溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物的製作方法

2023-05-31 20:05:16

專利名稱：溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種異噁唑衍生物，具體地說，涉及一種溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物。
背景技術：
異噁唑(isoxazole)是一類很重要的雜環化合物，在製藥領域中有著廣泛的用途。
在噁唑的"母環"(含氮和氧的雜環)上引入含氟基團，尤其是含少量氟的基團(如一個 氟原子或二氟亞甲基等)， 一直以來都吸引著化學家們的密切關注。
文獻(J Org Chem 1995, 60: 3907-3909; J. Fluorine Chem. 2002, 118: 135-147)報導了三氟 甲基取代的異噁唑的合成。其以1，1,1-三氟-4-苯基-1，3-丁二酮為原料與羥胺反應後經三氟乙 酸脫水製備了三氟甲基取代的異噁唑衍生物。由於碳氟鍵的鍵能較高，一旦形成，很難再進行後續反應。因此如能實現以鍵能相對較弱的碳溴鍵替代部分的碳氟鍵，則可利用碳溴鍵易於進一步後續反應的特點，拓展含氟異噁唑衍生物的種類，為新藥研發奠定堅實的基礎。

發明內容
本發明的目的在於，提供一種重要的中間體(主要用於製藥領域)，即溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物。
本發明所說的溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物，其具有式1所示結構
complex formula see original document page 3
式1中R可以是芳環基、烷基或烷氧基取代的芳環基、芳雜環基、垸基或烷氧基取代的芳雜環基、烴基、環烷基、或烷基或烷氧基取代的環烷基；
優選的R為5 6元芳環基、C1 C6烷基或C1 C6烷氧基取代的5~6元芳環基、5 6元芳雜環基、C1 C6烷基或C1 C6烷氧基取代的5 6元芳雜環基、C1 C6烴基、5 6元環 烷基、或C1 C6垸基或C1 C6垸氧基取代的5 6元環烷基；
其中所說的芳雜環基的雜原子選自N、 S或0中一種、二種或二種以上。
更優選的R為六元芳環基、C1 C3烷氧基取代的六元芳環基或五元芳雜環基；
其中所說的芳雜環基的雜原子為N、S或O。
最佳的R為苯基、甲氧基取代的苯基、噻吩基(尤以2-噻吩基或3-噻吩基為宜)或呋喃 基(推薦2-呋喃基或3-呋喃基)。
一種製備本發明所說的溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物的方法，其主要步驟是以酮(其 結構如式2所示)和溴二氟乙酸乙酯(結構如式3所示)為原料，首先在有鹼存在條件，將 式2所示化合物與式3所示化合物反應，得中間體(式4所示化合物)；然後將式4所示化合 物與鹽酸羥胺反應，得另一個中間體(式5所示化合物)；最後將式5所示化合物經脫水反應 後得目標物(式l所示化合物)，其合成路線如下所示complex formula see original document page 4
其中R的含義與前文所述相同，式2和式3所示化合物及其它試劑均為市售
本文中所說的2-噻吩基的結構為、complex formula see original document page 4， 3-噻吩基的結構為complex formula see original document page 4;其中曲線所示位置 為取代位置。同理，可推知2-呋喃基或3-呋喃基的含義。
在式2所示化合物與式3所示化合物反應中所用的鹼可以是甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇 鉀或氫化鈉等；所用的溶劑可以是甲醇、乙醇、乙醚或甲基叔丁基醚等極性溶劑；反應溫度 為10。C 4(TC;式2所示化合物、式3所示化合物與鹼的摩爾比為1 : (1.0~1.5) : (1.0 1.5);反應15小時 40小時後，調節反應體系的pH值為2 4，用乙醚或甲基叔丁基醚萃取， 經減壓蒸餾後的中間體(式4所示化合物)。
式4所示化合物與鹽酸羥胺的反應可在甲醇、乙醇、乙腈、甲基叔丁基醚或四氫呋喃等 溶劑中進行，反應溫度為所用溶劑的回流溫度，反應時間2小時 20小時後，得另一個中間 體(式5所示化合物)。
在有脫水劑[如多聚磷酸(PPA)]存在條件下，將式5所示化合物經脫水反應後得目標物 (式l所示化合物)。其中式5所示化合物與脫水劑的摩爾比為1 : (L5 4.0);所說的脫水 反應溫度為10(TC 18(TC;脫水反應進行10分鐘 60分鐘後，向該反應體系中加入少量碎 冰，並調節其pH值呈中性，用甲基叔丁基醚萃取後經分離提純得式l所示化合物。
本發明設計併合成的溴二氟甲基取代的異噁唑衍為一類重要的藥物中間體，為異噁唑類 新藥研發奠定堅實的基礎。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發明作進一步闡述，其目的僅在於更好理解本發明的內容。因此， 本發明的保護範圍不受所舉之例的限制。
實施例1
Na (6.9g， 0.3mol)溶於50mL甲醇中，去除甲醇得到甲醇鈉固體。將其懸浮在80mL乙 醚中，30分鐘內滴加苯乙酮(24g,0.2mo1)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g， 0.2mol)與120mL乙醚 配製的混合溶液，滴加完畢，繼續攪拌24小時。用1N鹽酸調節pH值為至2 3，分離油層， 水洗至中性，無水硫酸鎂乾燥，去除溶劑，減壓蒸餾，收集57.0-59.(TC/1.5mmHg餾分得產物 l-溴-l，l-二氟-4-苯基-2，4-丁二酮，收率58.8%， GC含量98,2%。IR (film, cm"): 3120, 3064， 1604， 1571, 1491， 1255， 1187, 1152， 1110， 1094, 1066， 1001, 873， 759, 700, 685 cm". 'H NMR (CDC13): (烯醇式)14.9 (1H， s)， 7.96.7.50 (5H， m)， 6.52 (1H， s). 13C NMR (CDC13):(烯醇式major) 183.1 (t, J-27.4Hz)， 134.5， 133.2, 129.6, 128.1, 114.1 313.9 Hz), 93.1 (巧,90.5 (Z);(酮式minor)185.4， 182.2 (t，J-34.7 Hz)， 134.1， 133.9, 129.5, 117.6 (t, /= 277.5 Hz)， 51.7 (t，J- 6.8 Hz). 19F NMR (CDC13):(烯醇式)-63.00 (2F， s). HRMS (EI): C10H7BrF2O2計算值(calcd) : 275.9597;實 驗值(found) :275.9591。
實施例2
Na (6.9g， 0.3mol)溶於50mL甲醇中，去除甲醇得到甲醇鈉固體。將其懸浮在80mL乙 醚中，30分鐘內滴加2-噻吩乙酮(25.2g,0.2mo1)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g, 0.2mol)與120mL 乙醚配製的混合溶液，滴加完畢，繼續攪拌24小時。用1N鹽酸調節pH值為2 3，分離油 層，水洗至中性，無水硫酸鎂乾燥，去除溶劑，減壓蒸餾，收集 117.0-119.0°C/1.5 mmHg 餾分得到產物卜溴-l，l-二氟-4-(噻吩-2-基)-2，4-丁二酮，收率73.9%， GC含量98.5%。 IR(fihn， d匪，cm"): 3110， 1592, 1520, 1412， 1258， 1215, 1148, 1101， 1063， 944, 869, 724. 畫R (CDC13):(烯醇式major) 14.9 (1H, broad), 7.83 (1H, dd, = 3.9 Hz,力=1.1 Hz), 7.74 (1H, dd，力 =5.0 Hz, /2 = 1.1 Hz), 7.20 (1H, dd, = 5.0 Hz, /2 = 3.9 Hz), 6.44 (￡), 6.37 (Z).(酮式minor) 7.80 (lH，dd,A =3.9Hz, /2= 1.1 Hz), 7.70 (1H, dd,J, =4.9Hz，力- 1.1 Hz)， 7.18 (1H， dd,J, = 4.9 Hz, 72 = 1.1 Hz), 3.72 (2H, s). '3C NMR (CDC13):(烯醇式major) 181.3, 178.5 (t, /= 27.7 Hz), 139.2, 135.4, 133.1， 129.5， 113.9 (t， /= 311.3 Hz), 94.0 (￡)， 91.0 (Z);(酮式minor) 182.8， 186.2 (t， J = 37.3 Hz, 140.5， 135.0， 132.7， 129.3,117.8 (t,>/= 268.8 Hz), 51.7. 94.0. 19F NMR (CDC13):(烯醇式 major) -62.11 (2F, s);(酮式minor) -84.58 (2F, s). HRMS (EI): C8H5BrF202S calcd: 281.9162; found: 281.9153。
實施例3
NaH (50%含量，14.4g, 0.3mol )懸浮在80mL乙醚中，30分鐘內滴加對甲氧基苯乙酮 G0.0g, 0.2mol)、溴二氟乙酸乙酯(40.0g， 0.2mol)與120mL乙醚配製的混合溶液，滴加完 畢，繼續攪拌24小時。用1N鹽酸調節pH值為2 3，分離油層，水洗至中性，無水硫酸鎂 乾燥，去除溶劑，減壓蒸餾，146.0-148.(TC/4mmHg餾分得產物l-溴-l,l-二氟-4陽(4，-甲氧基苯 基)-2,4-丁二酮，收率60.2。/。，GC含量98.3%。IR (film, cm"):3121， 1590， 1507, 1459,1269, 1182， 1145, 1101， 1067. NMR (CDC13):(烯醇式)15.5 (br， 1H), 7.95-7.91 (2H， m), 6.99-6.92 (2H, m), 6.43 (1H, s)， 3.89 (3H， s). 13C NMR (CDC13):(烯醇式)184.9， 181.9 (t， 《/= 27.2 Hz)， 165.1， 130.5， 125.7， 115.0, 114.4 (t， J = 313.4 Hz)， 89.5, 56.3. 19F NMR (CDC13): -62.41 (s, 2F). HRMS (EI): CuH9BrF203 calcd: 305.9706; found: 305.9723。
實施例4
化合物l-溴-l,l-二氟-4-苯基-2，4-丁二酮(5.5g, 20mmol)、鹽酸羥胺(1.5g, 22mmol)、無 水乙醇(30mL)的混合物室溫攪拌5小時後，加熱回流反應3小時，冷卻，加入水(20mL)， 甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，萃取液水洗至中性，無水硫酸鎂乾燥，去除溶劑，提純，得 白色固體5-溴二氟甲基-3-苯基-4,5-二氫異噁唑-5-醇，收率71%，熔點125.0-125.3°C。 IR(film， cm-1): 3180-3450 (broad), 3042, 1610， 1574, 1279, 1242, 1210， 1142， 1127. !H NMR (CDC13): 7.69-7.43 (5H， m), 3.79 (1H, d,/- 17.8 Hz)， 3.62 (1H， br)， 3.55 (1H, dt,力=17.8 Hz，力=1.5 Hz). 13C NMR (CDC13): 43.3， 107.4 (t， /= 27.4), 121.4 (t， /= 312.8 Hz), 127.6， 128.7， 129.7， 131.8, 157.8. 19F NMR (CDC13): -62.53 (IF, 166.4 Hz), -63.65 (IF， (!，■/= 166.4 Hz). HRMS (EI):
C10H8NO2F2Br cacld: 290.9706; found: 290.9710。
實施例5
化合物l-溴-U-二氟-4-(噻吩-2-基)-2，4-丁二酮(5.6g, 20mmoD、鹽酸羥胺(1.5g， 22mmol)、 無水乙醇(30mL)的混合物室溫攪拌5小時後，加熱回流反應3小時，冷卻，加入水(20mL)， 甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，萃取液水洗至中性，無水硫酸鎂乾燥，去除溶劑，提純，得 白色固體5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氫異噁唑-5-醇，收率83.0%，瑢點149.1-149.5°C。 IR (KBr， cm"): 3198 (broad), 3113， 1594， 1272, 1238， 1144， 1122， 1067. 'H NMR (CDC13): 7.48 (1H, dd，力=5.1 Hz， >/2 = 1.1 Hz)， 7.27 (1H, dd, ^ = 1.1 Hz, /2 = 3.7 Hz), 7.10 (1H， dd，力=5.1 Hz, /2 = 3.7 Hz)， 3.89 (1H， d, /= 17.6 Hz), 3.54 (1H, dt，力=17.6 Hz, /2 = 1.4 Hz), 3.56 (1H， br). 13C NMR (CDC13): 44.0， 107.3 (t， /= 27.4 Hz)， 121.2 (t， /= 312.7 Hz)， 128.3, 130.3， 130.5, 130.7, 153.4. 19F NMR (CDC13): -62.74 (IF, d， 166.6 Hz)， -63.86 (1F， d, /= 166.6 Hz). HRMS (EI):
C8H6N02F2SBr cacld: 296.9271; found: 296.9264.
實施例6
化合物l-溴-l，l-二氟-4-(4，-甲氧基苯基)-2,4-丁二酮(6.2g， 20mmol)、鹽酸羥胺(1.5g， 22mmol)、無水乙醇(30mL)的混合物室溫攪拌5小時後，加熱回流反應3小時，冷卻，加 入水(20mL)，甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，萃取液水洗至中性，無水硫酸鎂乾燥，去除 溶劑，提純，得到白色固體5-溴二氟甲基-3-(4'-甲氧基苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-醇，收率分別 為55.8%，熔點110.9-11U°C。 IR (KBr, cm-1): 3173 (broad), 1608, 1517， 1309， 1258， 1180,1146， 1109, 1070， 1044， 1018， 944， 914, 850， 829, 828. 'HNMR (d6.DMSO): 8.65 (1H, s, OH), 7.72 (2H， (!， /= 8.5 Hz)， 7.11 (2H, (!, /= 8.5 Hz)， 3.90 (1H, d, 8.6 Hz)， 3.83 (3H, s)， 3.56 (1H, d, /= 8.6 Hz). 13C NMR (de.DMSO): 162.3， 158.0, 129.6, 122.1 (t， /= 310.8 Hz), 121.2, 115.5, 108.0 (t， </ = 26.4 Hz)， 56.4， 43.6. 19F NMR (d6.DMSO): 63.40 168.0 Hz)， 64.809 (d, J= 168.0 Hz).HRMS (EI): CiiH1BrF2N03 cacld: 320.9812 found: 320.9830。
實施例7
多聚磷酸U2.0g)、 5-溴二氟甲基-3-苯基-4，5-二氫異噁唑-5-醇(4.0g, 13.7mmol)的混合物 在150'C油浴中加熱30min，冷卻到室溫，加入30g碎冰，用30%氨水慢慢中和至中性，水相 用三氯甲烷萃取三次，萃取液乾燥後濃縮，減壓蒸餾，收集85-87°C/lmmHg餾分得5-溴二 氟甲基-3-苯基-異噁唑，收率61%。 IR (film, cm"): 3136， 3066， 1610, 1442,1210,1135,1104.H NMR (CDC13): 7.83-7.47 (5H， m)， 6.92 (1H， s). 19F NMR: -49.01 (2F, s). 13C畫R (CDC13): 164.8 (t, J= 35.3 Hz), 163.2, 131.5, 129.8, 128.1, 127.6, 112.3 (t, j= 300.0 Hz), 102.2. HRMS (EI): C10H6NOF2Br calcd: 272.9601; found: 272.9620.
實施例8
多聚磷酸(3.0g)、 5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氫異噁唑-5-醇(1.5g, 5mmol)的混合 物在15(TC油浴中加熱30min，冷卻到室溫，加入15g碎冰，用30%氨水慢慢中和至中性，水 相用三氯甲烷萃取三次，萃取液乾燥後濃縮，提純後得到5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-異噁唑， 收率55%。 IR (film, cm"): 3125,1610， 1554， 1290,1200,1132,1100. NMR (CDC13): 7.52 (1H, dd，力=3.6 Hz， J2 = 1.2 Hz), 7.49 (1H, dd， ^ = 5.0 Hz， 《/2 = 1.2 Hz), 7.15 (1H, dd，力=5.0 Hz,力= 3.6 Hz)， 6.85 (1H, s). 19F NMR: -49.12 (2F， s). 13C NMR (CDC13): 164.1 (t, /= 33.6 Hz), 157.7, 128.9， 128.8， 128.5, 127.9, 109.0 (t， J = 300.2 Hz), 102.5. HRMS (EI): C8H4NOF2SBr calcd: 278.9165; found: 278.9165。
實施例9
用5-溴二氟甲基-3-(4'-甲氧基苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-醇代替實施例8中的5-溴二氟甲基 -3-(噻吩-2-基)-4,5-二氫異噁唑-5-醇，提純後得到5-溴二氟甲基-3-(4，-甲氧基苯基)-異噁唑，收 率62%。 IR (film， cm-1): 3006, 1612, 1539， 1288， 1258， 1211, 1179, 113.4， 1103, 1029, 993, 861, 814. 'HNMR(CDCl3): 7.74 (2H， d，j- 8.8 Hz), 6.99 (2H, d，j= 8.8 Hz), 6.59 (1H, s), 3.86 (3H, s). 13C NMR (CDC13): 56.0， 102.0， 109.9 (t， 230.0 Hz)， 115.2, 120.5, 129.0， 162.3, 162.8， 164.5 (t， j7-33.2 Hz). 19F NMR (CDC13): -49.04 (2F, s). HRMS (EI): CnHgBrFsNCb cacld: 302.9706; found: 302.9708。
權利要求
1、一種溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物，其具有式1所示結構式1中R為5～6元芳環基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元芳環基、5～6元芳雜環基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元芳雜環基、C1～C6烴基、5～6元環烷基、或C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的5～6元環烷基；其中所說的芳雜環基的雜原子選自N、S或O中一種、二種或二種以上。
2、 如權利要求1所述的異噁唑衍生物，其特徵在於，其中R為六元芳環基、d C3烷氧 基取代的六元芳環基或五元芳雜環基，其中所說的芳雜環基的雜原子為N、 S或O。
3、 如權利要求2所述的異噁唑衍生物，其特徵在於，其中R為苯基、甲氧基取代的苯基、 噻吩基或呋喃基。
4、 如權利要求3所述的異噁唑衍生物，其特徵在於，其中所說的呋喃基為2-呋喃基或3-呋喃基。
5、 如權利要求3所述的異噁唑衍生物，其特徵在於，其中所說的噻吩基為2-噻吩基或3-噻吩基。
6、 如權利要求5所述的異噁唑衍生物，其特徵在於，所說的異噁唑衍生物為5-溴二氟甲 基_3-苯基-異噁唑、5-溴二氟甲基-3-(噻吩-2-基)-異噁唑或5-溴二氟甲基-3-(4'-甲氧基苯基)-異噁唑。
全文摘要
本發明涉及一種溴二氟甲基取代的異噁唑衍生物，其具有式1所示結構。本發明設計併合成的溴二氟甲基取代的異噁唑衍為一類重要的藥物中間體，為異噁唑類新藥研發奠定堅實的基礎。式1中R可以是芳環基、烷基或烷氧基取代的芳環基、芳雜環基、烷基或烷氧基取代的芳雜環基、烴基、環烷基、或烷基或烷氧基取代的環烷基。
文檔編號C07D261/08GK101200456SQ200710171860
公開日2008年6月18日 申請日期2007年12月6日 優先權日2007年12月6日
發明者丁桂俐, 吳範宏, 楊先金, 楊雪豔 申請人:華東理工大學