一種羥苯磺酸鈣膠囊及製備方法與流程
2023-06-08 05:56:01
本發明涉及一種羥苯磺酸鈣膠囊及製備方法，屬於藥物製劑技術領域。
背景技術：
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糖尿病是一種血液中葡萄糖容易堆積過多的疾病。隨著人們生活水平的提高，人口老齡化和肥胖率的增高，我國糖尿病的發病率有上升的趨勢。糖尿病發病緩慢，症狀隱匿，病情複雜，常合併各種併發症。視網膜症、腎病和神經障礙被稱為糖尿病的三大併發症。在治療糖尿病的時候，必然需要針對這些併發症進行治療。羥苯磺酸鈣在治療糖尿病性視網膜症有其獨特的療效。
羥苯磺酸鈣膠囊於上世紀70年代在歐洲投入市場，臨床上主要用於糖尿病性微血管病變(視網膜病及腎小球硬化症)和微血管損傷(毛細血管脆性和通透性增加，毛細血管病，手足發紺)。羥苯磺酸鈣通過抑制血管活性物質(組織胺、5-羥色胺、緩激肽、透明質酸酶、前列腺素)引起的高通透作用，從而改善基底膜膠原的生物合成。它可降低毛細血管高通透性，降低血液高粘滯性，降低血小板高活性，從而減輕視網膜滲出、出血，減少微血管瘤等。同時羥苯磺酸鈣通過降低毛細血管的通透性，穩定血-視網膜屏障，可以降低視網膜血液外滲，保持血液的正常稀釋度。通過降低大分子血漿蛋白和降低紅細胞剛性和凝聚性，可改善血液循環，通過降低血小板的高凝聚性，可防止缺血發生。
國內於2001年6月將該藥推向市場。目前國內市場上有羥苯磺酸鈣顆粒劑、膠囊劑、普通片劑和分散片。國內市場銷售的膠囊製劑中，進口藥品上市較早，釋放行為較為緩慢，但由於羥苯磺酸鈣極易溶於水，進行體外溶出曲線考察時取多粒市售膠囊進行平行試驗，發現同一批次樣品之間變異性較大；國內廠家上市的製劑，釋放行為均較快，與進口製劑差別明顯。這些都造成臨床效果存在差異，給疾病治療帶來隱患。
技術實現要素：
發明目的：本發明旨在提供一種質量優異、釋放穩定的羥苯磺酸鈣膠囊及其製備方法。
羥苯磺酸鈣因為易溶於水，進口上市製劑溶出為緩慢釋放特徵，體外溶出試驗中發現需要2～3小時才可達到完全溶出。同時發現進行體外溶出檢測時，進口上市製劑在溶出前期各樣品溶出量差異較大。為了達到減慢釋放的目的，本專利發明人對處方和工藝進行研究，研究中意外發現如果對樣品進行溼法制粒後，再進行幹法制粒，將製得的顆粒進行灌裝膠囊。製得的樣品進行體外溶出檢測後，發現體外溶出特徵與進口上市製劑一致的同時，溶出前期同一批次樣品間差異明顯減少，樣品質量優於進口上市製劑。
溼法制粒和幹法制粒是製劑工藝中常用的兩種制粒方式，通常情況選取其中一種作為片劑工藝壓片過程中改善粉末流動性或成型性的手段。溼法制粒是在藥物粉末中加入粘合劑，靠粘合劑的架橋或粘合作用使粉末聚結在一起而製備顆粒的方法。溼法制粒包括擠壓制粒、轉動制粒、流化制粒和攪拌制粒等。溼法製成的顆粒經過表面潤溼，具有顆粒質量好，外形美觀、耐磨性較強、壓縮成型性好的優點，在醫藥工業中應用最為廣泛。幹法制粒技術是通過幹壓制粒機壓成薄片，再粉碎成顆粒的制粒方式。粉末是在限定的空間中通過施加外力而壓緊為密實狀態的。產生穩定團聚的力有絮團的橋連力、低粘度液體粘結力、表面力和互聚力。幹壓制粒製得的顆粒有利於提高顆粒的穩定性、崩解性和溶散性。
本專利發明人根據羥苯磺酸鈣易溶於水的性質，在輔料中運用預膠化澱粉，利用預膠化澱粉遇水形成凝膠的特性，延緩羥苯磺酸鈣的溶出；同時幹壓制粒製得的顆粒硬度較高，在水中崩散減慢，也有利於延緩羥苯磺酸鈣的溶出。在兩個因素的共同作用下，所製得膠囊的體外溶出特徵與市售進口製劑一致，但同時發現溶出前期自製樣品同樣各樣品間溶出量變異性大。發明人創造性的將溼法制粒工藝結合，幹法制粒前對物料進行溼法制粒，即羥苯磺酸鈣與其他輔料混勻，加入少量水作為潤溼劑，進行制粒。利用加入的水，使得羥苯磺酸鈣周圍包裹的預交化澱粉部分水化，將羥苯磺酸鈣包裹在其中，在溶出試驗時避免了前期大量羥苯磺酸鈣直接接觸水分，導致各樣品溶出量變異性太大。
本發明的技術方案是：一種羥苯磺酸鈣膠囊，由治療有效劑量的羥苯磺酸鈣、填充劑和潤滑劑組成，其特徵在於，採用溼法制粒和幹法制粒結合的工藝進行生產。
本發明優選的技術方案是，一種羥苯磺酸鈣膠囊，其特徵在於，填充劑在處方中的用量為5mg-100mg，優選10mg-50mg；潤滑劑在處方中的用量為1mg-20mg，優選5mg-10mg。
本發明所述填充劑，選自澱粉、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉中的一種或幾種。
本發明所述潤滑劑，選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化矽中的一種或幾種。
本發明羥苯磺酸鈣膠囊的製備方法，其特徵在於，
第一步：將羥苯磺酸鈣原料與填充劑、潤滑劑過篩，備用；
第二部：將羥苯磺酸鈣與填充劑採用製劑工藝中常用的混合設備混合均勻；
第三步：將羥苯磺酸鈣與填充劑以乙醇的水溶液為潤溼劑，採用溼法制粒工藝，進行溼法制粒，過篩，乾燥；
第四步：將乾燥後的顆粒與潤滑劑混合；
第五步：將混合後的物料進行幹法制粒；
第六步：灌裝膠囊。
有益效果：本發明通過在幹法制粒工藝之前，先將物料進行溼法制粒，解決了處方中羥苯磺酸鈣比例過大導致的流動性不好的問題，同時降低了溶出過程前期各樣品變異性大的問題。
具體實施方式
實施例1
處方：
製備工藝：將羥苯磺酸鈣、乳糖、硬脂酸鎂過80目篩，備用；稱取處方量羥苯磺酸鈣和乳糖，混合均勻，用10％乙醇溶液在高速溼法制粒機上溼法制粒，將溼顆粒烘乾，過篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合，在幹法制粒機幹法制粒，灌裝。
實施例2：
處方：
製備工藝：同實施例1
實施例3
處方：
製備工藝：將羥苯磺酸鈣、預膠化澱粉、硬脂酸鎂過80目篩，備用；稱取處方量羥苯磺酸鈣和預膠化澱粉，流化床制粒機中，用10％乙醇溶液在制粒，將溼顆粒烘乾，過篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合，在幹法制粒機幹法制粒，灌裝。
對比實施例1：
處方：
製備工藝：將羥苯磺酸鈣、乳糖、硬脂酸鎂過80目篩，備用；稱取處方量羥苯磺酸鈣和乳糖，混合均勻，在幹法制粒機幹法制粒，灌裝。
對比實施例2：
處方：
製備工藝：將羥苯磺酸鈣、微晶纖維素、硬脂酸鎂過80目篩，備用；稱取處方量羥苯磺酸鈣和微晶纖維素，混合均勻，在幹法制粒機幹法制粒，灌裝。
將以上實施例進行溶出曲線檢測，溶出方法為：照溶出度測定法(中國藥典2015版第四部0931第一法)，以0.1M鹽酸900ml為溶出介質，依法操作，分別於各時間點取樣，過濾，取續濾液作為供試品溶液，同時補充相同體積同溫度的溶出介質。另取羥苯磺酸鈣對照品適量，配製成適用濃度的溶液，作為對照品溶液，按外標法以峰面積計算各時間點的溶出度。結果見表1：
表1 各實施例溶出度檢測結果
結果可知，所有樣品溶出行為均為緩慢釋放，採用直接幹法制粒的對比實施例1、對比實施例2和市售進口製劑在溶出前期，溶出量變異性較大，而採用先溼法後幹法的結合工藝所製得的實施例1、實施例2和實施例3產品，溶出前期變異係數均較小。