一種氟康唑液體型組方及其製劑的製作方法
2023-06-07 20:22:21
專利名稱：一種氟康唑液體型組方及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種氟康唑液體型組方及其製劑。
背景技術：
氟康唑，其化學名稱為α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇，屬咪唑類抗真菌藥，其抗真菌譜較廣。口服或靜注本品對人和各種動物真菌感染，如念珠菌感染(包括免疫正常或免疫受損的人和動物的全身性念珠菌病)、新型隱球菌感染(包括顱內感染)、糠秕馬拉色菌、小孢子菌屬、毛癬菌屬、表皮癬菌屬、皮炎芽生菌、粗球孢子菌(包括顱內感染)及莢膜組織胞漿菌、斐氏著色菌、卡氏枝孢菌等有效。本品體外抗菌活性明顯低於酮康唑，但體內抗菌活性明顯高於體外作用。本品的作用機制主要為高度選擇性幹擾真菌的細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成。人一日服用本品0.5g，連續28天，已證明對男性的血漿睪丸素濃度及育齡期婦女的甾體激素濃度均無影響。本品血漿蛋白結合率低(11％～12％)，其表觀分布容積(Vd)接近於體內水分總量，在體內廣泛分布於皮膚、水皰液、腹腔液、痰液等組織體液中，尿液及皮膚中藥物濃度約為血藥濃度的10倍；唾液、痰、水皰液、指甲中與血藥濃度接近；腦膜炎症時，腦脊液中本品的濃度可達血藥濃度的54％～85％。本品少量在肝臟代謝。主要自腎排洩，以原形自尿中排出給藥量的80％以上。血漿消除半衰期(t1/2b)為27～37小時，腎功能減退時明顯延長。血液透析或腹膜透析可部分清除本品。
氟康唑現有劑型為片劑、硬膠囊劑、注射劑等，對於口服固體製劑而言，由於氟康唑的水溶性較差，片劑和硬膠囊劑的體外溶出波動較大，因廠家不同而不同(龔凌志等，四廠家氟康唑不同劑型含量與溶出度的測定 中國藥學雜誌，2000，35(5)340～341；楊春秀等氟康唑膠囊的溶出度考察 兒科藥學雜誌2001，7(3)8～9；嚴建銘 氟康唑膠囊溶出試驗數據處理方法比較藥學進展1999，23(2)117～120；袁靖 氟康唑膠囊的體外溶出度考察江蘇藥學與臨床研究，1999，7(3)54～55)，如此不利於臨床治療。
發明內容
本發明的目的是通過將氟康唑製成液體型的中間體，可以繼續製成軟膠囊、液體型硬膠囊劑、滴劑和口服液，解決普通片劑、硬膠囊劑存在的問題。由於藥物是以分子態方式或高度分散態方式存在，藥物的溶出、分散、吸收更快，療效個體差異更小，利於臨床治療。
本發明的目的是通過如下方案實現的，該製劑由氟康唑和稀釋劑或溶劑，抗氧劑、助懸劑組成，其中稀釋劑或溶劑分為油溶性和水溶性兩類，採用此兩類稀釋劑或溶劑製備的液體型氟康唑，可製成軟膠囊、液體型硬膠囊和滴劑。水溶性溶劑包括聚乙二醇200～600、丙二醇、甘油、乙醇、吐溫類、水中的一種或幾種混合物。油溶性稀釋劑包括中、長鏈甘油三酯，如豆油、茶油、橄欖油、紅花油、C8～C10的甘油三酯、C8～C18的脂肪酸、油酸乙酯等中的一種或幾種混合物。還可以選擇抗氧劑丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、維生素C棕櫚酸酯中的一種或幾種混合物。助懸劑聚乙二醇800-6000、司盤類(司盤20、40、60、65、80)、吐溫類(吐溫20、40、60、65、80)、蜂蠟等中的一種或幾種混合物。用上述的物料製備氟康唑溶液(或混懸液)，藥液含量的比例為1、水溶性基質中，氟康唑∶稀釋劑(重量比)＝1∶2～1∶500，最佳比例為，氟康唑∶稀釋劑(重量比)＝1∶4～1∶100；2、油溶性基質中，氟康唑∶稀釋劑(重量比)＝1∶2～1∶500，最佳比例為，氟康唑∶稀釋劑(重量比)＝1∶4～1∶100。所得的液體可用於壓製成軟膠囊劑，也可製成液體型的硬膠囊劑和滴劑。採用水溶性溶劑所製備的液體型氟康唑中加入適當的甜味劑、芳香劑、防腐劑、pH調節劑、穩定劑可製成口服液，規格為每1毫升含10～40mg氟康唑。甜味劑包括蔗糖、蛋白糖、甜蜜素、糖精鈉等中的一種或幾種混合物；芳香劑包括橘子香精、香蕉香精、菠蘿香精、草莓香精、奶油香精、巧克力香精等中的一種或幾種混合物；防腐劑包括尼泊金酯類、苯甲酸類等中的一種或幾種混合物；pH調節劑包括鹽酸、氫氧化鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸鹽、檸檬酸等中的一種或幾種混合物，調節pH為3-9；穩定劑包括氮氣、無水亞硫酸(氫)鈉、維生素C、二丁基羥基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚等中的一種或幾種混合物。
本發明所涉及的口服液的優點是由於現有的口服混懸液處方中有多種成分，如二氧化鈦、矽膠、果膠、苯甲酸鈉等，且藥物以微小顆粒分散，其吸收不良、口感差，與現有的口服混懸液相比，本發明的口服液具有口感好，吸收快等特點，更適合於小兒與老人或病重患者。
具體實施例方式本發明的詳細組分由下列實施例給出，但本發明的保護範圍，不僅局限於此。
粒度測定儀本實驗中應用PSS.NICOMPTM380作為測定粒徑的儀器。
實施例1組分重量(毫克)氟康唑 50豆油250製備工藝稱取處方量的氟康唑(粉碎過300目篩)與豆油，置於配料罐中，攪拌混勻並過膠體磨打循環5次後，即得氟康唑液體。所得液體可製備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例2組分重量(毫克)氟康唑 50豆油150司盤80 10
α-生育酚1製備工藝稱取處方量的司盤80、α-生育酚與豆油，置於配料罐中，充分混勻溶解後加入氟康唑(粉碎過200目篩)，攪拌混勻並過膠體磨打循環5次後，即得氟康唑液體。所得液體可製備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例3組分重量(毫克)氟康唑 50花生油 200蜂蠟5二丁基羥基甲苯 1製備工藝稱取處方量的蜂蠟、二丁基羥基甲苯與花生油，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑(粉碎過200目篩)，攪拌混勻並過膠體磨打循環3次即得氟康唑液體。所得液體可製備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例4組分重量(毫克)氟康唑 100橄欖油 400α-醋酸生育酚 5製備工藝稱取處方量的α-醋酸生育酚與橄欖油，置於配料罐中，充分混勻溶解後加入氟康唑(粉碎過300目篩)，攪拌混勻並過膠體磨打循環4次即得氟康唑液體。所得液體可製備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例5組分 重量(毫克)氟康唑200豆油 500丁基羥基茴香醚2製備工藝稱取處方量的丁基羥基茴香醚與豆油，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑(粉碎過200目篩)，攪拌混勻即得氟康唑液體。所得液體可製備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例6組分重量(毫克)氟康唑 200
茶油 300維生素C棕櫚酸酯 5製備工藝稱取處方量的維生素C棕櫚酸酯與茶油，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑(粉碎過200目篩)，攪拌混勻並過膠體磨打循環4次即得氟康唑液體。所得液體可製備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例7組分重量(毫克)氟康唑 50PEG 400 250丙二醇 10水 5製備工藝稱取處方量的PEG 400與丙二醇，置於配料罐中，充分混勻溶解後加入氟康唑(粉碎過200目篩)，加熱溶解後加入水攪拌混勻即得氟康唑液體。所得液體可製備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例8組分 重量(毫克)氟康唑50PEG 400 400丙三醇20PEG4000 5吐溫8010二丁基羥基甲苯1水10製備工藝稱取處方量的PEG400、丙三醇、PEG4000、吐溫80與二丁基羥基甲苯，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑(粉碎過200目篩)，加熱溶解後加入水攪拌混勻即得氟康唑液體。所得液體可製備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例9組分重量(毫克)氟康唑 100PEG 200 400甘油10PEG6000 4水 10
製備工藝稱取處方量的PEG 200、甘油與PEG6000，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑(粉碎過100目篩)，加熱溶解後加入水攪拌混勻即得氟康唑液體。所得液體可製備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例10組分 重量(毫克)氟康唑200PEG 600 700丙二醇30水5TPGS 10製備工藝稱取處方量的PEG600、丙二醇與TPGS，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑原料，加熱溶解後加入水攪拌混勻即得氟康唑液體。所得液體可製備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例11組分 重量(毫克)氟康唑150PEG 200 500甘油 40PEG80020α-生育酚 1製備工藝稱取處方量的PEG 200、甘油、α-生育酚與PEG800，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑(粉碎過100目篩)，加熱溶解後加入水攪拌混勻即得氟康唑液體。所得液體可製備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例12組分 重量(毫克/粒)氟康唑50丙二醇100C8～C10的甘油三酯 100HS15 50製備工藝稱取處方量的丙二醇、C8～C10的甘油三酯、HS15，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑(粉碎過200目篩)，加熱溶解後攪拌混勻即得氟康唑液體。所得液體可製備成自乳化軟膠囊劑和硬膠囊劑。
水中自乳化形成的乳滴平均粒度為316nm。
實施例13組分重量(毫克/粒)氟康唑 100丙二醇 20油酸乙酯100HS1550TPGS50製備工藝稱取處方量的丙二醇、油酸乙酯、HS15、TPGS，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑(粉碎過200目篩)，加熱溶解後攪拌混勻即得氟康唑液體。所得液體可製備成自乳化軟膠囊劑和硬膠囊劑。
水中自乳化形成的乳滴平均粒度為286nm。
以上實施例氟康唑軟膠囊的製備工藝為稱取明膠加入100L不鏽鋼溶膠反應罐中，在攪拌狀態下再加入適量水密閉，待明膠完全溶解後加入甘油、適量防腐劑(必要時加入遮光劑、著色劑)，攪拌均勻，抽真空脫氣2小時，放入明膠保溫桶中70℃保溫靜置過夜，待用。於室溫下將助懸劑加入稀釋劑中，稱取氟康唑與稀釋劑混合，待完全混勻後加入抗氧劑，攪拌均勻，室溫靜置。
將明膠保溫桶懸掛一定高度，配好的藥液倒入藥液鬥中，換上模具開始壓軟膠囊，調節軟膠囊裝置至設計範圍，室溫乾燥兩天，剔除外觀質差的膠丸，將膠丸洗滌(去除壓丸過程中的潤滑油)，再於20～34℃、相對溼度20％～50％乾燥兩天，得氟康唑軟膠囊半成品，質量檢測合格後分裝、貼標籤、包裝，即得氟康唑軟膠囊成品。
以上實施例所製備的氟康唑油性液體或聚乙二醇類水性液體亦可進一步製成液體型硬膠囊劑。
實施例14氟康唑口服液組分重量(毫克/ml)氟康唑 10PEG 400 200丙三醇 20蔗糖200橘子香精適量尼泊金乙酯 適量鹽酸(氫氧化鈉) 調pH至3～4水 加至1ml製備工藝稱取處方量的PEG 400、丙三醇、尼泊金乙酯，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑(粉碎過100目篩)，加熱溶解後加入水和蔗糖攪拌溶解，並用鹽酸(氫氧化鈉)調pH至3～4，最後加入橘子香精混勻即得氟康唑口服液。
實施例15氟康唑口服液組分重量(毫克/ml)氟康唑 20PEG 200 400丙三醇 20蛋白糖 適量菠蘿香精適量尼泊金乙酯 適量檸檬酸(氫氧化鈉)調pH至6維生素C 適量水 加至1ml製備工藝稱取處方量的PEG200、丙三醇、尼泊金乙酯，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑(粉碎過200目篩)，加熱溶解後加入水、維生素C和蛋白糖攪拌溶解，並用檸檬酸(氫氧化鈉)調pH至6～7，最後加入菠蘿香精混勻即得氟康唑口服液。
實施例16氟康唑口服液組分重量(毫克/ml)氟康唑 40PEG 200 100PEG 400 400丙二醇 20蛋白糖 適量蔗糖適量草莓香精適量巧克力香精 適量苯甲酸 適量檸檬酸(氫氧化鈉)調pH至9無水亞硫酸 適量水 加至1ml製備工藝稱取處方量的PEG200、PEG 400、丙二醇、苯甲酸，置於配料罐中，充分混勻加熱溶解後加入氟康唑原料，加熱溶解後加入水、無水亞硫酸、蔗糖和蛋白糖攪拌溶解，並用檸檬酸(氫氧化鈉)調pH至8～9，最後加入巧克力香精、草莓香精混勻即得氟康唑口服液。
實施例17按中國藥典2000年二部附錄附錄XA崩解時限檢查法進行崩解時限檢查，所制軟膠囊製劑的崩解試驗結果見表1。
表1藥物崩解試驗結果實施例實施例2實施例3實施例5實施例實施例1 9 12崩解時限7 9 11 10 8 9(分)實施例18體外釋放試驗。
參考文獻(龔凌志等，四廠家氟康唑不同劑型含量與溶出度的測定 中國藥學雜誌，2000，35(5)340～341；嚴建銘 氟康唑膠囊溶出試驗數據處理方法比較 藥學進展1999，23(2)117～120；袁靖 氟康唑膠囊的體外溶出度考察 江蘇藥學與臨床研究，1999，7(3)54～55)進行。結果見表2。
表2、溶出度試驗結果時間(分)010 15 20 25 30氟康唑原料(溶出％) 05.3 23.035.251.866.5市售膠囊(溶出％)028.651.067.876.983.6實施例7(溶出％) 051.391.199.398.8-實施例9(溶出％) 046.290.298.298.1-實施例9(硬膠囊，071.098.899.298.7-溶出％)由此可知，軟膠囊組的溶出度在15分鐘時已經達到90％以上，而氟康唑組僅溶出約50％，有顯著差異。硬膠囊劑的溶出度在5分鐘時已經達到70％以上，快於軟膠囊組。
實施例19凍融試驗。
將實施例7、9所制液體置於-33□冰箱中冷凍12小時，取出後於室溫解凍，如此反覆重複5次，結果表明，將實施例7、9所制液體於室溫解凍後，仍澄明，所制軟膠囊不會受地域的影響。
實施例20口服液吸收試驗比較本發明的口服液與市售口服混懸液在大鼠體內的吸收情況。採用HPLC法測定6隻大鼠的血藥濃度，3P87藥代動力學軟體擬合藥時曲線。結果口服液組與口服混懸液組的tmax分別為1.2小時和2.6小時，具有明顯差異。證明本發明口服液的吸收快。
權利要求
1.一種氟康唑液體型組方及其製劑，其特徵在於該組方由氟康唑和稀釋劑或溶劑，抗氧劑、助懸劑等組成，其中稀釋劑或溶劑分為油溶性和水溶性兩類，採用此兩類稀釋劑或溶劑製備的液體型氟康唑，可製成軟膠囊、液體型硬膠囊和滴劑。
2.根據權利要求1所述的氟康唑液體型製劑，其特徵在於軟膠囊和液體型硬膠囊的規格為每粒含氟康唑50～200mg，滴劑中藥物的濃度為50mg～500mg/ml。
3.根據權利要求1所述的氟康唑液體型製劑，其特徵在於藥液含量的比例為；水溶性基質中，氟康唑與稀釋劑的重量比為1∶2～1∶500；油溶性基質中，氟康唑與稀釋劑的重量比為1∶2～1∶500。
4.根據權利要求1所述的氟康唑液體型製劑，其特徵在於水溶性溶劑為聚乙二醇200～6000、丙二醇、甘油、乙醇、吐溫類、水中的一種或幾種混合物；油溶性稀釋劑為中、長鏈甘油三酯；抗氧劑為丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、維生素C棕櫚酸酯中的一種或幾種混合物；助懸劑為聚乙二醇800-6000、司盤20、40、60、65、80、吐溫20、40、60、65、80、蜂蠟中的一種或幾種混合物。
5.根據權利要求4所述的氟康唑液體型製劑，其特徵在於中、長鏈甘油三酯包括豆油、茶油、橄欖油、紅花油、C8～C10的甘油三酯、C8～C18的脂肪酸、油酸乙酯中的一種或幾種混合物。
6.根據權利要求1所述的氟康唑液體型製劑，其特徵在於該製劑也可製成自乳化軟膠囊，該自乳化軟膠囊的組方的比例為氟康唑∶丙二醇∶C8～C10的甘油三酯∶油酸乙酯∶吐溫80∶HS15∶維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)＝1∶1～50∶1～100∶1～50∶1～30∶0～30∶0～30。
7.根據權利要求6所述的氟康唑液體型製劑，其特徵在於HS15為聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯(polyethylene glycol 660 hydroxystearate)。
8.根據權利要求1所述的氟康唑液體型製劑，其特徵在於採用水溶性溶劑所製備的液體型氟康唑中可加入適當的甜味劑、芳香劑、防腐劑、pH調節劑、穩定劑，可製成口服液，規格為每1毫升含10～40mg氟康唑。
9.根據權利要求8所述的氟康唑液體型製劑，其特徵在於甜味劑包括蔗糖、蛋白糖、甜蜜素等中的一種或幾種混合物；芳香劑包括橘子香精、香蕉香精、菠蘿香精、草莓香精、奶油香精、巧克力香精等中的一種或幾種混合物；防腐劑包括尼泊金酯類、苯甲酸類等中的一種或幾種混合物；pH調節劑包括鹽酸、氫氧化鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸鹽、檸檬酸等中的一種或幾種混合物，調節pH為3-9；穩定劑包括氮氣、無水亞硫酸(氫)鈉、維生素C、二丁基羥基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚等中的一種或幾種混合物。
全文摘要
本發明公開了一種氟康唑液體型組方及其製劑，它具有口感好、吸收快的特點。它由氟康唑和藥用輔料組成，藥用輔料包括稀釋劑(或溶劑)、抗氧劑、助懸劑。稀釋劑(或溶劑)分為油溶性和水溶性兩類，採用此兩類稀釋劑(或溶劑)製備的液體型氟康唑，可製成軟膠囊、液體型硬膠囊和滴劑。所說的軟膠囊和液體型硬膠囊的規格為每粒含氟康唑50～200mg。採用水溶性溶劑(聚乙二醇類溶劑及其他溶劑)所製備的液體型氟康唑中加入適當的甜味劑、芳香劑、防腐劑、pH調節劑可製成口服液，規格為每1毫升含10～40mg氟康唑。與氟康唑已有的劑型相比，本產品的優點是有效成分溶出快、裝量準確、質量穩定、攜帶給藥方便等，必要時可作為外用劑使用。
文檔編號A61K31/4196GK1593405SQ200410020950
公開日2005年3月16日 申請日期2004年7月9日 優先權日2004年7月9日
發明者鄧意輝, 吳瓊 申請人:瀋陽藥科大學