用於預測潛在保存的視敏度的診斷方法和裝置的製作方法

2023-06-07 15:42:26 2

專利名稱：用於預測潛在保存的視敏度的診斷方法和裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及眼科領域，並且具體涉及用於在視覺損傷患者中預測潛在保存的視敏度的診斷方法和裝置。
背景技術：
有許多原因會引起患者受到視覺損傷，並且在這類情況中對於眼科醫生來說重要的是能夠確定視覺功能並在治療後預測視覺結果。例如，對於經受手術幹預的患者如果視網膜的病症並無改善的可能性存在，該治療將會是徒勞。視覺損傷的一種常見原因是黃斑水腫。黃斑水腫由在中心視網膜中的液體異常累積引起，並表明影響了血視網膜屏障的一者或兩者的功能。這是許多眼部病症的常見後遺症，並且是糖尿病性視網膜病變中視覺喪失的主要原因。 細胞外液的任何異常淤積都可能引起視網膜神經元部件間的空間關係移位。少量液體可能導致總視網膜厚度增加，同時大量液體可能引起如囊樣黃斑水腫中所見的無細胞空間。眾所周知，通過測量黃斑厚度來預測視敏度。然而,描述中心黃斑厚度(CMT)和視敏度間關係的數據的定性分析顯示=CMT和視敏度間的相關性僅為中度，CMT僅能夠預測16. 6%的視敏度。發明概述本發明的目的是提供具有改善性能的預測潛在視敏度的方法。根據本發明提供的診斷方法，其中在患者的視網膜中潛在保存的視敏度由在視網膜中剩餘的連接內外叢狀層組織的量來確定。發明人已示出連接內外叢狀層的剩餘組織的量和潛在視敏度間具有良好的相關性。據信這種相關性的原因是在這些層內的視網膜組織提供了在視網膜內感光細胞和神經節細胞間的軸突連接，並且測量保存的軸突連接是保存的視敏度的良好指標。在一個實施方案中，在離中心凹不同距離處拍攝了一系列冠狀圖像。這些圖像提供了該中心凹周圍的一系列不同半徑的同心環(其可能是或可能不是圓形的)。叢狀層間剩餘的組織量通過分析圖像數據集來計算。發明人已發現在離中心凹約1000-2000微米的區域中連接組織是保存的視敏度的最有效的預測因子。所述進行測量的平面可能是內外叢狀層間的最小可測平面。在本文中，應理解，術語平面用於定義沿著平面的輪廓具有有限厚度的層。所述進行測量的平面可以沿著預定義表面(例如視網膜表面或視網膜色素上皮層)的輪廓成形。此外，視敏度水平可以通過尺寸分析來確定，例如連接內外叢狀層的Muller纖維和/或雙極細胞的最小尺寸。該測量優選隨適合的成像和處理系統進行，例如光學相干斷層攝影術(OCT)、超聲或共聚焦。優選的系統使用了聯合OCT/共聚焦系統，該系統允許OCT和共聚焦圖像隨像素對像素的對應(pixel for pixel correspondence)顯示於計算機屏幕上。
另一方面，本發明提供了用於確定患者視網膜中潛在保存的視敏度的診斷裝置，其包括用於成像內外叢狀層間視網膜組織的成像系統；以及基於在所述內外叢狀層間剩餘的所述視網膜組織的量來計算潛在保存的視敏度的處理器。該處理器可以選擇所述層和位置以自動測量連接組織的量，並且可以間接測量連接內外叢狀層的組織的量。附圖
簡述現在參照附圖，僅通過實施例更詳細地描述本發明，在該附圖中圖I顯示受囊樣黃斑水腫(CMO)影響的人視網膜的光學顯微術和光學相干斷層攝影術的圖像。圖2是囊樣黃斑水腫的掃描電子顯微術圖像。
圖3A是患有黃斑水腫的患者的黃斑厚度圖，該圖表示通過ETDRS研究測量的子域平均厚度。圖3B是具有將黃斑劃分為5個漸增偏心度(半徑500 μ、1000 μ、1500 μ、2000 μ ,2500 μ )區域的重疊網格的灰度冠狀OCT掃描。圖4顯示以下之間關係的散點圖a)中心黃斑厚度對LogMAR VA(rs = O. 407* ) ;b)圓I內的組織完整性對LogMAR VA(rs = -O. 832 * ) ;c)圓2內的組織完整性對 LogMARVA(rs = -O. 841 * ) ;d)圓 3 內的組織完整性對 LogMAR VA(rs = -O. 624 * );e)圓4內的組織完整性對LogMARVA(rs = -O. 277 * );以及f)圓5內的組織完整性對LogMARVA (rs = -O. 134 女)。圖5顯示R2值的變化，該值表示視敏度和在漸增偏心度處的視網膜剩餘組織之間以及視敏度和中心黃斑厚度(CMT)之間的關聯；圖6是對於使用線性回歸模型測量的對預測的LogMAR視敏度，具有均等線的散點圖；圖7是表明測量的與預測的LogMAR視敏度之間的一致性的Bland-Altman均差圖；圖8是顯示一致性的偏移(實線)和上下限(虛線)的Bland-Altman均差圖；以及圖9是顯示依照本發明一個實施方案的裝置的框圖。發明詳述從組織學和光學相干斷層攝影術(OCT)的觀察，如圖I中所示，給出了由視網膜Z平面內組織結構所描繪的多囊腫的假象。然而，掃描電子顯微術，如圖2中所示，卻顯示存在更常見的單個囊性空腔，在其之內許多結構從視網膜內延伸至外。這類結構由Muller纖維柱與穿過兩層叢狀層間的雙極細胞的軸突元件連在一起組成。實驗研究已表明，兩個叢狀層與外界膜連在一起形成對液體運動的物理抵抗性屏障。因此，細胞外液可能包含在這些抵抗性屏障所限定的層內。在糖尿病性視網膜病變中，囊性空腔可能出現於內外叢狀層間或外界膜和外叢狀層之間。在前者位置中，有可能移位雙極細胞，導致細胞消亡或功能受影響，然而在後者中，僅感光細胞處於風險中。鑑於雙極細胞作為感光細胞和神經節細胞之間的唯一通訊途徑的基本作用，這些細胞間任何連接性的喪失都將會影響視覺功能。由此可見，視網膜厚度越增加，這類軸突越被拉伸。結果是某些軸突將會斷裂。這種現象被認為解釋了視網膜厚度增加與視敏度下降之間存在明顯關係的機制。相比之下，軸突緊緊相鄰Muller纖維的那些雙極細胞將會具有更大的存活移位機會，因為該相鄰的Muller纖維提供了更大的物理強度和支撐。發明人已示出，在患有黃斑水腫的眼中，視敏度和潛在視覺結果的有用指標就是分析穿過兩層叢狀層間的剩餘組織體積，因為僅這類區域才會提供在感光細胞和神經節細胞之間的雙極軸突的通道。光感受器-神經節細胞連接性對視敏度的影響進一步取決於存活的軸突在中心視野內的位置。潛在功能的最佳測量將是對穿過該叢狀層間的縱向元件的數量、它們的直徑和離中心凹的偏心度的評估。實驗結果
在9個月內從糖尿病和眼色素層炎門診部前瞻性徵集患有黃斑水腫的患者。該研究涉及在單個時間點的視覺功能、眼底鏡檢查和OCT成像的基線評估。在患者徵集時匿名患者信息以允許進行獨立的數據分析。用於該研究的入選標準是囊樣黃斑水腫(CMO)的臨床診斷，該臨床診斷在登記時僅由OCT或由OCT和眼底螢光素血管造影術(FFA)證實。對於每名患者，一隻或兩隻眼都被納入本研究中。患有共存的眼部病狀的患者除外。淘汰標準包括存在影響OCT掃描質量的間質渾池(media opacity)和缺血性黃斑病變的血管造影或臨床證據。每名患者經受了通過裂隙燈活組織顯微術完全的前段檢查和使用LogMAR表在3米遠處的最佳矯正視敏度評估。然後所有患者使用2. 5%去氧腎上腺素和1%託吡卡胺擴瞳，並通過用78D透鏡的間接眼底檢查進行檢查。在糖尿病性患者中，螢光素血管造影術必需作為該研究的入選標準之一，以便評估視網膜循環，且以便能夠排除臨床症狀不明顯的中心凹缺血患者。使用光譜-OTI譜域 0CT/SL0 系統(光譜 OCTSLO 模式 E, Spectrum-OphthalmicTechnologies Inc. ,Toronto,Canada)進行光學相干斷層攝影術。該裝置是光學成像系統，其聯合共聚焦掃描眼底鏡和光學相干斷層攝影術。共聚焦眼底SLO圖像和OCT圖像都通過相同的透鏡產生，並隨像素至像素的對應同時顯示在計算機屏幕上。該系統使用了產生自波長為790nm至950nm的紅外超輻射發光二極體(SLD)的光。可獲得沿χ-y平面(B-掃描)(例如單行掃描、徑向掃描和光柵掃描)的視網膜的橫斷面圖像，以及在z平面(C-掃描)內的冠狀圖像。安裝示於圖9中，其中0CT/SL0單元10用於成像患者的眼12。在計算機14中處理結果，並將其顯示在屏幕16上。例如上文所述且為眼用設計的現有技術Fourier域OCT裝置的現狀，通常可以以每秒20，000行俘獲2mm深度(測量於空氣中)內的軸向數據。可以通過具有約25微米的行行間距的200個點將穿過視網膜的掃描模式安排在200個網格中。這種掃描模式集中於中心凹，俘獲時間為2秒。成像深度由若干參數限定，但用於該分析的有用深度至少為I. 5mm(測量於空氣中)。適應採集期間患者運動的自動化方法可以在分析前用在數據集上。這可以利用快速採集和小的行行間距，但也可表現為其他同時採集流(acquisition stream)的形式。3D數據集的分析通過分割冠狀面內穿過視網膜的數據集而獲得，以觀察在視網膜的內外叢狀層間水平處存在的組織。在該實施方案中，該分割厚度約10微米(該系統的軸向解析度)。從該分割視圖(圖像)，將圖像處理為2比特圖像，以便使各像素轉換為I或0(其中I將是組織，且O為無或水腫)。測量在解剖學上的中心凹Imm半徑內剩餘組織的量，並且將該量用作視敏度的預測因子，該預測因子有可能在治療和解決水腫後獲得。在初步研究中，使用三種不同的運行模式獲得掃描。首先，在360度內自動開始一系列24徑向掃描,交叉於患者的固定中心。其次,選擇單一掃描模式,該掃描模式在眼底內的定向和定位由操作者確定。第三，該系統被用於產生黃斑的光柵掃描，隨64次掃描從上至下為弓形，再次以患者的固定為中心。通過選擇形貌模式(其中圖像被看作是表面圖)獲得黃斑的三維視圖，並且這些圖通過使用基於圖像分析軟體的裝置切割3-D圖片而手工提取。該形貌掃描也允許操作者通過使用ETDRS黃斑網格提取在後極不同面積中有關視網膜厚度的信息。冠狀掃描(C-掃 描)是本研究的根本所在，並且其通過選擇神經節細胞層與外叢狀層最內面之間的中點(多數情況下為囊腫的中間深度)而獲得。實際上，該掃描通過將剖面調整為與B掃描中視網膜表面平行的適當水平而獲得，該視網膜平面顯示在冠狀圖像的X-軸上(圖3A)。該圖像分析系統提取3個數據集，即I)存在的柱狀組織數2)它們最狹窄處的橫斷面積3)以及它們離中心凹中心的偏心度。數據收集自半徑分別為δΟΟμπκΙΟΟΟμπκ1500μπι、2000μπι、2500μπι的一系列同心環(圖3Β)。在各環內，與囊性空腔相反的存活組織的面積通過首先處理數據以壓縮灰度以使組織變成白色而水腫為黑色來提取。其次，將該數據處理為在各環內存在的白色像素數的計數，因此給出了與穿過兩層叢狀層間的連接潛在數成比例的量度。通過(根據按mm2環計的面積)縮放剩餘組織的像素數與該環中像素總數的比例，使在各環內剩餘組織的像素數轉換為按_2計的面積。該研究有三個主要結果1)最佳矯正的Log MAR視敏度；2)評估為與在囊性空腔間的組織部件對應的和在0CT/SL0冠狀掃描的分割圖像中以離中心凹的漸增偏心度可觀察到的像素數的視網膜組織完整性；以及3)從0CT/SL0視網膜厚度圖獲得的中心黃斑厚度測量。開發線性回歸模型來評估是否神經膠質的量可以用於預測視敏度。使129隻眼的數據集隨機分成2個數據集，一組是100隻眼而另一組是29隻眼。100隻眼的第一組用於確定線性回歸模型。其餘29隻眼用於測試該模型預測視敏度的有效性。所有結果變量都隨作為結果變量的IogMAR視敏度輸入逐步線性回歸模型中。LogMAR是用於測量視敏度的常用標度。加入該模型的標準是P = 0. 05，而排除標準是P = 0. 10。逐步線性回歸是單線性回歸的延伸，其中因變量通過涉及一個結果或自變量以及常數的線性方程預測。在逐步線性回歸中，多個變量可以在該模型中線性組合。它們通過統計軟體自動輸入，條件是它們在該模型中取得統計上顯著的改善。使用Bland-Altman方法，將其餘29隻眼通過評估在預測的和測量的視敏度間的一致性用於測試該模型。登記了總共81名參加者，36名男性和45名女性。平均年齡為63歲(範圍是26_87歲)。大多數患者(73%，59名受試者)經受了螢光素血管造影術，然而其餘組並未進行血管造影研究(27%，22名受試者)，這是由於先前記錄的對該染料的不良反應(9名受試者)、拒絕調查(8名受試者)或技術上難以獲得滿意的靜脈通路(7名受試者)。典型的患者接觸時間為40分鐘，其中僅5分鐘需要用於OCT成像。在同心環中剩餘視網膜組織值的分布隨偏心度而變化。在環1、2和3中的組織完整性數據並未正態分布(分別是P = O. 001 ；0. 001 ;和O. 02)，然而在環4和5內涉及組織完整性的數據卻顯示正態分布(分別是P = O. 093和P = O. 2)。中心黃斑厚度值顯示正態分布(P = O. 059)，然而LogMAR視敏度值並未正態分布。在漸增偏心度處的組織完整性和 LogMAR 視敏度間的關係在環 I (r = O. 832)、2(r = O. 841)、3(R = O. 624)、4(R = O. 277)中達到O. 01的顯著水平(2尾)。在環5 (r = O. 152)中的相關性達到O. 05的顯著水平(2尾)。數據的定性分析顯示，在環I和2內剩餘組織的量和Log MAR視敏度之間有明確的線性關係。在環3中的剩餘組織和視敏度間的關係不太明確，甚至在環4和5中變得更不明顯(圖4)。
該線性回歸模型表明源於環I和2的組織完整性的測量分別預測高達74%和75%的視敏度。如下表中所示，對於環3、4和5的r2值顯著更低。表
變量Ρ(2 尾) R2%R2
CMT0.047 < 0.001 16.6%oTTi~
環 I 中剩餘的組織(500 μ )-O. 832 < O. 001 69. 2%074~
環 2 中剩餘的組織(1000 μ ) -O. 841 < O. 001 70. 7%075~
環 3 中剩餘的組織(1500 μ ) -O. 624 < O. 001 38. 9%043~
環 4 中剩餘的組織(2000 μ ) -O. 277 O. 0017. 7%009~
環 5 中剩餘的組織(2500 μ ) -O. 133 O. 132I. 8%O. 092比較實施例圖5中所示的散點圖表示，對於所有129隻眼，中心黃斑厚度和視敏度之間的關係(a)和在漸增偏心度處的剩餘視網膜組織和視敏度之間的關係(b-f)。描述中心黃斑厚度(CMT)和視敏度之間的關係的數據的定性分析顯示了非常弱的聯繫，如圖5中所示。CMT和LogMAR視敏度之間的相關性為中度(r = O. 407)。CMT對視敏度的回歸分析表明=CMT僅預測了 16%的視敏度。線性回歸模型由下式給出IogMAR = I. 089+0. 252 X CMT-2. 140 X T1-0. 854 X T2 (I)其中CMT是以mm計的中心黃斑厚度，且Tl和T2分別是以mm2計的在環I和2中剩餘組織的面積。該模型的R2值為80. 7%，表明等式(I)說明了 LogMAR視敏度的變化超過80. 7%。值得注意的是，最有預測性的變量是T2，且僅該變量就可預測74. 4%的LogMAR視敏度的變化。圖6顯示所標繪的測量的Log MAR視敏度對估計的LogMAR視敏度的散點圖。顯示了均等線，沿其位列的所有數據點期望以完全一致性存在。但事實並不是如大多數臨床測量所期望的那樣。圖7顯示該數據的Bland-Altman均差圖。該圖顯示，平均LogMAR視敏度和偏差間有關係(r = -O. 44 ；P = O . 016)。這意指偏移隨視敏度而變化，並且意指一致性的限度將因良好的視敏度(小的LogMAR視敏度值)而被低估以及因弱的視敏度(高的LogMAR視敏度值)而被高估。圖8顯示偏移和一致性的限度隨平均LogMAR敏度的變化。在O. 5的LogMAR視敏度下一致性限度的更精確值是±0. 171og單位，儘管該值隨平均測量值輕微變化。以上結果也表明，在患有囊樣黃斑水腫患者的視敏度與穿過中心視網膜中兩個叢狀層間的組織的體積之間有很強相關性，如由OCT所確定的。這是視覺性能的預測性測量首次源於黃斑水腫成像。該結果表明，良好視敏度僅出現在具有足夠體積的組織存在於在視網膜中心1000-2000 μ內的內外叢狀層間的那些患者中(圖4和5)。鑑於中心凹椎體具有可能達500 μ m長度的內連接纖維，中心凹椎體可能連接從內外段放射狀移位500 μ m的雙極細胞。因此中心凹椎體和神經節細胞間連接的這種側方移位說明視敏度取決於環I和2中的組織
完整性。儘管在環3內仍然具有合理的相關性，這被認為是由於源於中心凹最外緣處的光感受器的信號，但在環4和5內相關性消失。在這些位置上，雖然大量組織體積可能剩餘，但連接性主要是由於中心凹外的光感受器。從線性回歸模型顯而易見，為了維持視敏度為O. 4LogMAR或更好，在環I內必需有至少50%保存的視網膜組織(圖4，散點圖b)，然而對於視敏度水平為O. 4LogMAR或更好，在環2內必需有至少70%視網膜組織(圖4，散點圖c)。即使穿過叢狀層間空間的雙極軸突的總數可能顯著減少，但水平細胞和無長突細胞通過整合分別在許多感光細胞和神經節細胞上的信號將有助於圖像處理和VA。根據先前技術方法的視網膜厚度增加和視敏度降低之間的明顯相關性可以通過本結果解釋，由此厚度的增加將與活性軸突損失的增加有關。在本發明中評估神經元存活更直接的方法也解釋了為什麼相關性值這麼好。上述結果確立視網膜組織完整性為保存的軸突連接的量度和視覺功能的指標。保存組織和視覺功能間關係的強度，正如預期的，以離中心凹中心漸增的偏心度而降低。在開始任何治療試驗之前，能夠確定患者的潛在視覺結果是極為有益的，因為這將允許排除那些不能以任何方式從幹預治療中獲益的個體。應理解，本發明可以應用於軟體，並且同樣地本發明也延伸至電腦程式產品，該產品包括具有儲存於其上指令的存儲介質，該指令當在通用計算機上執行時就會處理從3D眼科成像系統(例如OCT/共聚焦系統)獲得的數據集，以從其中得到在視網膜中剩餘的連接內外叢狀層的組織的量。
權利要求
1.一種診斷方法，其中在患者的視網膜中潛在保存的視敏度由在所述視網膜中剩餘的連接內外叢狀層的組織的量來確定。
2.根據權利要求I所述的診斷方法，其中創建了對應於離中心凹不同距離處的所述組織的量的數據集，並且所述潛在保存的視敏度通過分析所述數據集來預測。
3.根據權利要求2所述的診斷方法，其中所述數據集包括測量在所述外叢狀層和所述外界膜間的組織的量。
4.根據權利要求2所述的診斷方法，其中所述數據集包括在所述中心凹周圍的一系列不同半徑的同心環中所進行的測量。
5.根據權利要求I至4中任一項所述的診斷方法，其中在位於離所述中心凹1000至2000微米的區域之內確定所述組織的所述量。
6.根據權利要求I所述的方法，其中所述進行測量的平面是所述內外叢狀層間的最小可測平面。
7.根據權利要求I至5中任一項所述的方法，其中所述進行測量的平面沿著預定義表面的輪廓成形。
8.根據權利要求I至8中任一項所述的方法，其中所述預定義的表面是視網膜表面或視網膜色素上皮層。
9.根據權利要求I至8中任一項所述的方法，其中視敏度水平通過連接所述內外叢狀層的Muller纖維和/或雙極細胞的尺寸分析來確定。
10.根據權利要求I至9中任一項所述的診斷方法，其中所述剩餘組織的量藉助於成像系統而確定。
11.根據權利要求10所述的診斷方法，其中所述成像系統是三維成像系統。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述三維成像系統是聯合OCT/共聚焦的成像系統。
13.根據權利要求2所述的方法，其中所述潛在保存的視敏度通過根據預設算法處理所述數據集來計算。
14.一種用於確定在患者視網膜中潛在保存的視敏度的診斷裝置，其包括 用於使所述內外叢狀層間視網膜組織成像的成像系統； 以及基於在所述內外叢狀層間剩餘的所述視網膜組織的量用於計算所述潛在保存的視敏度的處理器。
15.根據權利要求14所述的診斷裝置，其中將所述處理器編程，以創建對應於離所述中心凹不同距離處的所述組織的量的數據集，並且所述潛在保存的視敏度通過分析所述數據集來預測。
16.根據權利要求15所述的診斷裝置，其中所述數據集包括測量在所述外叢狀層和所述外界膜間的組織的量。
17.根據權利要求15所述的診斷裝置，其中所述數據集包括在所述中心凹周圍的一系列不同半徑的同心環中所進行的測量。
18.根據權利要求14至17中任一項所述的診斷裝置，其中所述處理器確定位於離所述中心凹1000至2000微米的區域之內的所述組織的量。
19.根據權利要求14至18中任一項所述的診斷裝置，其中配置所述成像系統以在平面內進行測量，所述平面是在所述內外叢狀層間的最小可測平面。
20.根據權利要求14所述的診斷裝置，其中所述進行測量的平面沿著預定義表面的輪廓成形。
21.根據權利要求14所述的診斷裝置，其中所述預定義的表面是視網膜表面或視網膜色素上皮層。
22.根據權利要求14所述的診斷裝置，其中對所述處理器進行編程，以通過連接所述內外叢狀層的Muller纖維和/或雙極細胞的尺寸分析來確定視敏度水平。
23.根據權利要求14所述的診斷裝置，其中所述成像系統是三維成像系統。
24.根據權利要求22所述的診斷裝置，其中所述三維成像系統是聯合OCT/共聚焦的成像系統。
25.一種電腦程式產品，其包括具有儲存於其中的指令的存儲介質，所述指令用於處理從3D眼科成像系統獲得的數據集，以從其中得到在視網膜中剩餘的連接所述內外叢狀層的組織的量。
26.根據權利要求25所述的電腦程式產品，其中所述指令引起所述計算機從所述資料庫獲得在所述中心凹周圍的一系列不同半徑的同心環中所進行的測量。
27.根據權利要求26所述的電腦程式產品，其中所述指令引起所述計算機確定位於離所述中心凹1000至2000微米的區域之內的所述組織的量。
28.根據權利要求25所述的電腦程式產品，其中所述指令引起所述計算機在平面內從所述數據集獲得測量，所述平面沿著預定義的表面的輪廓成形。
29.根據權利要求28所述的電腦程式產品，其中所述預定義的表面是視網膜表面或視網膜色素上皮層。
全文摘要
本發明公開了一種診斷方法，其中在患者的視網膜中潛在保存的視敏度由在所述視網膜中剩餘的連接內外叢狀層的組織的量來確定。
文檔編號A61B3/028GK102905610SQ201080046656
公開日2013年1月30日 申請日期2010年10月4日 優先權日2009年10月2日
發明者J·馬歇爾, L·佩洛西尼 申請人:光電子集團