抗凝輸液源的製作方法

2023-06-08 06:11:56

專利名稱：抗凝輸液源的製作方法
技術領域：
總體上，本文公開的實施方式涉及分析物測定系統，更具體地，涉及分析物傳感器包含抗凝輸液源和/或分析物傳感器包含抗凝塗層的方法和系統。背景控制糖尿病患者及其他患者的血液葡萄糖水平可以是重症監護(critical care)的極其重要的部分，特別是在重症監護室(ICU)、手術室(OR)或急救室(ER)環境中，在此時間和準確性是至關重要的。目前，從患者得到高度準確的血液葡萄糖測定結果的大多數可靠方式中的一種是通過直接時點法(direct time-point method),這是侵入性方法,包括取血液樣本和將其送去實驗室分析。這是耗時的方法，通常不能以及時的方式生成所需結果。其他最小限度侵入性方法如皮下方法包括用柳葉刀或針刺穿皮膚以得到小樣本血液， 然後塗抹在測試條上並通過葡萄糖計進行分析。雖然這些最小限度侵入性方法可有效確定血液葡萄糖濃度的趨勢，但其追蹤葡萄糖的頻繁性一般不足以實踐例如，重度胰島素治療，其中低血糖即將發作可對患者造成極高風險。已開發電化學傳感器用於測定水性流體或生理流體混合物中的多種分析物，如測定血液或血清中的葡萄糖。分析物是在分析過程如滴定中確定的物質或化學組分。例如，在免疫分析中，分析物可以是配體、抗體、DNA片段或其他生理標記物，但在血液葡萄糖測試中，分析物是葡萄糖。電化學傳感器包含電解池，該電解池包括用於測定分析物的電極。其中兩種電化學傳感器是電位(電勢)傳感器和電流傳感器。例如，已知在醫療行業中電流傳感器用於分析血液化學。這些類型的傳感器包含酶電極，其一般包括氧化酶如葡萄糖氧化酶，該氧化酶被固定在膜內，接近電極表面。在血液存在的情況下，膜選擇性地使目標分析物例如葡萄糖通過至氧化酶，然後在電極處檢測酶反應副產物。在反應劑存在的情況下將足以維持反應的電勢施加於兩電極之間時，電流傳感器通過生成電流而發揮作用。例如，在葡萄糖與葡萄糖氧化酶的反應中，過氧化氫反應產物可隨後通過電子轉移至電極而被氧化。電極中生成的電流指示傳感器所在的介質中目標分析物的濃度。血管內血液葡萄糖(IVBG)傳感器系統一般利用包含低水平肝素的輸液源防止用於患者樣本血液葡萄糖測定的傳感器組件的管路或任何死體積空間中發生凝固。延長暴露於肝素可導致肝素誘發的血小板減少(HIT)形成。概述下文呈現了一種或多種實施方式的簡化概要，以提供對這種實施方式的基本了解。此概要不是對所有考慮的實施方式的廣泛概述，並且既不是意圖確定所有實施方式的關鍵或重要要素，也不意圖描述任何或所有實施方式的範圍。其目的僅在於以簡化形式呈現一種或多種實施方式的一些概念作為後文所示更具體描述的前序。在第一實施方式中，提供了在應用傳感器過程中防止或消除凝血或血栓的方法。該方法包括提供輸液源，該輸液源包含鹽水基溶液、存在於鹽水基溶液中的有效量的至少一種非肝素抗血栓劑；和提供靜脈內分析物傳感器，其適於與輸液源流體連通，在此至少部分分析物傳感器接觸血液。鹽水基溶液中存在的至少一種非肝素抗血栓劑的量足以在分析物傳感器應用過程中防止或消除凝血或血栓。在第一實施方式的第一方面，至少一種非肝素抗血栓劑是檸檬酸鹽、硫酸皮膚素、硫酸皮膚素和陽離子烷基苄基二甲基銨鹽的複合物一其中烷基為6至22個碳原子一來匹盧定(Lepirudin)或達那肝素(Danaparoid)。在第二方面，單獨或組合第一實施方式的前述一個或多個方面，該方法進一步包括存在於鹽水基溶液中的一定量的至少一種抗微生物劑，其量足以在分析物傳感器應用過程中防止或消除感染。在第三方面，單獨或組合第一實施方式的前述一個或多個方面，至少一種抗微生物劑是滔羅定朽1檬酸鹽(牛磺羅定朽1檬酸鹽，taurolidine citrate)。在第四方面，單獨或組合第一實施方式的前述一個或多個方面，該方法進一步包括提供適於安置分析物傳感器的導管，其中至少一個導管表面經表面處理或表面塗布以減 少或消除凝血或血栓。在第五方面，單獨或組合第一實施方式的前述一個或多個方面，該方法進一步包括提供適於接收分析物傳感器的基座(housing)。在第六方面，單獨或組合第一實施方式的前述一個或多個方面，該方法進一步包括提供適於接收分析物傳感器的基座，其中至少一個基座表面經表面處理或表面塗布以減少或消除凝血或血栓。在第二實施方式中，提供了用於感知對象內目標分析物的系統。系統包含輸液源，其包含存在於鹽水基溶液中的一定量非肝素抗血栓劑，該量足以在應用中減少或防止凝血或血栓；和任選地，存在於鹽水基溶液中的一定量抗微生物劑，該量足以在應用中減少或防止感染；和靜脈內分析物傳感器，其適於與輸液源流體連通；和電耦合於傳感器的控制器。在第二實施方式的第一方面，至少一種非肝素抗血栓劑是硫酸皮膚素、檸檬酸鹽、來匹盧定或達那肝素。在第二方面，單獨或組合第二實施方式的前述方面，至少一種抗微生物劑是滔羅定檸檬酸酯。在第三方面，單獨或組合第二實施方式的一個或多個前述方面，系統進一步包含適於安置傳感器的導管。在第四方面，單獨或組合第二實施方式的一個或多個前述方面，至少一個導管表面經表面處理或表面塗布以減少或消除凝血或血栓。在第五方面，單獨或組合第二實施方式的一個或多個前述方面，至少一個導管表面接觸硫酸皮膚素和烷基苄基二甲基銨鹽的複合物，其中烷基為烷基為6至22個碳原子。在第六方面，單獨或組合第二實施方式的一個或多個前述方面，系統進一步包含適於接收葡萄糖傳感器的基座。在第七方面，單獨或組合第二實施方式的一個或多個前述方面，至少一個基座表面經表面處理或表面塗布以減少或消除凝血或血栓。在第八方面，單獨或組合第二實施方式的一個或多個前述方面，至少一個基座表面接觸硫酸皮膚素和烷基苄基二甲基銨鹽的複合物，其中烷基具有6至22個碳原子。在第三實施方式中，提供了靜脈內血液分析物傳感器。分析物傳感器包括靜脈內分析物傳感器，其具有被配置以接觸血液的表面和硫酸皮膚素與陽離子烷基苄基二甲基銨鹽的複合物抗血栓形成塗層；其中烷基具有6至22個碳原子；該塗層接觸分析物傳感器的至少部分表面。在第三實施方式的第一方面，複合物包含硬脂醯苄基二甲基銨(司拉氯銨，stearylalkonium)陽離子和硫酸皮膚素。在第二方面，單獨或組合第三實施方式的任意前述方面，分析物傳感器的表面包括膜，該膜包含親水性聚合物和疏水性聚合物。在第四實施方式，提供了使靜脈內血液分析物傳感器無血栓形成的方法。該方法包括提供靜脈內分析物傳感器，其具有至少一個表面接觸血液，和使分析物傳感器的至少一個表面接觸皮膚素和烷基苄基二甲基銨陽離子鹽的複合物；其中烷基具有6至22個碳原子。在第四實施方式的第一方面，塗布步驟包括提供皮膚素複合物溶液，將該溶液施加於分析物傳感器的至少一個表面，和使分析物傳感器乾燥以在其上形成塗層。在第五實施方式，提供了減少或消除對象內肝素誘發的血小板減少的方法。該方法包括提供靜脈內血液分析物傳感器，其具有至少一個表面接觸血液，和使分析物傳感器的至少一個表面接觸皮膚素和烷基苄基二甲基銨陽離子鹽的複合物；其中烷基具有6至22個碳原子。附圖
簡述在已對本發明實施方式以通用術語由此進行描述後，現將參考附圖，附圖不必按比例繪製，並且其中圖I是根據本文公開和描述的實施方式的血液葡萄糖監測系統的示意圖；圖2是根據本文公開和描述的方面將輸液源提供給傳感器的方法的流程圖；圖3是根據本文公開和描述的方面將輸液源提供給傳感器的方法的流程圖；圖4是根據本文公開和描述的方面將輸液源提供給傳感器的方法的流程圖；圖5是根據本文公開和描述的方面將輸液源提供給傳感器的方法的流程圖；圖6是根據本文公開和描述的方面通過靜脈內布置的傳感器防止或消除凝血或血栓的方法的流程圖，；圖7是根據本文公開和描述的方面通過靜脈內布置的傳感器防止或消除凝血或血栓的方法的流程圖。發明詳述現將在下文中參考附圖對本文公開和描述的實施方式進行更充分的描述，其中顯示一些但非全部本文公開和描述的實施方式。事實上，權利要求的精神和範圍可以多種不同的形式實施，並且不應被解釋為限於本文所述實施方式；而是提供這些實施方式以使本公開滿足適用的法律規定。在以下描述中，以說明為目的提出多種具體細節，以提供對一個或多個實施方式的充分理解。但顯而易見的是，這種實施方式(一個或多個)可不以這些具體細節實踐。相同編號自始至終指代相同元件。靜脈內血液葡萄糖傳感器系統(IVBG) —般包括位於對象靜脈中的小導管附近的傳感器組件。為實現血液葡萄糖測定，血液經由導管被接觸(accessed)並被呈現給傳感器。在一些IVBG系統中，得到葡萄糖讀取結果後，使衝冼液一例如，磷酸鹽緩衝液一和肝素從連接於系統的IV袋通過傳感器。肝素存在以減少或消除凝血和/或血栓形成。IV袋可進一步包含校準劑，例如預定量的葡萄糖，從而校準系統。連續的肝素暴露可在一些對象內導致肝素誘發的血小板減少(HIT)。HIT實質上是對由肝素和血液組分PF4的複合物形成的抗原的免疫應答。HIT可誘導早期凝固狀態，導致血塊，其可形成於肢體如腿或臂中或心臟中(導致心跳停止)或腦中(導致中風)。HIT發作的可能性導致一些醫院完全禁止肝素使用，因此限制了 IVBG系統的可用性和益處。本文公開和描述的是在不使用肝素進行的靜脈內血液葡萄糖感知過程中減少或消除抗凝作用的方法。還提供了防止、減少或消除肝素誘發的血小板減少症(HIT)的方法。一方面，公開和描述的是IVBG系統，其包含皮膚素的烷基苄基二甲基銨陽離子鹽，至少與IVBG傳感器系統的葡萄糖傳感器組件接觸。本文所用術語「皮膚素」包括硫酸皮膚素。 硫酸皮膚素是在動物組織中發現的葡糖胺聚糖。硫酸皮膚素不是藥物，而是內源性天然存在的物質。硫酸皮膚素是在人體內有效的抗凝血劑。由於一般認為皮膚素不導致HIT，其可用於易患HIT的患者和所有患者，以減少或消除HIT的可能性。皮膚素的烷基苄基二甲基銨陽離子鹽可通過在適於形成複合物的條件下組合皮膚素與烷基苄基二甲基銨陽離子鹽進行製備。適當的烷基苄基二甲基銨陽離子鹽包括苯扎氯銨(CAS RN: 8001-54-5)或苄索氯銨(CAS RN: 121-54-0)或西他氯銨(cetalkonium)(CAS RN: 122-18-9)或月桂基三甲基溴化銨(laurtrimonium bromide)(CASRN: 1119-94-4)或十四烷基三甲基溴化銨(CAS RN: 1119-97-7)或十六烷基三甲基溴化銨(CAS RN: 8044-71-1)或西曲溴銨(cetrimonium bromide) (CAS RN: 57-09-0)或氯化十六烷吡啶(CAS RN: 123-03-5)或司拉氯銨(stearalkonium chloride) (CAS RN: 122-19-0)。可應用烷基苄基二甲基銨陽離子鹽的混合物。在一個優選方面，苯扎氯銨用於製備烷基苄基二甲基銨/皮膚素複合物。商業可得的苯扎氯銨被認為是通式[C6H5CH2N (CH3)2RlCl的烷基苄基二甲基氯化銨的混合物，其中R表示烷基混合物，包括所有或一些包含C8至C22的基團。在一個優選方面，皮膚素/季銨複合物被施加在IVBG系統傳感器的表面附近，以減少或消除凝血和/或血栓。一方面，皮膚素/季銨複合物被施加於IVBG系統傳感器的外膜。烷基苄基二甲基銨陽離子鹽可以高加載濃度與皮膚素一起應用，以形成具有上述有益特徵的塗層。皮膚素/季銨複合物可具有至少50重量百分數的有機陽離子鹽，並得到具有可接受性質的塗層。本文所用重量百分數意為季銨陽離子與複合物總重量的比。這些重量百分數與皮膚素分子上陽離子被陽離子季銨鹽取代的程度有關，但不被其限制。在另一方面，提供了靜脈內血液葡萄糖(IVBG)傳感器。IVBG傳感器包含葡萄糖傳感器，該葡萄糖傳感器具有被配置用於接觸血液的表面和硫酸皮膚素與陽離子烷基苄基二甲基銨鹽的複合物抗血栓形成表面塗層，在此烷基具有6至22個碳原子。在優選方面，被配置以接觸血液的IVBG傳感器表面包含硬脂醯苄基二甲基銨皮膚素複合物抗血栓形成表面塗層。IVBG傳感器表面可包含膜，該膜包含親水性聚合物和疏水性聚合物。例如，IVBG的膜可以是包含聚碳酸酯-聚氨酯疏水性聚合物和聚乙烯吡咯烷酮親水性聚合物的矽酮(聚矽氧烷，silicone)。可應用親水性聚合物和疏水性聚合物的其他組合。在另一方面，提供了使靜脈內血液葡萄糖傳感器(IVBG)不存在血栓形成的方法。該方法包括提供至少一個表面接觸血液的靜脈內血液葡萄糖傳感器(IVBG)，和使IVBG傳感器的至少一個表面接觸皮膚素和烷基苄基二甲基銨陽離子鹽的複合物，其中烷基具有6至22個碳原子。一方面，方法包括提供皮膚素複合物的有機溶液、水溶液或混合有機/水溶液，和使該溶液接觸IVBG傳感器的至少一個表面，以及乾燥IVBG傳感器以在其上形成塗層。在其他方面，提供至少一個表面接觸血液的靜脈內血液葡萄糖傳感器(IVBG)和使IVBG傳感器的至少一個表面接觸皮膚素和烷基苄基二甲基銨陽離子鹽的複合物——其中烷基具有6至22個碳原子——的方法也被預期為減少或消除HIT。在另一方面，方法包括首先使IVBG傳感器與陽離子季銨有機鹽一其中烷基為6至22個碳原子——水性溶液接觸，隨後使IVBG傳感器與皮膚素鹽水性溶液接觸。在另一方面，方法和系統被限定用於製備靜脈內葡萄糖傳感器的輸液源，所述輸液源不包含肝素，並且在血液取樣過程中防止或消除凝血和提供了測定。因此，一方面，公開和描述了這樣的方法=IVBG系統的IV袋溶液中包含硫酸皮膚素，取代肝素用於醫院環境，特別是用於外科手術中或糖尿病患者。該方法在其應用中減少凝血和/或血栓，並且防止或消除HIT。在另一實施方式中，單獨或組合上文公開的方面，提供了這樣的方法提供預先混合的輸液源，其包括鹽水基溶液、抗血栓劑和抗微生物劑。在這種實施方式中，減少了凝血、血栓和HIT問題以及傳感器相關的感染。
在實施方式中，提供了預先混合的輸液源，其包括鹽水基溶液和抗血栓劑、任選地緩衝體系——包含預定濃度的至少一種緩衝液。在這種實施方式中，除解決凝血問題外，校準和測定取樣過程中PH相關的傳感器惡化也被減少或消除。因此，提供了輸液源，其任選地包含足夠的緩衝能力，能夠提供跨越高達且包括約1000mg/dL葡萄糖的寬泛葡萄糖值範圍的線性葡萄糖對(verses)電流信號。這種預先混合的輸液源在靜脈內葡萄糖傳感器應用期間提供準確且一致的血液葡萄糖濃度測定。一般認為，通過提供輸液源的緩衝能力，葡萄糖傳感器的信號被穩定的程度高於暴露於無緩衝的輸液源的類似傳感器。雖然不束縛於任何具體理論，但認為緩衝輸液源通過迅速中和酸性副產物防止或消除酸性副產物形成以及防止或消除傳感器環境中及周圍的酸性PH改變。例如，在酶葡萄糖傳感器中，在葡萄糖的葡萄糖氧化酶(GOx)催化氧化中形成的葡萄糖酸可被有效中和，或局部環境PH可被保持在接近預定值或範圍。根據第一實施方式，輸液源-其具有抗凝劑，如朽1檬酸鹽或朽1檬酸/朽1檬酸鹽，
包含一定量磷酸鹽或碳酸氫鹽——以高於生理學濃度或正常濃度存在，但生成的流體具有與人血液相似的重量摩爾滲透壓濃度，從而提供穩定的葡萄糖信號。檸檬酸鹽濃度可在O. 5-4%wt/v% (O. 019M-0. 15M)之間。可應用約1:2至1:20摩爾比(檸檬酸/檸檬酸鹽)之間的檸檬酸/檸檬酸鹽溶液。檸檬酸鹽可用於提供抗血栓/抗凝固功能和緩衝。檸檬酸鹽可以是抗血栓劑/抗凝劑和緩衝體系的唯一組分。磷酸鹽濃度可在約O. 020M至約O. 120M之間。磷酸鹽和檸檬酸鹽緩衝體系可由約O. 020M至約O. 120M之間的磷酸鹽和約O. 019M至約O. 15M之間的檸檬酸鹽組成。
碳酸氫鹽濃度可在約20mM至約IOOmM之間，從而提供生理pH。碳酸氫鹽和檸檬酸鹽緩衝體系可由約20mM至約IOOmM之間的碳酸氫鹽和約O. 019M至約O. 15M之間的檸檬酸鹽組成。如本文所用，「碳酸氫鹽」或「碳酸氫根離子」包括生物流體中正常或異常存在的碳酸根離子以及碳酸氫根離子和碳酸根離子的混合物。磷酸鹽/碳酸氫鹽/檸檬酸鹽緩衝體系的濃度可由約O. 020M至約O. 120M之間的磷酸鹽、約20mM至約IOOmM之間的碳酸氫鹽和約O. 019M至約O. 15M之間的檸檬酸鹽組成。這種緩衝體系可以上述具體說明的範圍提供，條件是溶液的重量摩爾滲透壓濃度不過量(例如,約320m0sm+/-10%)。可應用檸檬酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽的鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。根據第一實施方式的方面，輸液源為植入的靜脈內血液葡萄糖傳感器提供緩衝能力，從而提供pH約6. 50至約7. 6之間的哺乳動物生理pH範圍或pH範圍。根據第一實施方式的一方面，輸液源包含抗血栓劑以防止和/或消除在應用期間傳感器組件中發生血液凝固或血栓(凝血)。抗血栓劑包括，例如，抗血小板劑、血栓溶解劑和非肝素抗凝劑如直接凝血酶抑制劑。適當的抗血小板劑包括P2Y12受體抑制劑。適當的 抗血小板劑包括噻吩並批唳化合物，例如，氯批格雷(Clopidogrel)、(市售於商標Plavix、Clopilet或Ceruvin)、噻氯匹定(ticlopidine)或普拉格雷(prasugrel)。適當的抗血小板劑包括血小板凝集抑制劑。適當的血栓溶解劑包括，例如，維生素K拮抗劑、組織纖維蛋白溶酶原激活劑(t_PA)、阿替普酶(Alteplase)(八。1:;^386)、瑞替普酶(代丨6。1386)(Retavase)、替奈普酶(tenecteplase) (TNKase)、阿尼普酶(Anistreplase) (Eminase)、鏈激酶(Kabikinase、Streptase)和尿激酶(Abbokinase)。適當的非肝素抗凝劑包括,例如，單價直接凝血酶抑制劑(direct throbin inhibitor),如阿戈託班(Argatroban)、達比加群(Dabigatran)、美拉加群(Melagatran)和希美加群(Ximelagatran)或二價直接凝血酶抑制劑(direct throbin inhibitor)如水輕素、比伐盧定(Bivalirudin) (Angiomax)、來匹盧定和地西盧定(Desirudin)。可應用其他血栓形成劑，如達比加群、去纖苷、硫酸皮膚素、磺達肝癸(Fondaparinux) (Arixtra)、朽1檬酸鹽、朽1檬酸鈉、朽1檬酸/朽1檬酸鹽和利伐沙班(Rivaroxaban) (Xarelto)0可應用以上列舉的血栓形成劑的組合。還可應用硫酸乙醯肝素、硫酸皮膚素和硫酸軟骨素(達那肝素)的組合。一方面，滔羅定檸檬酸鹽(TCS)被用作抗微生物劑和抗血栓劑。TCS防止導管腔中形成生物膜，其特別有利於易患感染的糖尿病患者，這至少部分是因為其高血糖。同樣，由於TCS是胺基酸衍生物，其對於完全胃腸外營養(TPN)給予、透析和長期留置導管可能是無毒的。一方面，TCS檸檬酸鹽在輸液源中單獨應用。在第一實施方式的另一方面，輸液源包含抗微生物劑以防止和/或消除在傳感器組件應用過程中人患者內發生感染。適當的抗微生物劑包括，例如，滔羅定檸檬酸。可應用其他抗微生物劑，例如，一種或多種抗病毒劑、抗生素、抗真菌劑、抗寄生蟲劑、乙酸、精油(essential oils)或銀及其鹽。在第一實施方式的另一方面，方法提供輸液源，其進一步包括提供包含鹽水基溶液、任選地預定濃度的校準劑如葡萄糖、非肝素基抗血栓劑和抗微生物劑的輸液源。在第二實施方式，提供了包括含有抗血栓劑和抗微生物劑的輸液源、組合靜脈內葡萄糖傳感器的系統。該系統包括輸液源，所述輸液源包含鹽水基溶液、抗血栓劑和抗微生物劑。該系統還包括傳感器。
根據系統的具體實施方式
，系統還包括適於接收傳感器的基座。一方面，基座表面經處理或塗布以減少或消除凝血或血栓。本文所用術語「校準劑」包括被認為在應用過程中存在於傳感器環境的一種或多種目標分析物；和可用於校準傳感器的外源化合物或物質的組合物。在特別優選的實施方式中，校準劑是葡萄糖、葡萄糖組合一種或多種葡萄糖以外的目標分析物、可用於校準傳感器的外源化合物或物質的組合物、或其組合。本文公開的方法為醫院環境中的應用提供了便利的方式。一方面，下文詳細描述了提供預先混合的輸液源，其包含鹽水基溶液和預定濃度的抗血栓劑或抗凝劑以及抗微生物劑。現將在下文中參考附圖對本文公開和描述的實施方式進行更完整的描述，其中顯示了本發明的一些但非全部實施方式。事實上，本發明可以多種不同的形式實施，並且不應被解釋為限於本文所述實施方式；而是提供這些實施方式以使本公開滿足適用的法律規定。在以下描述中，為了說明為目的，提出多種具體細節，以提供對一個或多個實施方式的 充分理解。但可顯而易見的是，這種實施方式(一個或多個)可不以這些具體細節實踐。相同編號自始至終指代相同元件。在本文公開和描述的一方面，採用圖I所示的靜脈內血液葡萄糖(IVBG)傳感器系統。短語「葡萄糖傳感器」包括除葡萄糖傳感器外另外的分析物傳感器或傳感器。圖I的系統100包括傳感器組件102，該傳感器組件102——例如，如美國專利申請公開號
2008/00860427中所述，在此通過引用併入本文-被靜脈內插入患者104。傳感器組件
102通過靜脈內(IV)基座106和輸液線108連接於患者，輸液線108可操作地連接於由控制裝置110控制的流體控制器(未顯示)。基座和/或導管可經表面處理或表面塗布以防止或消除凝血或血栓。最後，輸液線108在流體控制器上遊延伸至輸液源112，如輸液袋一其可得到元件114的支持。系統可連接至支持結構116。在一個實施方式中，元件114可充當計量器(scale)(壓電式或彈簧式)，可操作以對袋稱重和將重量發送至控制器。在系統100的校準模式過程中，控制裝置110控制並測量來自輸液源112經過傳感器組件102並且進入患者104的輸液。傳感器組件優選包括感知電極，該感知電極例如，如美國專利申請公開號 2009/0143658、2009/0024015、2008/0029390、20070202672、2007/0202562和2007/0200254——在此通過弓I用併入本文——所述進行構建，並且在校準過程中，測定傳感器組件的各個電極(例如，工作電極和空白電極)生成的電流，以提供系統100的校準測定。在系統的測量模式過程中，通過逆轉流體控制器促使血液受經過傳感器。一方面，可防止從患者104提取血液。在另一方面，可經過傳感器組件102，而優選不經過控制裝置110提取患者血液。在血液接觸傳感器組件時，測定各個電極生成的電流或其他可檢測信號。在一個實施方式中，在校準模式和測定模式過程中採用基本相同的流速。更具體地，控制系統控制系統的輸注，使得輸液在校準過程中受驅使以固定流速經過傳感器電極，並且血液測定在以近似相同的流速從患者縮回血液時進行。可採用其他流速用於校準和測定模式。參考圖2，流程圖呈現了製備根據本文公開和描述的實施方式所述的輸液源的方法200。在事項210處，預定濃度的檸檬酸根離子被引入包含鹽水基溶液的輸液源。在事項220處，有效量的抗血栓劑和/或抗凝血劑被任選地引入輸液源。檸檬酸根離子和任選的抗血栓劑和/或抗凝血劑的引入可以任何順序進行或可被同時引入。在事項230處，包含檸檬酸根離子的輸液源被引入靜脈內布置的傳感器，例如，葡萄糖傳感器，從而確保傳感器測定的葡萄糖生成濃度的準確性。參考圖3，流程圖呈現了製備根據本文公開和描述的實施方式所述包含檸檬酸根離子源組合碳酸氫鹽緩衝液的輸液源的可選方法300。在事項310處，提供包含鹽水基溶液的輸液源。在事項320處，有效抗凝量的檸檬酸根離子和任選地抗血栓劑被引入輸液源。檸檬酸根離子和任選的抗血栓劑的引入可以任何順序進行或可被同時引入。在事項330處，有效量的包含碳酸氫根離子的緩衝體系被引入輸液源以提供約
6.5至約7. 6的pH範圍。碳酸氫鹽緩衝液和檸檬酸根離子的引入可以任何順序進行或可被同時引入，條件是實現約6. 5至約7. 6的pH範圍。在事項340處,包含有效量含碳酸氫根尚子的緩衝體系和有效量朽1檬酸根尚子的輸液源被引入靜脈內布置的傳感器，例如，葡萄糖傳感器，從而確保傳感器測定的葡萄糖生成濃度的準確性。參考圖4，流程圖呈現了製備根據本文公開和描述的實施方式所述的包含檸檬酸根離子源組合碳酸氫鹽緩衝液的輸液源的可選方法400。在事件410處，提供包含鹽水基溶液的輸液源。在事項420處，有效抗凝量的檸檬酸根離子和任選地抗血栓劑被引入輸液源。檸檬酸根離子和任選的抗血栓劑的引入可以任何順序進行或可被同時引入。在事項430處，有效量的包含磷酸鹽的緩衝體系被引入輸液源以提供約6. 5至約
7.6的pH範圍。磷酸鹽緩衝液和檸檬酸根離子的引入可以任何順序進行或可被同時引入，條件是提供約6. 5至約7. 6的pH範圍。在事項440處,包含有效量含有磷酸鹽的緩衝體系、有效量的朽1檬酸根尚子和任選的抗血栓劑的輸液源被引入靜脈內布置的傳感器，例如，葡萄糖傳感器，從而確保傳感器測定的葡萄糖生成濃度的準確性。參考圖5，流程圖呈現了製備根據本文公開和描述的實施方式所述的包含檸檬酸根離子源組合碳酸氫鹽緩衝液的輸液源的可選方法500。在事件510處，提供包含鹽水基溶液的輸液源。在事項520處，有效抗凝量的檸檬酸根離子和任選地抗血栓劑和/或抗微生物劑被引入輸液源。檸檬酸根離子和任選的抗血栓劑的引入可以任何順序進行或可被同時引入。在事項530處，任選地，有效量的包含碳酸氫根離子和磷酸鹽的緩衝體系被引入輸液源以提供約6. 5至約7. 6的pH範圍。碳酸氫鹽/磷酸鹽緩衝液、檸檬酸根離子和任選的抗血栓劑的引入可以任何順序進行或可被同時引入，條件是提供約6. 5至約7. 6的pH範圍。在事項540處，包含有效量含有碳酸氫鹽/磷酸鹽的緩衝體系、有效量檸檬酸根離子和任選的抗血栓劑的輸液源被引入靜脈內布置的傳感器，例如，葡萄糖傳感器，從而確保傳感器測定的葡萄糖生成濃度的準確性。參考圖6，流程圖呈現了防止或消除在靜脈內布置的IV傳感器例如靜脈內血液葡萄糖傳感器中的血栓的方法600。在事項610處，提供包含鹽水基溶液的輸液源。在事項620處，有效抗凝量的檸檬酸根離子、抗血栓劑或檸檬酸根離子和抗血栓劑混合物其中至少一種被弓I入輸注源。檸檬酸根離子和/或抗血栓劑的引入可以任何順序進行或可被同時引入。在事項630處，有效量的包含碳酸氫根離子和磷酸鹽的緩衝體系被引入輸液源以提供約6. 5至約7. 6的pH範圍。有效量的檸檬酸鹽或抗血栓劑和緩衝體系的引入可以任何順序進行或可被同時引入，條件是提供約6. 5至約7. 6的pH範圍。在事項640處，包含有效量的緩衝體系和有效抗凝量的檸檬酸鹽或抗血栓劑的輸液源被引入靜脈內布置的傳感器，例如，葡萄糖傳感器，防止或消除其中的血栓。 參考圖7，流程圖呈現了防止或消除靜脈內布置的IV傳感器例如靜脈內血液葡萄糖傳感器中的血栓的方法700。在事項710處，提供包含鹽水基溶液的輸液源。在任選的事項720處，有效抗凝量的檸檬酸根離子和/或抗血栓劑其中至少一種被引入輸液源。檸檬酸鹽和/或抗血栓劑的引入可以任何順序進行或可被同時引入。在任選的事項730處，有效量的包含碳酸氫根離子和磷酸鹽的緩衝體系被引入輸液源以提供約6. 5至約7. 6的pH範圍。有效量的檸檬酸鹽和/或抗血栓劑和緩衝體系的引入可以任何順序進行或可被同時引入，條件是提供約6. 5至約7. 6的pH範圍。在事項740處，包含任選的有效量檸檬酸鹽和/或抗血栓劑和任選的有效量緩衝體系的輸液源被引入包含如本文進一步描述和公開的抗血栓表面塗層的靜脈內布置的傳感器，例如，葡萄糖傳感器。可接觸血液的任意表面可經表面處理或表面塗布以減少或消除凝血或血栓，如管路、導管、傳感器基底、基座或其組合。例如，使一個或多個導管表面接觸硫酸皮膚素的烷基苄基二甲基銨鹽。在事項750處，抗血栓表面塗布的靜脈內布置的傳感器防止或消除其中的血栓。表面處理和塗布多種方法可單獨或與上述輸液源聯合應用，以提供具有抗凝血或血栓的表面和/或具有抗血栓性質的物質。例如，傳感器基座或載體(例如，導管)可物理塗布或化學結合烷基苄基二甲基銨鹽，然後與抗血栓劑偶聯。這可通過如下實現將胺合併到構成基座或支持物的聚合物中，季銨化該胺，然後將抗血栓劑偶聯於季銨化物質以提供離子結合的抗血栓劑。例如抗血栓劑如硫酸皮膚素的苯扎銨鹽可用於處理或塗布傳感器基座或支持物如導管。一方面，優選硬脂醯苄基二甲基銨鹽以減少或防止抗血栓劑被鹽水洗出一例如，在校準步驟或衝洗過程中。對傳感器或支持物的多種化學表面修飾可用於固定試劑，例如，氣體放電等離子體法(gas discharge plasma method),電暈放電錶面活化，e_束或Y表面活化。在其他方面，醇溶劑中硬脂醯苄基二甲基銨與皮膚素的複合物用於塗布基座、導管和傳感器中任一種或多種的表面。在另一方面，提供了皮膚素和烷基苄基二甲基銨陽離子鹽——其中烷基具有6至22個碳原子——的複合物對於製備用於減少或防止在分析物傳感器應用過程中對象內肝素誘發的血小板減少的靜脈內血液分析物傳感器的應用。在另一方面，皮膚素和烷基苄基二甲基銨陽離子鹽一其中烷基為6至22個碳原子一的複合物對於製備用於減少或防止在分析物傳感器應用過程中對象內凝血和/或血栓的靜脈內血液分析物傳感器的應用。
實施例實施例I。滔羅定檸檬酸鹽需要IVBG系統的對象可通過靜脈輸注(IV infusion)被給予約O. 1%至約5%量的滔羅定檸檬酸鹽、約1%至約7%量的滔羅定檸檬酸鹽(重量/體積)。PH可用檸檬酸和/或氫氧化鈉調節。在更優選的方面，需要IVBG系統的對象可通過輸注被給予約I. 35%滔羅定檸檬酸鹽量的滔羅定檸檬酸鹽。據認為，在具有包含滔羅定檸檬酸鹽的IVBG輸液源的對象內，導管相關膿毒症的消除或減少將導致減少或消除的凝血或血栓的組合，而不影響血液葡萄糖傳感器的性能。實施例2。硫酸皮膚素需要IVBG系統的對象可以靜脈內(IV)單次快速靜脈注射然後以約O. 01%至約O. 04%的量靜脈內(IV)滴液給予硫酸皮膚素。在更優選的方面，需要IVBG系統的對象可通過輸注被給予約O. 03%的量的硫酸皮膚素。認為在具有包含硫酸皮膚素的IVBG輸液源的對象內，將導致凝血或血栓的消除或減少，而不影響血液葡萄糖傳 感器的性能。實施例2。製備烷基苄基銨陽離子-皮膚素複合物將27克硫酸皮膚素(Celsus，Inc.，Cincinnati, Ohio)溶於215毫升蒸餾水。將溶液與420毫升包含63克純化苯扎氯銨(Sigma Aldrich, St。Louis,MO)的水溶液混合。通過過濾將該複合化合物從溶液分離。將烷基苄基銨陽離子-皮膚素複合物溶於異丙醇，用於塗布靜脈內傳感器。塗布通過將傳感器浸在異丙醇溶液中數秒和使塗層在環境空氣中乾燥數分鐘進行。可應用其他塗布方法，如刷塗、噴塗或氣相沉積。因此，本實施方式提供了製備和應用靜脈內布置的傳感器的輸液源的方法和系統。該方法還提供能夠防止或消除凝血或血栓、用於醫院環境的傳感器。在另一實施方式中，提供了能夠防止或消除感染的傳感器。雖然前述公開內容討論了示例性實施方式，但應注意，在此可進行多種改變和修正，而沒有脫離所附權利要求限定的所述方面和/或實施方式的範圍。此外，雖然所述方面和/或實施方式的要素可以單數形式描述或要求保護，但也考慮複數，除非明確指明限於單數。此外，任意實施方式的全部或部分可與任意其他實施方式的全部或部分一起應用，除非另外指明。雖然已對某些示例性實施方式進行描述並顯示在附圖中，但要理解的是，這種實施方式對寬泛的發明僅具有示例性，而不具有限制性，以及本方面不限於所示和所述的具體構造和排列，因為除上文段落所述外多種其他改變、組合、省略、修正和替代都是可能的。本領域技術人員將理解，對上述實施方式的多種調整和修正可被配置，而沒有脫離本發明的範圍和精神。因此，要理解的是，在所附權利要求範圍內，本發明可在本文具體描述以外進行實踐。
權利要求
1.在靜脈內傳感器應用過程中防止或消除凝血或血栓的方法，所述方法包括 提供輸液源，所述輸液源包含 鹽水基溶液； 存在於所述鹽水基溶液中一定量的至少ー種非肝素抗血栓劑；和 提供適於與所述輸液源流體連通的靜脈內分析物傳感器，其中至少部分所述分析物傳感器接觸血液； 其中存在於所述鹽水基溶液中的至少ー種非肝素抗血栓劑的量足以在分析物傳感器應用過程中防止或消除凝血或血栓。
2.權利要求I所述的方法，其中所述至少ー種非肝素抗血栓劑是皮膚素鹽與烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物；其中烷基具有6至22個碳原子。
3.權利要求I所述的方法，其中所述至少ー種非肝素抗血栓劑是硫酸皮膚素和烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物，所述烷基苄基ニ甲基銨鹽選自硬脂醯苄基ニ甲基氯銨、十四燒基節基ニ甲基氯銨(myristylalkonium chloride)、二十燒基節基ニ甲基氯銨(eicosanylalkonium chloride)和二十 ニ 燒基節基 ニ 甲基氯銨(docosylalkoniumchloride)中的至少一種。
4.權利要求I所述的方法，其中所述至少ー種非肝素抗血栓劑是檸檬酸鹽、滔羅定檸檬酸鹽、硫酸皮膚素、來匹盧定或達那肝素中的至少ー種。
5.權利要求1-4任一項所述的方法，進ー步包含存在於所述鹽水基溶液中的一定量的至少ー種抗微生物劑，所述量足以在分析物傳感器應用過程中防止或消除感染。
6.權利要求5所述的方法，其中所述至少ー種抗微生物劑是滔羅定檸檬酸鹽。
7.權利要求1-4任一項或權利要求6所述的方法，進ー步包括提供適於安置所述分析物傳感器的導管，其中所述導管和/或傳感器的至少ー個表面經表面處理或表面塗布以減少或消除凝血或血栓。
8.權利要求1-4任一項或權利要求6所述的方法，進ー步包括提供適於接收所述分析物傳感器的基座，所述基座適於與導管、管路和所述輸液源流體連接。
9.權利要求8所述的方法，其中所述基座或管路的至少ー個表面經表面處理或表面塗布以減少或消除凝血或血栓。
10.感知對象內目標分析物的系統，所述系統包含 輸液源，所述輸液源包含存在於鹽水基溶液中的一定量非肝素抗血栓劑，所述非肝素抗血栓劑的量足以在應用過程中減少或防止凝血或血栓；和任選地，存在於所述鹽水基溶液中的一定量抗微生物劑，所述抗微生物劑的量足以在應用過程中減少或防止感染；和 靜脈內分析物傳感器，其適於與所述輸液源流體連通；和 控制器，其電連接於所述傳感器。
11.權利要求10所述的系統，其中所述至少ー種非肝素抗血栓劑是硫酸皮膚素、檸檬酸鹽、來匹盧定或達那肝素。
12.權利要求10所述的系統，其中所述至少ー種抗微生物劑是滔羅定檸檬酸鹽。
13.權利要求10-12任一項所述的系統，進一歩包含導管，所述導管被配置以安置所述傳感器。
14.權利要求10-12任一項所述的系統，進一歩包含與所述分析物傳感器關聯的塗層，所述塗層包含硫酸皮膚素與陽離子烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物；其中所述烷基具有6至22個碳原子。
15.權利要求14所述的系統，其中所述複合物包含硫酸皮膚素和烷基苄基ニ甲基銨鹽，所述烷基苄基ニ甲基銨鹽選自硬脂醯苄基ニ甲基氯銨、十四烷基苄基ニ甲基氯銨、二十烷基苄基ニ甲基氯銨和二十ニ烷基苄基ニ甲基氯銨的至少ー種。
16.權利要求10-12任一項所述的系統，其中所述導管的至少ー個表面經表面處理或表面塗布以減少或防止凝血或血栓。
17.權利要求10-12任一項所述的系統，進一歩包含基座，所述基座連接於所述導管或適於接收至少部分所述傳感器；和管路，所述管路使所述導管與所述輸液源流體連接。
18.權利要求17所述的系統，其中所述基座或管路的至少ー個表面接觸硫酸皮膚素與陽離子烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物；其中所述烷基具有6至22個碳原子。
19.靜脈內血液分析物傳感器,包含 靜脈內分析物傳感器，其具有被配置以接觸血液的表面；和 硫酸皮膚素與陽離子烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物的抗血栓形成塗層；其中所述烷基具有6至22個碳原子；所述塗層接觸所述分析物傳感器的至少部分表面。
20.權利要求19所述的靜脈內血液分析物傳感器，其中所述複合物包含硫酸皮膚素和烷基苄基ニ甲基銨鹽，所述烷基苄基ニ甲基銨鹽選自硬脂醯苄基ニ甲基氯銨、十四烷基苄基ニ甲基氯銨、二十烷基苄基ニ甲基氯銨和二十ニ烷基苄基ニ甲基氯銨中的至少ー種。
21.權利要求19-20任一項所述的靜脈內血液分析物傳感器，其中所述表面包含膜，所述膜包含親水性聚合物和疏水性聚合物。
22.使靜脈內血液分析物傳感器無血栓形成的方法，所述方法包括 提供靜脈內分析物傳感器，所述靜脈內分析物傳感器的至少ー個表面接觸血液；和 使所述分析物傳感器的所述至少ー個表面接觸皮膚素和烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物；其中所述烷基具有6至22個碳原子。
23.減少或消除對象內肝素誘發的血小板減少的方法，所述方法包括 提供靜脈內血液分析物傳感器，所述靜脈內血液分析物傳感器的至少ー個表面接觸血液；和 使所述分析物傳感器的所述至少ー個表面接觸皮膚素和烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物；其中所述烷基具有6至22個碳原子。
24.減少或消除對象內肝素誘發的血小板減少的方法，所述方法包括 提供靜脈內血液分析物傳感器，所述靜脈內血液分析物傳感器的至少ー個表面接觸血液；和 使所述分析物傳感器的所述至少ー個表面接觸皮膚素和烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物；其中所述烷基具有6至22個碳原子。.
25.減少或消除對象內膿毒症的方法，所述方法包括 提供包含抗微生物劑的鹽水基輸注液； 提供靜脈內分析物傳感器，所述靜脈內分析物傳感器具有至少ー個被配置以接觸血液的表面，所述分析物傳感器適於與所述鹽水基輸注液流體連通，其中所述分析物傳感器的至少ー個表面包含非肝素抗血栓塗層。
26.權利要求25所述的方法，其中所述非肝素抗血栓塗層包含皮膚素和烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物；其中所述烷基具有6至22個碳原子。
27.靜脈內血液分析物傳感器系統，包含 包含抗微生物劑的鹽水基輸注液，； 靜脈內分析物傳感器，其具有被配置以接觸血液的表面，所述分析物傳感器適於與所述鹽水基輸注液流體連通；和 抗血栓形成塗層，其包含硫酸皮膚素和烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物；其中所述烷基具有6至22個碳原子，所述塗層接觸所述分析物傳感器的至少部分表面。
28.皮膚素和烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物用於製備減少或防止在分析物傳感器應用 過程中對象內肝素誘發的血小板減少的靜脈內血液分析物傳感器的應用，其中烷基具有6至22個碳原子。
29.皮膚素和烷基苄基ニ甲基銨鹽的複合物用於製備減少或防止在分析物傳感器應用過程中對象內凝血和/或血栓的靜脈內血液分析物傳感器的應用，其中烷基具有6至22個碳原子。
全文摘要
公開了用於防止或消除在靜脈內分析物傳感器應用過程中凝血或血栓的方法和系統。該方法進一步包括提供在所述輸液源中的抗微生物劑。還公開了包含非肝素抗血栓劑和烷基苄基二甲基銨陽離子鹽的複合物塗層的分析物傳感器。
文檔編號A61K31/727GK102781324SQ201180012110
公開日2012年11月14日 申請日期2011年3月1日 優先權日2010年3月3日
發明者E·帕斯特, J·歐林, J·派提斯, K·鄭 申請人:愛德華茲生命科學公司