4-氨基水楊酸不飽和脂肪酸類衍生物及其製備方法
2023-07-03 19:38:46
專利名稱：4-氨基水楊酸不飽和脂肪酸類衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種4-氨基水楊酸衍生物，具體為一種4-氨基水楊酸不飽和脂肪酸 類衍生物及其製備方法。
背景技術：
炎性腸病(inflammatory bowel diseases, IBD)是一組慢性腸道炎症性疾病，包 括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克隆病(Crohn' s Disease, CD)。目前該病 的發病機制被認為是免疫、感染、飲食等因素作用於遺傳易感人群，使之免疫反應亢進.但 目前還不清楚這種過度亢進的免疫反應是抗原持續剌激抑或免疫調節異常所致，其中免疫 因素在發病中佔相當重要的主導地位。西方發達國家IBD的患病率較高，約為1%。 2%。， 我國的發病率也逐年增高，約為0. 132。；，為此醫學界已對UC和CD進行了大量的基礎與臨 床研究工作，而針對該類疾病的藥物研究將對IBD的治療產生深遠的影響。
研究發現4-氨基水楊酸(4-aminosalicylic acid，4-ASA)可用於治療潰瘍性結 腸炎，療效與傳統抗UC藥物5-氨基水楊酸相當，而且該藥副作用較小，廉價亦得，是5-氨 基水楊酸良好的替代藥物。同時有研究報導，4-ASA在作用部位和作用原理與5-ASA有一定 的差別，但與5-ASA相同的是直接口服，由於在小腸近端大部被吸收，結腸濃度低，達不到 治療目的。 專利申請號為200610102216. 4公開了一種4_偶氮基水楊酸衍生物及其製備方 法和用途的專利申請，在該技術方案中介紹了以4-氨基水楊酸為原料，選擇一些具有對治 療結腸炎起協同作用的載體，通過偶氮鍵把4-氨基水楊酸的氨基和具有不同結構和電子 效應的酚連接起來，並用甘氨酸或其他具有氨基的有腸道營養作用的載體通過醯胺鍵與 4-氨基水楊酸的羧基連在一起，成藥口服後在胃腸道和十二指腸吸收很少，剌激性小，到達 結腸後在腸道細菌作用下，偶氮鍵和醯胺鍵斷裂釋放出有效成分4-氨基水楊酸和具有協 同作用的載體，從而發揮治療作用。這樣利用偶氮鍵和醯胺鍵結腸靶向釋放的特點，不僅減 少了用藥劑量，而且減少了藥物的不良反應。 考慮到4-ASA在UC治療中的確切療效，參考4-ASA類衍生物的前藥設計原理，本 領域技術人員考慮以4-ASA與不飽和脂肪酸衍生物的合成，進一步篩選出新型的抗潰瘍性 結腸炎藥物。
發明內容
本發明在4-氨基水楊酸的基礎上，提供了一種4-氨基水楊酸不飽和脂肪酸類衍 生物及其製備方法。 —種4-氨基水楊酸不飽和脂肪酸類衍生物的分子結構如下
其中代表
製備步驟為 —、4-(十一烯醯胺基)水楊酸(1)的合成 將^^一烯酸置於圓底燒瓶中，加入CH^l2於冰水浴中攪拌溶解，再加入DCC，(TC攪拌反應，有大量DCU產生，然後室溫反應過夜，過濾除去DCU得含i^一烯酸酐的CH2C12溶液，立即進行下一步反應。將4-ASA置於圓底燒瓶中，加入丙酮溶解。將4-ASA的丙酮溶液加入含i^一烯酸酐的CH2C12溶液，室溫攪拌反應。反應結束後，濃縮反應液過濾，濾液用柱色譜分離得到白色固體產物(1)。 二、4-(2，4-己二烯醯胺基)水楊酸(2)的合成 將山梨酸置於圓底燒瓶中，加入CH^^於冰水浴中攪拌溶解，再加入DCC，(TC攪拌反應，有大量DCU產生，然後室溫反應過夜，過濾除去DCU得含山梨酸酐的溶CH2C12液，立即進行下一步反應。將4-ASA置於圓底燒瓶中，加入丙酮溶解。將4-ASA的丙酮溶液加入含山梨酸酐的CH2C12溶液，室溫攪拌反應。反應結束後，濃縮反應液過濾，濾液用柱色譜分離得到白色固體產物(2)。 三、4-(9，12，15-十八碳三烯醯胺基)-2_乙醯氧基苯甲酸甲酯(7)的合成
1、4-氨基水楊酸甲酯(3)的合成 將甲醇加入圓底燒瓶中，冷卻，不斷攪拌下緩慢加入濃硫酸，攪拌反應後，再加入4-氨基水楊酸，加熱回流。冷卻後有固體析出，加入蒸餾水溶解後加入少量活性炭，過濾，濾液用無水碳酸鈉調至7-8析出酯化物，過濾，濾餅水洗到中性，得粗產物3 (4-氨基水楊酸甲酯)。 2、4-(N-苄氧甲醯基)氨基水楊酸甲酯(4)的合成 將(3)於平底燒瓶中，依次加入CH^1^吡啶，冰浴冷卻下滴加氯甲酸苄酯，加完，然後減壓蒸去CH^l2，剩餘物倒入水中，析出固體，過濾，濾餅用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得白色固體4(4-(N-苄氧甲醯基)氨基水楊酸甲酯)。
3、4-(N-苄氧甲醯基)氨基_2-乙醯水楊酸甲酯(5)的合成 將(4)置於三頸燒瓶中，加入乙酸酐回流攪拌反應，TLC監測反應，反應結束後冷卻，將其倒入冷水中，並不斷攪拌，有大量白色固體產生，抽濾、冷水洗滌至無酸味，晾乾固體，甲醇重結晶，得白色固體產物5(4_(N-苄氧甲醯基)氨基-2-乙醯水楊酸甲酯)。
4、4_氨基-2-乙醯水楊酸甲酯(6)的合成 將(5)置於燒杯中，加入甲醇溫熱使溶解，冷卻至室溫後倒入高壓反應釜，同時將懸浮於甲醇中的Pd/C也倒入高壓反應釜。先通^，後通112，調節釜壓和轉速，反應。反應結束後過濾除去Pd/C催化劑，減壓蒸去甲醇，得白色固體，甲醇重結晶得白色固體6(4-氨基-2_乙醯水楊酸甲酯)。 5、4-(9，12，15-十八碳三烯醯胺基)-2_乙醯氧基苯甲酸甲酯(7)的合成
將亞麻酸酸置於燒瓶中，加入(^2(]12，依次加入(7) 、 DCC， DMAP於冰水浴中攪拌反應，有大量DCU產生，再在室溫反應。反應結束後將反應液冷至0°C ，過濾除去DCU，濾液濃縮，過濾後濾液柱色譜分離得到白色固體產物(7)。然後水解脫掉醯氧基、甲氧基即可得到目標產物。 因為UC的發病機理可能與免疫反應中炎症部位分泌出的過量的氧化物有關，炎症反應伴隨著過多的氧自由基的存在，導致嚴重的細胞損傷。而不飽和脂肪酸就有保持細胞膜的相對流動性，以保正細胞的正常生理功能和降低血液粘稠度，改善血液微循環的功能。用不飽和脂肪酸載體通過醯胺鍵與4-氨基水楊酸的氨基連在一起，成藥口服後到達結腸後在腸道細菌作用下，醯胺鍵斷裂釋放出有效成分4-氨基水楊酸和具有協同作用的載體，從而發揮治療作用。這樣利用醯胺鍵結腸靶向釋放的特點，不僅減少了用藥劑量，而且減少了藥物的不良反應。 因此，選取具有不同還原性的不飽和脂肪酸化合物作為4-ASA的載體。針對4-氨基水楊酸結構的特點，即的合成方法是首先用甲醇對4-ASA上的羧基進行保護，然後用氯甲酸苄酯對4-ASA上的氨基進行保護，然後用乙酸酐對羥基進行保護，在Pd/C催化下於高壓反應器中通入氫氣還原，選擇性地脫除氨基上的保護基。在低溫條件下用不飽和脂肪酸的酸酐與氨基反應，得目標產物。具體合成路線 (1)本發明化合物的製備從4-氨基水楊酸(4-ASA)開始，先將甲醇加入圓底燒瓶中，冷卻，不斷攪拌下緩慢加入濃硫酸，攪拌反應後，再加入4-氨基水楊酸，加熱回流。冷卻析出固體，加入蒸餾水溶解後加入少量活性炭，過濾，濾液用無水碳酸鈉調pH，過濾，濾餅水洗到中性，得粗產物(3)。然後將其適量加入CH^l2、吡啶溶解，冰浴下滴加氯甲酸苄酯，反應完全後減壓蒸去CH2C12，剩餘物倒入水中，析出固體，過濾，用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得白色固體(4)。然後取適量加入乙酸酐回流，反應結束後冷卻，將其倒入冷水中，不斷攪拌，有大量白色固體產生，抽濾、冷水洗滌至無酸味，晾乾固體，甲醇重結晶，得白色固體產物(5)。將適量產物(5)置於燒杯中，加入一定量甲醇，加熱攪拌使之溶解，冷卻後倒入高壓反應釜中，將適量Pd/C催化劑懸浮於少量甲醇中，攪拌下加入高壓反應釜中在合適的壓力和時間下發生催化氫化反應，待反應結束後過濾除去催化劑，減壓蒸去甲醇，所得固體用合適的溶劑重結晶得產物(6)。 (2)將十一烯酸置於圓底燒瓶中，加入CH2C12冰浴中攪拌溶解，再加入DCC，繼續攪拌反應，有大量DCU產生，然後室溫反應過夜，過濾除去DCU得i^一烯酸酐的CH2C12溶液。將4-ASA置於圓底燒瓶中，加入丙酮溶解。將4-ASA的丙酮溶液加入含十一烯酸酐的CH2C12溶液，室溫攪拌反應。反應結束後，濃縮反應液過濾，濾液用柱色譜分離得到白色固體產物(1)。 (3)將山梨酸置於圓底燒瓶中，加入CH^1"水浴中攪拌溶解，再加入DCC，繼續攪拌反應，有大量DCU產生，然後室溫反應過夜，過濾除去DCU得山梨酸酐的溶CH2C12液。將4-ASA置於圓底燒瓶中，加入丙酮溶解。將4-ASA的丙酮溶液加入含山梨酸酐的(^2(]12溶液，室溫攪拌反應。反應結束後，濃縮反應液過濾，濾液用柱色譜分離得到白色固體產物(2)。
將亞麻酸酸置於燒瓶中，加入(^2(:12，依次加入產物(6)、 DCC， DMAP(二甲氨基吡啶)於冰水浴中攪拌反應，有大量DCU產生，再在室溫下充分反應。反應結束後將反應液冷卻，過濾除去DCU，濾液濃縮，過濾後柱色譜分離得到白色固體產物(7)。
圖1為本發明所述的4_(十一烯醯胺基)水楊酸合成工藝流程圖 圖2為本發明所述的4_(2，4-己二烯醯胺基)水楊酸合成工藝流程圖 圖3為本發明所述的4_(9， 12， 15-十八碳三烯醯胺基)_2_乙醯氧基苯甲酸甲酯
合成工藝流程圖 反應試劑及條件:(a)DCC， CH2C12 ; (b)4-ASA，室溫;(c)CH30H/H2S04，回流6h ; (d)CH2C12/C5H5N， CBZ ; (e) (CH3C0)20，回流2h ; (f)H2， Pd/C ; (g)DCC/DMAP， CH2C1具體實施例方式
實施例1，下面結合附圖對本發明的工藝做進一步說明，以製備4-(十一烯醯胺
基)水楊酸為例，對應R為<^^^^^^^ 。 如附圖1所示意，4-(十一烯醯胺基)水楊酸(1)的合成 將3. 68g (0. 02mol) i^—烯酸置於250ml圓底燒瓶中，加入100ml CH2C12於冰水浴中攪拌溶解，再加入2.06g(0.01mol)DCC《DCC指1， 3-二環己基碳化二亞胺(二環己基碳二亞胺)。》，(TC攪拌反應2h，有大量DCU《DCU(1，3- 二環己基脲)》產生，然後室溫反應過夜，過濾除去DCU得含i^一烯酸酐的CH2C12溶液，立即進行下一步反應。
將1.53g(0.01mol)4-ASA置於25ml圓底燒瓶中，加入20ml丙酮溶解。將4-ASA的丙酮溶液加入含i^一烯酸酐的CH^l2溶液，室溫攪拌反應12h，TLC監測反應進度。反應結束後，濃縮反應液過濾。濾液用柱色譜分離得到白色固體產物l，約2. 25g，收率約為71. 0%。mp :181 183 °C ;MS(m/z) :316. 0 IR(KBr)(ucm—0 :3293、3110、2923、2850、1664、1592、1466 ^-NMR(CD3C0CD3) :2. 03(q，2H) 、4. 88(d， 1H， J = 9. 6Hz) 、4. 96 (d， 1H， J = 17. 4Hz)、
5. 798(1H) 、11. 16 13C-NMR(CD3COCD3， S ppm) : 114. 63、 139. 8、 172. 29、 172. 65、 106. 91 、 107. 78、110. 92、131. 90、147. 15、164. 15 實施例2，以製備4-(2， 4-己二烯醯胺基)水楊酸為例，對應R為^^z^ 。 如附圖2所示意，4-(2，4_己二烯醯胺基)水楊酸(2)的合成將1. 12g(0. Olmol)山梨酸置於250ml圓底燒瓶中，加入100mlCH2Cl2於冰水浴中
攪拌溶解，再加入1. 03g(0. 005mol)DCC，(TC攪拌反應2h，有大量DCU產生，然後室溫反應過
夜，過濾除去DCU得含山梨酸酐的溶CH2C12液，立即進行下一步反應。將O. 765g(0. 005mol) 4-ASA置於25ml圓底燒瓶中，加入10ml丙酮溶解。將4-ASA
的丙酮溶液加入含山梨酸酐的CH^l2溶液，室溫攪拌反應24h，TLC監測反應進度。反應結束
後，濃縮反應液過濾。濾液用柱色譜分離得到白色固體產物2，約0. 620g，收率約為48. 6%。
mp :205 207 °C ;MS(m/z) :247. 0 IR(KBr)(ucm—0 :3304、2915、1642、1619、1595、1456、1265、1197 力-NMR(CD3C0CD3， S ppm) : 1. 829 (d， 3H) 、6. 095 (d， J = 15. OHz) 、6. 218 (d， 1H， J =
6. OHz) 、7. 155 (d， 1H， J = 3. OHz) 、7. 79 13C-NMR(CD3COCD3， S ppm) : 123. 13、 130. 74、 131. 90、 147. 16、 165. 31 、 172. 31 、107. 09、107. 97、111. 10、139. 25、143. 20、164. 09
實施例3，以製備4-(9，12，15-十八碳三烯醯胺基)-2-乙醯氧基苯甲酸甲酯為例， —、4-氨基水楊酸甲酯(附圖流程中間產物3)的合成 將48ml甲醇加入100ml圓底燒瓶中，冷卻，不斷攪拌下緩慢加入濃硫酸lOrnl，攪拌反應4h後，再加入4-ASA 12.24g(0.08mol)，加熱回流6h。冷卻後有固體析出，加入蒸餾水
溶解後加入少量活性炭，過濾，濾液用無水碳酸鈉調ra至7-8析出酯化物，過濾，濾餅水洗到中性，得粗產物(3)，於6(TC乾燥。收率約為91%。熔點為119 12rc，以石油醚乙
醚乙酸乙酯乙酸=25 : io : 3 : o. 2為展開劑，Rf = o. 41。 二、4-(N-苄氧甲醯基)氨基水楊酸甲酯(附圖流程中間產物4)的合成
將6. 68g(0. 04mol) 3於150ml平底燒瓶中，依次加入CH2Cl280ml，吡啶20ml，冰浴冷卻下滴加7. 6ml (0. 054mol)氯甲酸苄酯，20min加完，TLC監測反應進度，反應4h後減壓蒸去(^2(]12，剩餘物倒入水中，析出固體，過濾，濾餅用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得白色固體
(4)約為io. 5g，收率約為87X。熔點為141 143t:，以石油醚乙醚乙酸乙酯乙酸
=25 : 10 : 3 : 0. 2為展開劑，Rf = 0. 56。三、4-(N-苄氧甲醯基)氨基-2-乙醯水楊酸甲酯(附圖流程中間產物5)的合成 將6. 02g(0. 02mol)4置於50ml三頸燒瓶中，加入10. 2g(0. lmol)乙酸酐回流攪拌反應2h，TLC監測反應，反應結束後冷卻到4(TC，將其倒入冷水中，並不斷攪拌，有大量白色固體產生，抽濾、冷水洗滌至無酸味，晾乾固體，甲醇重結晶，得白色固體產物(C)約5.68g，
收率為85%。熔點為137 139"，以石油醚乙醚乙酸乙酯乙酸=25 : io : 3 : o. 2
展開劑，Rf = 0. 38。 四、4-氨基-2_乙醯水楊酸甲酯(附圖流程中間產物6)的合成
將3. 43g(0. 01mol)5置於250ml燒杯中，加入150ml甲醇溫熱使溶解，冷卻至室溫後倒入高壓反應釜，同時將0. 33gl0% Pd/C懸浮於20ml甲醇也倒入高壓反應釜。先通N25min，後通H25min，調節釜壓為0. 4MPa，轉速為600轉/分鐘，反應6h。反應結束後過濾除去Pd/C催化劑，減壓蒸去甲醇，得白色固體，甲醇重結晶得白色固體(D)約為1. 57g，收率
為75%。熔點為108 i09°c，以石油醚乙醚乙酸乙酯乙酸=25 : io : 3 : o. 2
展開劑，Rf = 0. 19。 五、4-(9，12，15-十八碳三烯醯胺基)-2-乙醯氧基苯甲酸甲酯(7)的合成將0. 050ml(0. 00015mol)亞麻酸置於50ml燒瓶中，加入20mlCH2Cl2，依次加入
0. 4g(0. 00177mol)D、0. 554g(0. 00177mol)DCC， 0. 055g(0. 00045mol)DMAP於冰水浴中攪拌
反應5h，有大量DCU產生，再在室溫反應24h，使反應充分，TLC監測反應進度。反應結束後
將反應液冷至0°C ，過濾除去DCU，濾液於25t:濃縮至5ml，過濾後將濾液用柱色譜分離得到
白色固體產物7，約40. 6mg，收率約為54. 7%。 mp : 189 191°C ;MS(m/z) :469.0 IR(ucm—0 :3326、3124、2928、2850、 1625、 1574、 1536、 1448 'H-NMR(DMS0-d6， S ppm) :1. 011 (d， 3H) 、2. 490、3. 313、6. 942、6. 961 13C-NMR(DMSO-d6， S ppm) :24. 42、25. 28、33. 31、38. 87、39. 08、39. 29、39. 50、
39.71、40. 12、39.91、47.46、127. 16、128. 06、129.56、133.20、169.08、170.56、108.87、
116. 48、132. 28、140. 22、156. 56、168.06。
權利要求
一種4-氨基水楊酸不飽和脂肪酸類衍生物，其特徵在於結構式如下，F2009102618239C00011.tif
2. —種4-氨基水楊酸不飽和脂肪酸類衍生物的製備方法，其特徵在於步驟為用4-ASA和十一烯酸酐或者山梨酸酐直接反應制的產物。
3. —種4-氨基水楊酸不飽和脂肪酸類衍生物的製備方法，其特徵在於先對4-ASA進 行保護處理生成4-氨基-2-乙醯水楊酸甲酯，然後用亞麻酸和4-氨基-2-乙醯水楊酸甲 酯直接反應，再脫去保護基得到產物。
全文摘要
本發明涉及一種4-氨基水楊酸衍生物，具體為一種4-氨基水楊酸不飽和脂肪酸類衍生物及其製備方法。具有如下結構式。用不飽和脂肪酸載體通過醯胺鍵與4-氨基水楊酸的氨基連在一起，成藥口服後到達結腸後在腸道細菌作用下，醯胺鍵斷裂釋放出有效成分4-氨基水楊酸和具有協同作用的載體，從而發揮治療作用。這樣利用醯胺鍵結腸靶向釋放的特點，不僅減少了用藥劑量，而且減少了藥物的不良反應。
文檔編號C07C231/02GK101774943SQ20091026182
公開日2010年7月14日 申請日期2009年12月30日 優先權日2009年12月30日
發明者姜愛雯, 趙正保 申請人:山西醫科大學