芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法
2023-07-04 07:48:16
專利名稱：芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法
技術領域：
本發明涉及芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，尤其涉及一種應用紅鋁將芳 香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法。
背景技術：
羧酸作為重要活化官能團廣泛用於有機合成。羧基又可以轉化為其他官能團，其 中羧基還原成羥基是一類重要的轉化。目前，羧基的還原方法有催化氫化法，金屬鈉-醇 法，金屬氫化物包括鋁氫化物，硼氫化物的負氫轉移還原法。採用催化氫化還原酸，通常需 要高溫高壓，同時還原雙鍵。採用金屬鈉_醇還原酸，則由於金屬鈉而使得工業化使用不 便，且單電子轉移帶來相應的副反應。金屬氫化物還原是酸還原成醇的有效方法，實驗室常 用試劑是氫化鋁鋰。氫化鋁鋰主要的局限性在於遇溼分解並自然，易引起火災，溶解性差， 又只限於處理成絕對乾燥的溶劑，如乙醚或四氫呋喃等，工業生產危險性大，氰化鋁鋰的 價格，溶劑量大和處理成本高等因素導致它的使用成本高。5-甲基-3-吡啶甲醇(J. Synthetic Communications. 2008,38 122-127)是重要 的醫藥中間體，其合成方法是由相應的5-甲基尼克酸(J. Yaoxuejinzhan. 2005,29 :31_33) 還原製得，還原劑為氫化鋁鋰。採用氫化鋁鋰還原5-甲基尼克酸的局限性主要在於1、氫 化鋁鋰的價格高；2、氫化鋁鋰的溶解度差，還原所用的溶劑選擇範圍小，只限於四氫呋喃或 乙醚等醚類溶劑，實際可選擇作為工業化使用的溶劑是四氫呋喃，溶劑價格高；3、反應需要 無水條件，四氫呋喃易吸水，處理成無水四氫呋喃的成本高，危險性大；4、四氫呋喃與水混 溶，反應後提取分離產物所用溶劑的回收處理不方便，汙染大。
發明內容
本發明所要克服現有技術中應用氫化鋁鋰還原芳香雜環羧酸的局限性，提供一種 芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的新的還原方法。本發明解決上述技術問題的技術方案如下一種芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇 的方法，該方法為應用紅鋁將芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇。本發明的有益效果是因為紅鋁有較強的還原性、良好的安全性以及廣泛的適用 性，在醫藥、液晶和高分子合成等行業均有廣闊的發展前景，是四氫鋁鋰、硼氫化鈉、硼烷等 活潑還原劑的最佳替代品，故應用紅鋁將芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇具有良好的安全 性，且產率可達80%以上。 所述所述芳香雜環羧酸的結構如下^ 所述芳香雜環醇的結構如下乂
其中，在雜環取代的R基可以單取代也可以多取代，R是烴基，取代烴基、滷素或羥基。進一步，所述芳香雜環羧酸與紅鋁的摩爾比為1 0. 5 1 10。進一步，所述方法包括以下步驟步驟一、將甲苯加入芳香雜環羧酸中形成第一混合液，並冷卻至_15°C 5°C ；步驟二、使用甲苯稀釋紅鋁溶液，並將被稀釋後的紅鋁溶液滴加到第一混合液中形成第二混合液，於-10°C 100°C保溫0. 5小時 30小時；步驟三、使用乙酸乙酯稀釋第二混合液，並加入氫氧化鈉溶液進行攪拌形成第三 混合液；步驟四、將第三混合液通過硅藻土過濾後，濾液使用乙酸乙酯萃取，再用無水硫酸 鈉進行乾燥，接著通過過濾、減壓蒸除溶劑、殘留物減壓蒸餾後即可得到芳香雜環醇。進一步，所述芳香雜環羧酸為5-甲基尼克酸。進一步，所述步驟一中甲苯和芳香雜環羧酸的體積比為0.5 1 100 1。進一步，所述步驟二中甲苯和紅鋁溶液的體積比為0. 1 1 100 1。進一步，所述步驟三中乙酸乙酯與第二混合液的體積之比為1 1 3 1。進一步，所述步驟三中氫氧化鈉溶液與步驟二中被稀釋後的紅鋁溶液的體積之比 為 0. 5 1 8 1。進一步，所述步驟三中攪拌的時間為0. 5小時 1小時。
圖1為本發明芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法的流程示意圖。
具體實施例方式以下結合附圖對本發明的原理和特徵進行描述，所舉實例只用於解釋本發明，並 非用於限定本發明的範圍。圖1為本發明芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法的流程示意圖。如圖1所示， 該方法包括以下步驟步驟10、將甲苯加入芳香雜環羧酸中形成第一混合液，並冷卻至-15°C 5°C。所述芳香雜環羧酸的結構如下
^/COOHR-f ^其中，在雜環取代的R基可以單取代也可以多取代，R是烴基，
取代烴基、滷素或羥基。所述甲苯和芳香雜環羧酸的體積比為0.5 1 100 1，優選的甲苯和芳香雜環 羧酸的體積比為3 1 30 1。本實施例優選將600毫升 2000毫升的甲苯加入至1摩爾的芳香雜環羧酸中。步驟20、使用甲苯稀釋紅鋁溶液，並將被稀釋後的紅鋁溶液滴加到第一混合液中 形成第二混合液，於-10°C 100°C保溫0. 5小時 30小時。紅鋁的化學名稱為雙(2-甲氧基乙氧基)二氫鋁鈉，商品名稱Vitride Solution。分子式為NaAlH2(OCH2CH2O-CH3)2，是一種金屬氫化物還原劑，還原能力與氫化鋁鋰相近，此 還原劑溶解性好，通常製成70%的甲苯溶液，為無色或略帶黃色的液體。使用時可以根據另 一種被還原物質的溶解性選擇溶劑。隨著溫度的降低，紅鋁溶液的粘度會增大，但在-60°C 以上不會發生凍結或結晶現象，可解決在冬季使用的問題。且有較好的熱穩定性，在140°C 的條件下仍然穩定，在空氣中不會發生自燃，操作安全。所述甲苯和紅鋁溶液的體積比為0. 1 1 100 1，優選的甲苯和紅鋁溶液的體 積比為0. 5 1 30 1。本實施例優選使用200毫升 1500毫升的甲苯稀釋0. 5摩爾 6摩爾的紅鋁溶
液。 步驟30、使用乙酸乙酯稀釋第二混合液，並加入氫氧化鈉溶液進行攪拌形成第三 混合液。所述乙酸乙酯與第二混合液的體積之比為1 1 3 1，所述氫氧化鈉溶液與步 驟20中被稀釋後的紅鋁溶液的體積之比為0.5 1 8 1，所述氫氧化鈉溶液的濃度為 10% 15%，所述攪拌的時間為0. 5小時 1小時。步驟40、將第三混合液通過硅藻土過濾後，濾液使用乙酸乙酯萃取，再用無水硫酸 鈉進行乾燥，接著通過過濾、減壓蒸除溶劑、殘留物減壓蒸餾後即可得到芳香雜環醇。使用水泵減壓蒸去溶劑後，再使用油泵真空蒸餾後即可得到芳香雜環醇。
fi^V^OH所述芳香雜環醇的結構如下R-f其中，在雜環取代的R基可以單
kN^,
取代也可以多取代，R是烴基，取代烴基、商素或羥基。本發明芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的收率可達80%以上。下面以兩個實施例對本發明芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法作進一步詳 細的描述，在本實施例中，所述芳香雜環羧酸為5-甲基尼克酸。實施例一首先，取13.7克(即0. Immol)的5_甲基尼克酸加入乾燥潔淨的燒瓶，並取 80毫升的甲苯加入5-甲基尼克酸中形成第一混合液，將該第一混合液通過冰鹽浴降溫 到-10°C 0°C ；其次，使用100毫升的甲苯稀釋82毫升(即87克、0. 3mmol)的紅鋁溶液， 並將被稀釋後的紅鋁溶液滴加到第一混合液中形成第二混合液，於90°C保溫1小時；然後， 向第二混合液中加入300毫升的乙酸乙酯，再向第二混合液中加入100毫升濃度為10% 的氫氧化鈉溶液，攪拌30分鐘形成第三混合液；最後，將反應液通硅藻土過濾後，濾液使用 乙酸乙酯萃取3次，每次使用250毫升的乙酸乙酯合併萃取液，再用無水硫酸鈉進行乾燥， 經過濾、減壓蒸除溶劑，殘留物減壓蒸餾得10. 2克的液體5-甲基-3-吡啶甲醇，該5-甲 基-3-吡啶甲醇的沸點為1180C /0. 6mmHg 120°C /0. 6mmHg。在本實施例中，所述5-甲基-3-吡啶甲醇的產率可以達到83%。實施例二 首先，取68. 5克(即0.5mmol)的5_甲基尼克酸加入乾燥潔淨的燒瓶，並取 300毫升的甲苯加入5-甲基尼克酸中形成第一混合液，將該第一混合液通過冰鹽浴降溫 到-10°c 0°C ；其次，使用300毫升的甲苯稀釋410毫升(即433克、1. 5mol)的紅鋁溶液，並將被稀釋後的紅鋁溶液滴加到第一混合液中形成第二混合液，於-10°C 0°C保溫1小 時；接著，然後，向第二混合液中加入1500毫升的乙酸乙酯，再向第二混合液中加入400毫 升濃度為10%的氫氧化鈉溶液，攪拌30分鐘形成第三混合液；最後，將反應液通硅藻土過 濾後，濾液使用乙酸乙酯萃取3次，每次使用250ml乙酸乙酯，合併萃取液，再用無水硫酸鈉 進行乾燥，經過濾、減壓蒸除溶劑、殘留物減壓蒸餾得52. 9克的液體5-甲基-3-吡啶甲醇， 該5-甲基-3-吡啶甲醇的沸點為1180C /0. 6mmHg 120°C /0. 6mmHg。
在本實施例中，所述5-甲基-3-吡啶甲醇的產率可以達到86%。本發明以紅鋁為還原劑還原5-甲基尼克酸的優點在於一、紅鋁作為還原劑經 濟、安全；二、紅鋁可溶於苯及甲苯等芳香烴類，還原物5-甲基-3-吡啶甲醇在苯及甲苯等 芳烴類溶劑中溶解性好，這些芳烴溶劑比四氫呋喃價格低，又易於得到無水溶劑；三、由於 這些芳烴溶劑與水不混溶，易於分離純化，工業生產時溶劑的回收方便、成本低、汙染小。以上所述僅為本發明的較佳實施例，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和 原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
權利要求
一種芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，其特徵在於，該方法為應用紅鋁將芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇。
2.根據權利要求1所述的芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，其特徵在於，所述芳香雜環羧酸的結構如下 所述芳香雜環醇的結構如下 其中，在雜環取代的R基可以單取代也可以多取代，R是烴基，取代烴基、商素或羥基。
3.根據權利要求3所述的芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，其特徵在於，所述 芳香雜環羧酸與紅鋁的摩爾比為1 0.5 1 10。
4.根據權利要求1或2所述的芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，其特徵在於，該 方法包括以下步驟步驟一、將甲苯加入芳香雜環羧酸中形成第一混合液，並冷卻至_15°C 5°C ； 步驟二、使用甲苯稀釋紅鋁溶液，並將被稀釋後的紅鋁溶液滴加到第一混合液中形成 第二混合液，於-10°C 100°C保溫0. 5小時 30小時；步驟三、使用乙酸乙酯稀釋第二混合液，並加入氫氧化鈉溶液進行攪拌形成第三混合液；步驟四、將第三混合液通過硅藻土過濾後，濾液使用乙酸乙酯萃取，再用無水硫酸鈉進 行乾燥，接著通過過濾、減壓蒸除溶劑、殘留物減壓蒸餾後即可得到芳香雜環醇。
5.根據權利要求3所述的芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，其特徵在於，所述 芳香雜環羧酸為5-甲基尼克酸。
6.根據權利要求3所述的芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，其特徵在於，所述 步驟一中甲苯和芳香雜環羧酸的體積比為0.5 1 100 1。
7.根據權利要求3所述的芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，其特徵在於，所述 步驟二中甲苯和紅鋁溶液的體積比為0. 1 1 100 1。
8.根據權利要求3所述的芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，其特徵在於，所述 步驟三中乙酸乙酯與第二混合液的體積之比為1 1 3 1。
9.根據權利要求3所述的芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，其特徵在於，所述 步驟三中氫氧化鈉溶液與步驟二中被稀釋後的紅鋁溶液的體積之比為0.5 1 8 1。
10.根據權利要求3所述的芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，其特徵在於，所述 步驟三中攪拌的時間為0. 5小時 1小時。
全文摘要
本發明涉及一種芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇的方法，為應用紅鋁將芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇。因為紅鋁有較強的還原性、良好的安全性以及廣泛的適用性，在醫藥、液晶和高分子合成等行業均有廣闊的發展前景，是四氫鋁鋰、硼氫化鈉、硼烷等活潑還原劑的最佳替代品，故本發明應用紅鋁將芳香雜環羧酸還原成芳香雜環醇具有良好的安全性，且產率可達80％以上。
文檔編號C07D213/30GK101845014SQ200910119088
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月23日 優先權日2009年3月23日
發明者牛之猛, 王繼華, 米春來, 董劍英, 董國明, 蔡玉春 申請人:北京華素製藥股份有限公司