟化物負離子處理脫去保護基，用酸水溶液(如鹽酸)終止反應，分離出最終的藥物。氟化物離子源要求並不苛刻，可以使用相當廣泛圍的含氟化物試劑，其中包括鹼金屬氟化物(例如，氟化鈉、氟化鉀、氟化鋰和氟化銫)；鹼土金屬氟化物(例如，氟化鎂和氟化鈣)；氟化氫(包括自由形式(HF)和結合形式例如，氟化氫吡啶鎓)和四(低級烷基)氟化銨。優選四(低級烷基)氟化銨，其中四(正丁基)氟化銨特別優選，由於它已商品化。可以使用過量氟化物(即2-3倍相當的量)以加速反應。
應用5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯)-2-羥基吲哚-1-甲醯胺的方法在Ehrgott的美國專利No5,047,554中提出過。
下述實施例解釋本發明的各個方面，但決不是以任何形式限制本發明範圍。在這些實施例中，NMR數據是用Brooker AM250和AM300儀器得到的。1H(質子)核磁共振譜應用的頻率為250MHz或300MHz。13C核磁共振譜是在62.5MHz或75MHz下得到的。
實施例1a2-三甲基甲矽烷基-3-氯噻吩
在不斷攪拌和-72℃(丙酮/乾冰浴)的條件下，向溶於50ml四氫呋喃的3-氯噻吩(5.0g，42.16mmol)中，在15分鐘內，加入16.8ml 2，5M的正丁基鋰的己烷溶液。加入期間，反應溫度保持低於-70℃。當全部加入正丁基鋰溶液後不久，生成白色沉澱。在低於-70℃下攪拌40分鐘後，慢慢地在5分鐘內加入5.88ml的氯代三甲基甲矽烷。加入後，溶液瞬息間變清，隨後生成氯化鋰付產物，溶液又轉為渾濁。10分鐘後，將反應溶液溫度加熱到0℃。在0℃條件下，加入5ml水，隨後再加入25ml鹽水，以終止反應。然後用乙酸乙酯(2×30ml)萃取水溶液。有機萃取物用硫酸鈉乾燥、過濾和蒸發得到8.0g清油狀標題化合物。
物理性質質譜(EIMS)m/z＝192(M++2，14％)，190(M+，36％)，177(M++2-CH3，41％)，和175(M+-CH3，100％)；1HNMR(CDCl3)δ7.49(1H，d，J＝4.7Hz)，7.07(1H，d，J＝4.7Hz)，和0.46(9H，s)；13CNMR(CDCl3)δ132.0，130.2，130.1，129.8，和-0.7。
實施例1b4-氯-5-三甲基甲矽烷基-2-噻吩甲酸
將少量(4mg)的二苯基乙酸樣品溶於50ml四氫呋喃中，並在室溫下攪拌。向這個溶液中慢慢滴加2.5M正丁基鋰的己烷溶液，直到生成二苯基乙酸二負離子，溶液變為淺黃色。這個方法必需保證溶液是無水的。這裡將溶液冷卻到-72℃(丙酮/乾冰浴)。在這個溫度條件下，加入462ml(11.542mmol)2.5M正丁基鋰的己烷溶液，隨後再加入1.76ml(12.592mmol)的二異丙基胺，為了生成二異丙基銨鋰，把反應溶液溫度升到0℃(冰浴)，20分鐘後，再降到-72℃。在20分鐘時間內，向這個冷卻的反應溶液中加入2.0g(10.493mmol)2-三甲基甲矽烷基-3-氯噻吩溶於5ml四氫呋喃的溶液。反應釜溫度保持低於-70℃，以便保證區域選擇性去質子作用。反應30分鐘後，使二氧化碳氣體以汽泡通過黃色溶液。鼓泡時，反應溫度維持低於-55℃。二氧化碳處理延續10分鐘。二氧二碳的加入，溶液溫度逐漸升到0℃，此時用50ml 1N鹽酸終止反應，有部分氣體逸出。在加入酸性溶液時，反應溫度升至室溫。再加入50ml的鹽水。分離出有機層，水溶液層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌(1×50ml)，乾燥(硫酸鈉)，過濾，蒸發得到2.38克的白色固體。粗產物用庚烷重結晶得到1.67g純的白色小針狀標題化合物，熔點mp＝206-210℃。
物理性質質譜(LSIMS)m/z＝237(M+H++2，12％)，和235(M+H+，10％)；1HNMR(CDCl3)δ7.74(1H，s)和0.41(9H，s)；13CNMR(CDCl3+CD3OD)δ163.1，141.2，137.8，134.7，131.6和-1.4。
實例1c4-氯-2-噻吩甲酸
把300mg(1.278mmol)的4-氯-5-三甲基甲矽烷基-2-噻吩甲酸的樣品溶於10ml四氫呋喃和0.3ml水中，並冷卻到-5℃(冰/鹽水浴)。將2.6ml的1M四正丁基氟化銨的四氫呋喃溶液慢慢地加入到反應溶液中。四小時後，把反應物倒入50ml 5％的碳酸氫鈉水溶液中。將全部反應溶液轉移到分液漏鬥中，並用乙酸乙酯(2×25ml)洗滌。鹼性水溶液用濃鹽酸酸化到pH＝2，然後用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發得到216mg白色固體產物。用熱的正庚烷重結晶得到85mg純的結晶狀產物，熔點mp＝138℃。
物理性質質譜(EIMS)m/z 164(M++2，30％)，和162(M+，100％)；1HNMR(CDCl3)δ10.9(1H，br s，可交換的)，7.74(1H，d，J＝1.5Hz)，和7.43(1H，d，J＝1.5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ166.1，134.6，133.2，128.3，和126.5。
實例2a5-氟-6-氯-2，3-二氫-3-[羥基-2-(4-氯-5-三甲基甲矽烷基噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲醯胺
把375mg(1.60mmol)的4-氯-5-三甲基甲矽烷基-2-噻吩甲酸的樣品與5ml亞硫醯氯混合，並加熱回流。1.5小時後，反應完全。把燒瓶慢慢地冷卻到室溫。蒸出過量的亞硫醯氯，得到預期的棕色油狀醯氯。將棕色油狀物溶於5ml的N，N-二甲基甲醯胺中，並把它慢慢地加入到5-氟-6-氯-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲醯胺(500mg，2.24mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(708mg，5.80mmol)的15ml N，N-二甲基甲醯胺溶液中，於0℃時攪拌1小時後，把反應物倒入30ml 1N鹽酸溶液中，使產物沉澱為紅褐色固體。將粗產物過濾和用熱乙酸重結晶，得到307mg(0.69mmol)純的黃色結晶狀固體標題化合物，熔點mp＝200℃。
物理性質質譜(LSIMS)m/z 470(M-H++Na++4，4％)，468(M-H++Na+2，16％)，466(M-H+Na+，21％)，448(M++4，17％)，446(M++2，74％)，444(M+，100％)，405(M+-CONH+4，8％)，403(M+-CONH+2，28％和401(M+-CONH，39％)；1HNMR(DMSO-d5)δ 8.97(1H，可交換的)，8.51(1H，s)，8.11(1H，d，JH-F＝7.3Hz)，7.96(1H，d，JH-F＝1，1.0Hz)，7.30(1H，可交換的)，6.21(1H，可交換的)，和0.37(9H，s)。
實例2b5-氟-6-氯-2，3-二氫-3-[羥基-2-(4-氯噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲醯胺
把50mg(0.11mmol)5-氟-6-氯-2，3-二氫-3-[羥基-2-(4-氯-5-三甲基甲矽烷基噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲醯胺的樣品溶於2ml四氫呋喃中，並冷卻到5℃。用針筒取0.56ml的1M四正丁基氟化銨的四氫呋喃溶液注入到攪拌著的冷卻的吲哚底物的溶液中。1小時後，向這個反應物中加入0.25ml的水。再過30分鐘後，加入5ml 1N鹽酸溶液終止反應，然後將反應物傾入到15ml的水中。這引起沉澱出產物，過濾得到25mg預期的黃色固體標題化合物，將它用乙酸重結晶得產物晶體，熔點mp＝234-237℃。
物理性質1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，可交換的)，8.69(1H，d，J＝1.5Hz)，8.10(1H，d，JH-F＝7.4Hz)，8.06(1H，d，JH-F＝11.4Hz)，7.65(1H，d，J＝1.5Hz)，和7.26(1H，可交換的)。
權利要求
1.製備5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯)-2-羥基吲哚-1-甲醯胺的方法，它包括(1)在鹼存在下，將5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲醯胺與下式IVa的一元羧酸或其活化衍生物反應
其中每個R獨立地選自C1-C6烷基、苄基和苯基，從而相應地生成5-氟-6-氯-3-(4-氯-3-取代的甲矽烷基-2-噻吩甲醯)-2-羥基吲哚-1-甲醯胺，然後再脫去甲矽烷基-SiR3；或者(2)在鹼存在下，將5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲醯胺與下式IVb的二元羧酸或其活化衍生物反應
其中每個R獨立地選自C1-C6烷基、苄基和苯基，然後從得到的產物中脫去甲矽烷基-SiR2-。
2.如權利要求1所述的方法，其中每個R是甲基。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述的式IVa或IVb化合物的活化衍生物是其醯氯、醯基咪唑或甲基酯。
全文摘要
本發明公開了製備5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯)-2-羥基吲哚-1-甲醯胺的新方法，其特徵在於使5氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲醯胺與下列IVa或IVb的化合物或其活化的衍生物反應，然後脫去甲矽烷基。式中每個R是C
文檔編號C07DGK1158853SQ9611445
公開日1997年9月10日 申請日期1996年11月8日 優先權日1992年11月23日
發明者L·E·貝吉斯, G·R·舒爾特 申請人:美國輝瑞有限公司